I FARMACI BIOLOGICI
NELLE MALATTIE INFIAMMATORIE
CRONICHE INTESTINALI
Rettocolite Ulcerosa
Manuela De Bona
U.O.C. Gastroenterologia
Feltre
RCU: EPIDEMIOLOGIA
Incidenza
1.2 - 20.3 casi/100,000/anno
Prevalenza
7.6 – 246/100,000
Sesso
M:F = 1.5:1
Bambini: predominanze di RCU nelle bambine
Età
Picco di prevalenza tra i 30-40 anni
Danese, Fiocchi N Engl J Med 2011
Di Sabatino et al., Intern Emerg Med 2012
Global variation in incidence rates for UC
no data
0-1.9
2-3.9
4-5.9
6 -7.9
8-9.9
10 – 12
> 12 per 100,000 population
Talley et al., AJG 2011
RCU: pattern clinici
Solberg et al, Scand J Gastroenterol 2009
ECCO 2012, le nuove linee guida
Definizioni
Remissione:
completa assenza di sintomi e lesioni mucosali
Colite refrattaria
•Colite steroido-refrattaria:
malattia clinicamente attiva nonostante
prednisolone 0.75 mg/kg/die per un periodo di 4 settimane
•Colite refrattaria ad immunomodulatori: malattia attiva o recidiva
nonostante trattamento tiopurine a dosaggio adeguato per almeno 2 mesi (azatioprina
2-2.5 mg/kg, mercaptopurina 1-1.5 mg/kg/die)
•Colite distale refrattaria: persistenza sintomi legati a proctite o colite sinistra
nonostante terapia con steroidi per os e locali piu’ 5-ASA
per 4-8 settimane
Colite steroido-dipendente:
•impossibilità di ridurre steroidi a <10 mg/die in 3 mesi dall’inizio terapia senza
riattivazione clinica
•riattivazione di malattia entro 3 mesi dalla sospensione dello steroide
Target della terapia
Condition
Treatment target
Diabetes
<7% HbA1c
Blood pressure: 140/90 mm Hg
Hypertension
(135/80 mm Hg for diabetes patients)
LDL-cholesterol: 70 mg/dL to decrease
incidence of cardiac events
Rheumatoid arthritis
Ulcerative colitis
Remission; low disease activity; prevent
disability
Remissione senza steroidi, guarigione
mucosale
Mucosal Healing predice l’outcome dopo il primo ciclo
di steroidi in pz con prima diagnosi di RCU
p<0.000
1
p<0.000
1
%
CR: Complete response
PR: Partial response
NR: No response
p<0.000
1
p<0.019
1
Il mancato raggiungimento di MH è fattore predittivo indipendente di
outcome negativo
Ardizzone et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2011
Early MH with IFX is associated with improved
longterm clinical outcomes in UC
466 IFX & 222 placebo pts who did not have a colectomy by week 8 were analyzed for
time to colectomy through 54 weeks after the first dose
Colombel et al., Gastroenterology 2011
APPROPRIATA STRATEGIA TERAPEUTICA
• RCU ATTIVA
• Attività di malattia
• Sede delle lesioni
Proctite
fino a 15 cm dalla linea dentata
Colite sinistra
fino alla flessura splenica
Pancolite fino/oltre il trasverso
• Pattern di malattia
•
•
•
•
frequenza delle recidive
risposta a trattamenti precedenti
profilo di sicurezza dei farmaci
manifestazioni extraintestinali
Età all’esordio
Durata di malattia
RCU E FARMACI BIOLOGICI: QUALI PAZIENTI?
MALATTIA ATTIVA
REFRATTARIA AGLI STEROIDI e.v.
REFRATTARIA AGLI STEROIDI per os
REFRATTARIA AGLI IMMUNOMODULATORI
PROCTITE REFRATTARIA
MALATTIA IN REMISSIONE
TERAPIA DI MANTENIMENTO
MALATTIA CON MANIFESTAZIONI EXTRAINTESTINALI
POUCHITE REFRATTARIA
RCU ATTIVA
• ATTIVITA’ SEVERA
• ANCA-neg
• Omozigosi varianti
gene IL23R
FATTORI
PREDITTIVI DI
RISPOSTA
Efficace terapia di salvataggio nel ridurre la necessità di
colectomia
Colectomia 7/24 I vs 14/21 Pl, OR 4.9 a 3 mesi (n=54, dose singola)
2 o più infusioni vs 1 riducono colectomia a 2 mesi (OR 9.53)(n=83)
Jurgens et al. Am J Gastroenterol 2010
Kohn et al. Aliment Pharmacol Ther 2007
Jamerot et al.Gastroenterol 2005
Rutgeerts et al. NEJM 2005
RCU ATTIVA
NUOVA INDICAZIONE
RISPETTO AL 2008
ESCLUDERE
CMV, Cl. difficile, cancro
ACT1-2
56% pz (408/728)
Steroid-free remission:
•a 30 settimane: 21% vs
•a 12 mesi: 26% vs
9%
7%
390 pz
Clinical remission a 8 settimane:
18.5% vs 9.2%
494 pz,
Steroid free remission a 52 sett:
13.3% vs 5.7%
Adalimumab induces and maintains clinical
remission in pts with Moderate-to-Severe UC
494 pts with moderate/severe UC treated CCs or ISs
(stratified based on prior exposure to antiTNF)
Adalimumab 160 mg (w 0) 80 mg (w 2) 40 mg eow or placebo.
