Tossicologia dei metalli pesanti
• Pb, Hg, As, Cd
– Ridistribuzione
• Naturale
• Antropogenica
– Utensili,
tubature,vernici
– Pesticidi, farmaci
– Aria, combustioni
• Non biodegradabili
• Legami con gruppi
reattivi
– Ossigeno, zolfo, azoto
• Enzimi, DNA
• Mimetismo
molecolare
– Ioni, aminoacidi
• Reazioni ossidative
Piombo
• Vernici, tubature, lattine, benzina
• Assunzione giornaliera: 500 20 g/die
• Assorbimento gastrointestinale
– Aumentato in carenza di calcio, ferro
• Assorbimento polmonare
• Distribuzione multicompartimentale
– 99% legato a emoglobina
– Rene, fegato, cervello: emivita 1-2 mesi
– Ossa (95%): emivita 20-30 anni
• Escrezione urinaria
Effetti tossici
• Inibizione enzimi
sulfidrilici
• Interferenza con metalli e
ioni essenziali
– ferro, calcio, zinco
• Catalizzazione reazioni
redox
– alterazioni membrane
cellulari /DNA
• inibizione sintesi eme
• deficit intellettivo,
neuropatia periferica
– encefalopatia, coma
• nefropatia, ipertensione
arteriosa
• tossicità riproduttiva
• tossicità gastrointestinale
– anoressia, stipsi, coliche
addominali
• carcinogenesi
Effetti
ematologici
• Alterazioni membrane
eritrociti
– emolisi
• Inibizione sintesi eme
– ↑ protoporfirina
eritrocitaria
• Zn-protoporfirina
– ↑ -ALA urinario
Intossicazione da Pb inorganico
• Acuta
– inalazione fumi, ingestione
vernici
– parestesie, coliche, anemia
emolitica, insufficienza
renale, morte
– Diagnosi
• Rx addominale: opacità
• Cronica
– coliche, neuropatia motoria,
encefalopatia (irritabilità,
depressione, convulsioni,
ritardo psichico nel
bambino)
– anemia ipocromica
– nefropatia
– Diagnosi
• piombo ematico
• fluorescenza ossea Rx
• bande dense metafisi
Bande dense metafisi
Intossicazione da Pb organico
• Piombo tetraetile o tetrametile
– antidetonante nella benzina
– altamente volatile e liposolubile
• assorbimento cutaneo e polmonare
– metabolizzazione epatica
• piombo trialchile e piombo inorganico
• Neurotossicità
– irritabilità, convulsioni
– concentrazioni plasmatiche normali
Trattamento
• Intossicazione da piombo inorganico
– anticonvulsivanti, mannitolo, cortisonici
– EDTA + dimercaprolo
– succimer, penicillamina
• trattamento prolungato
• aumento concentrazioni alla sospensione
• Intossicazione da piombo organico
– chelanti, solo se elevati livelli ematici
Arsenico
• Presente in natura
• Derivato da industrie
– fonderie, vetro, elettronica
• Farmaci
– Salvarsan, leucemia acuta promielocitica
• Pesticidi, erbicidi
• Veleno intenzionale
–
–
–
–
Assorbimento polmonare e gastrointestinale
Metilazione epatica
Escrezione urinaria
Legame a gruppi sulfidrilici
• cheratina
Meccanismo d’azione
• Arsenico trivalente
– Inattivazione enzimi sulfidrilici
• Piruvato deidrogenasi
– Stress ossidativo
• Arsenico pentavalente
– Sostituzione fosfati in ATP
• Arsina (gas)
– Legame ad emoglobina
Intossicazione acuta da
arsenico inorganico
• Ipotensione, shock, edema polmonare
–
•
•
•