*P <.05; **P <.005
Sandborn et al., Gastroenterol 2012
RCU ATTIVA
INFLIXIMAB ACT 1-2
46% pz (334/728)
Steroid-free remission a 8 sett
significativamente superiore al PLO
(% non riportate)
ADALIMUMAB
39.7% pz (155/390)
160/80/40mg eow
Clinical remission:
•a 8 settimane: 15.1% vs 3.8% Pl
THERAPEUTIC GAP
STEROID-FREE
REMISSION
INFLIXIMAB
21%
a 7 mesi
26%
a 12 mesi
ADALIMUMAB
13.3% a 52 settimane
Studio osservazione di coorte: pari efficacia di IFX e
ADA con risposta clinica >80%
Uso terapie concomitanti: COMBO-THERAPY, con
steroid-free remission >40% a 16 sett
Selezione dei pazienti: età avanzata,
ANCA+ve/ASCA-ve, bassi livelli ematici di IFX, profilo
genetico
Gies et al. Aliment Pharmacol Ther 2010
UC-SUCCESS Trial: COMBO-therapy
Pz STEROIDO-REFRATTARI
naïve agli immunomodulatori
RCU moderatamente attiva
POUCHITE CRONICA REFRATTARIA
NUOVE INDICAZIONI
RISPETTO AL 2008
PROCTITE/COLITE DISTALE REFRATTARIA
STEROIDE E.V.
INFLIXIMAB
CICLOSPORINA ORALE/TOPICA
TACROLIMUS ORALE/TOPICO
CHIRURGIA?
RCU: TERAPIA DI MANTENIMENTO
RECIDIVA:
29-43% a 6 mesi
38-76% a 12 mesi
RCU: TERAPIA DI MANTENIMENTO CON BIOLOGICI
INFLIXIMAB
52 sett (ACT-1)
35% in remissione (vs 17% PLO)
24% steroid-free remission (vs 10% PLO)
ADALIMUMAB
25.6%
in remissione a 52 sett
Reinisch et al. J Crohn and Colitis, 2011
Van Assche et al. Gastroenterol 2008
Rutgeerts et al. NEJM 2005
RCU: TERAPIA DI MANTENIMENTO CON BIOLOGICI
ACT-EXTENSION (n=229)
Little or no activity
92% weeks 56 (n=181)
97% weeks 104 (n=92)
A 2 anni steroid-free remission 75%
ADALIMUMAB (n=360)
25.6% weeks 52
Mancano dati oltre 1 anno
X
PER QUANTO TEMPO?
A QUALI PAZIENTI SOSPENDERE IL
TRATTAMENTO?
COMBO-THERAPY
Stop AZA?
Nuovi biologici
GOLIMUMAB
anti-TNF s.c.
PURSUIT Study
Induction of remission: same % of other anti-TNF
Sandborn DDW 2012; abstract 943 d
GOLIMUMAB
anti-TNF s.c.: PURSUIT Study
Maintenance of remission:
CLINICAL RESPONSE
TO WEEK 54
100
100
90
90
80
80
70
60
Placebo
50
p=0.010
40
30
20
70
p<0.001
50,6
41,1
31,4
50 mg
100 mg
% PAZIENTI
% PAZIENTI
CLINICAL RESPONSE
WEEKS 30 & 54
60
Placebo
50
p=0.003
40
30
p=0.091
20
23,5
10
10
0
0
50 mg
100 mg
28,6
15,4
Patients responder to induction !!!
Sandborn DDW 2012; abstract 943 d
Vedolizumab induction therapy for UC:
results of GEMINI I, a randomized, placebo-controlled,
double-blind, multicenter phase 3 trial
p<0.0001
VDZ, N=225
Plb, N = 149
p=0.0012
%
39% of the ITT
population had
prior anti-TNFα
failure
p=0.0009
Moderate/severe UC
6 w follow-up
Rutgeerts, The GEMINI I Working Group. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A65 (Abstract UEGW 2012)
VDZ maintenance tp for UC: results of GEMINI I trial
Moderate/severe UC (at least 1 prior therapy had failed) responder to
induction doses of VDZ; 52 w follow-up
ITT population 373
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001Clinical remission & durable clinical
response rates were greater with VDZ
than PBO in TNF failure and TNFp<0.0001
naive pts
%
p=0.0079
Rutgeerts, The GEMINI I Working Group. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A65 (Abstract UEGW 2012)
CONCLUSIONI
• In pazienti con RCU attiva moderato-severa refrattaria agli steroidi
e/o immunomodulatori la terapia con farmaci biologici è efficace
nell’indurre remissione clinica, promuovere la guarigione mucosale
e ridurre la necessità di colectomia nel breve termine
• L’efficacia è confermata anche nel mantenimento a lungo termine
• A fronte di questi risultati positivi, esiste un therapeutic gap
significativo se l’obiettivo del trattamento è la “steroid-free
remission”
• La Combo-therapy in pz con RCU attiva naive agli
immunomodulatori porta a steroid-free remission nel 40% dei
soggetti
• I nuovi farmaci biologici ampliano le possibilità di trattamento in
caso di perdita di risposta
CASE REPORTS IN IBD
Bakken JS, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9(12):1044.
Damman CJ, et al. Am J Gastroenterol 2012; 107:1452-1459.
IFX-treated pts with lower endoscopy subscores at w 8
in corticosteroid-free symptomatic remission
W30: 269 IFX pts;139 placebo pts
W54: 143 IFX pts;79 placebo pts
P<0.001
Corticosteroids at baseline
P<0.001
% Pts
Colombel et al, Gastroenterology 2011
Early MH with IFX is associated with improved
longterm clinical outcomes in UC
% IFX pts in symptomatic remission
W 30: 484 IFX pts; 244 placebo pts
W 54: 243 IFX pts; 121 placebo pts
P<0,0001
P<0,0001
Colombel et al., Gastroenterology 2011