•
Permeabilità capillare
Disturbi gastrointestinali
Nefropatia
Pancitopenia
Encefalopatia, delirio, coma
– Deficit intellettivo
• Neuropatia sensitiva e motoria
• Diagnosi
– Urine
• Terapia
– Dimercaprolo, succimer
Intossicazione cronica da
arsenico inorganico
• Tumori maligni
– Polmone, cute, fegato, rene
• Iperpigmentazioni cutanee
e ipercheratosi
– cianosi estremità
• Segni di tossicità acuta
– Disturbi gastrointestinali,
anemia, neuropatia
• Diagnosi
– Arsenico in peli, unghie
• Possibile assorbimento
postumo
Intossicazione acuta da arsina
• Emolisi
– Astenia, cefalea, ittero, emoglobinuria
• Insufficienza renale acuta
– Dolore addominale, ematuria
• Diagnosi
– Raramente elevati livelli urinari di arsenico
• Terapia
– Trasfusioni, emodialisi
– Inefficaci chelanti
Mercurio
• Mercurio elementare
– vapori
• Sali inorganici
• Metilmercurio,
Etilmercurio
– Bioaccumulo
• Usi industriali
• Conservante
• Antisettico
– Thimerosal
• Amalgama dentale
Bioincremento
Esposizione a mercurio
Neurotossicità
• Legame a gruppi
sulfidrilici
– Enzimi antiossidanti
• Interferenza canali ionici
–
rilascio neurotrasmettitori
• Alterazioni microtubuli
Tossicocinetica
• Mercurio elementare
–
–
–
–
Assorbimento polmonare
Scarso assorbimento transcutaneo, orale
Distribuzione SNC
Escrezione urinaria
• Sali di mercurio
– Assorbimento orale
– Accumulo renale
• Metilmercurio
– Assorbimento polmonare ed orale
– Distribuzione nel SNC
• Trasportatore AA neutri
– Escrezione fecale
• Ricircolo enteroepatico
Intossicazione acuta
• Vapori
– Polmonite, edema polmonare
– Neurotossicità
• Sali inorganici
– Gastroenterite
– Necrosi tubulare renale
• Alterazioni glomerulari
Intossicazione cronica
• Tremori
• Disturbi neuropsichici
– Eretismo
• Gengivostomatite
• Acrodinia
– Eritema, dolore degli arti
• Neurotossicità fetale e neonatale
– Metilmercurio
– Ritardo psicomotorio
– Malattie neurodegenerative ?
• Tossicità cardiovascolare ?
Trattamento
• Vapori e mercurio inorganico
– Respirazione assistita
– Vomito
– Chelanti
• Dimercaprolo
• Penicillamina
• Succimer
• Metilmercurio
– Controindicati chelanti
• Transitorio aumento concentrazioni ematiche
– Resine politioliche
• Diminuito ricircolo enteroepatico
– Emodialisi
• Somministrando cisteina o succimer
Cadmio
• Inquinante industriale
– assunzione maggiore per via inalatoria
• fumo di sigaretta
– accumulo in alimenti
• cereali, crostacei
• Nefropatia tubulare
–
2-microglobulina urinaria
– osteomalacia
• Ipertensione arteriosa
• Enfisema, fibrosi polmonare
– cancro polmone, prostata
• Terapia
– EDTA, dimercaprolo
Cadmio-metallotioneina
Tossicità renale
Ferro
• Metallo essenziale
– Emoglobina, mioglobina
citocromi
– 10-15 mg/die nella dieta
– 1-2 mg/die assorbito
• Trasporto plasmatico
– transferrina
• Depositi
– Fegato, macrofagi
– Ferritina
Andrews N. N Engl J Med 1999;341:1986-1995
Iron Cycle.
Fleming RE, Ponka P. N Engl J Med 2012;366:348-359.
Assorbimento ferro
• Enterociti digiuno
– Ferrireduttasi
– Carrier Fe2+
Fe2+
• DMT1 – Ferroportina
– Carrier eme
• HCP1 – Bcrp – FLVCR
– carenza ferro
– eccesso ferro
– Ferrossidasi Fe3+
• transferrina
Andrews N. N Engl J Med 2005;353:2508-2509
Controllo livelli di ferro
• Epcidina
– Prodotta da epatociti
• Produzione aumentata
da aumento ferro
– Degradazione
ferroportina
• Enterociti
• Macrofagi
• Epatociti
Fleming R and Bacon B. N Engl J Med 2005;352:1741-1744
Anemia sideropenica
•
Sideremia, ferritina,
saturazione transferrina
• protoporfirina
eritrocitaria
• Anemia microcitica
• Terapia orale
– Solfato, gluconato,
fumarato ferroso
• 200 mg/die
– Tossicità GI
• Terapia parenterale
– i.m. , e.v.
– Ferro destrano, ferro
sodio gluconato
– Solo se inefficace orale
• Anafilassi
• Reazioni anafilattoidi
Sovraccarico di ferro
• 2-10 g dose letale
(bambini)
• Trasfusioni, supplementi
dietetici, utensili
– accumulo ferritina
• emosiderina
–
perossidazione lipidica
• Dolori addominali,
gastrite erosiva, danno
epatico, acidosi, shock
• Terapia
– lavanda gastrica
– deferoxamina
Reazioni allergiche da metalli
Farmaci chelanti
• competizione con ligandi endogeni
– donatori di elettroni
• Legame di coordinazione
– formazione di anelli eterociclici
• Più stabili dei ligandi endogeni
– maggiore affinità per il tossico
• Antidotismo
• Preservate strutture biologiche (enzimi, membrane)
– bassa affinità per i metalli essenziali
• Ca2+, Zn3+
– distribuzione in compartimenti contenenti il
metallo
– allontanamento del complesso
Dimercaprolo
• 2,3-Dimercaptopropanolo, BAL
– 10 % in olio di arachidi
– Intramuscolo
– Eliminazione renale
• dissociazione in urina tubulare
• tossicità renale
• Intossicazione da arsenico, mercurio, piombo
• Effetti sfavorevoli
– Dolore, nausea, ipertensione, trombocitopenia, disturbi
della coagulazione
– Ridistribuzione As e Hg al SNC
Succimer
• Acido dimercaptosuccinico, DMSA
– Acido dimercaptopropansulfonico, DMPS
• Analoghi del dimercaprolo
– Migliore indice terapeutico
• Assorbimento orale
– Legame a cisteina
• Disolfuro misto
– Escrezione biliare e urinaria
• Via carrier MDR-2
• Azione chelante per Pb, Hg, As
• Effetti sfavorevoli
– Disturbi GI, aumento transaminasi, neutropenia
Penicillamina
• D-Dimetilcisteina
– Meno tossico di L-isomero
– Chelante rame
• morbo di Wilson
• N-acetilpenicillamina
– Intossicazione da mercurio ed altri metalli
• Altri impieghi
– Artrite reumatoide, cirrosi biliare, sclerodermia, cistinuria
• Biodisponibilità orale
– Interferenza con cibi
• Effetti sfavorevoli
– Nefrotossicità
– Pancitopenia
– Ipersensibilità
• Allergia crociata con penicillina
Deferoxamina
• Intossicazione da ferro
– alta affinità per Fe in ferritina, emosiderina
– bassa affinità per ferro in citocromi,
emoglobina
• Somministrazione parenterale
– e.v. lenta, i.m.
– deferiprone attivo per os
• Escrezione urinaria
• Effetti avversi
– anafilassi
– difficoltà respiratoria
– neurotossicità
EDTA
• Etilendiaminotetraacetato
– sale sodico ipocalcemia
– sale disodico-calcico
• intossicazione da piombo
• chelante extracellulare
– somministrazione
parenterale
• e.v. lenta, i.m
• scarsamente assorbito per
os
– escrezione urinaria
• Effetti sfavorevoli
• nefrotossicità tubulare