MEMORIA ED APPRENDIMENTO
Fisiologia Farmacia 2012
A.Megighian
Memoria ed
apprendimento
Memoria
! ! ritenzione di informazioni apprese
Apprendimento
! ! acquisizione di informazioni o
conoscenze
Cenni storici
✓ 1915 LASHLEY rimosse varie porzioni della neocortex o tagliò fibre di
connessione per prevenire la trasmissione dei segnali da corteccia
sensitiva a corteccia motoria, ma non fu capace di interferire con tipi
specifici di memoria
✓ 1949 HEBB e la sua teoria
✓ 1953 SCOVILLE e il caso di HM. Il caso rivoluzionò i concetti di
memoria in quanto spostò lo studio della memoria da un’analisi della
sua localizzazione ad un’analisi dei suoi processi
✓ 1970 BLYSS e LOMO LTP
La memoria:
è un processo che determina una
modifica permanente del comportamento. Non è mai
osservata, ma supposta
Gli esperimenti di Lashley ci insegnano che non esistono punti
del sistema nervoso che possono essere considerati come
posti DOVE noi ricordiamo. Lesioni del sistema nervoso
DISTURBANO la memoria in quanto vi sono regioni cerebrali
coinvolte più o meno nei processi mnemonici.
Se la memoria non è costituita da regioni discrete nel cervello
come possono queste essere immagazzinate?
La memoria non è immagazzinata in un posto, ma piuttosto è
una funzione dell’attività dell’intero cervello
IL RICORDO
Bartlett 1932
Ricordare: il ricordo non è il richiamo di innumerevoli tracce fisse, frammentarie e
morte, ma una ricostruzione immaginaria o una costruzione messa in piedi in
relazione della nostra attitudine verso un insieme di passate reazioni o
esperienze......e con una bassa tendenza a evidenziare dettagli che appaiono
comunemente sotto forma di immagini o linguaggio. E’ perciò difficile ogni esatto
richiamo al passato anche nei casi più semplici.
Sembra come se ciò che si riproduce sia una costruzione che serve a giustificare le
impressioni che si sono avute dalla scena originale.
HEBB
Hebb dimostra l’esistenza di una memoria a breve termine e a lungo termine
con il cosiddetto memory span test.
Una serie di numeri casuali letti uno al secondo. Alla fine la persona deve
ripeterli in ordine; il memory span è normalmente di 8.
Hebb: la short-term memory è un processo attivo di durata limitata, mentre la
long-term memory coinvolge una modifica strutturale nel sistema nervoso
loops neuronali
la memoria come pure la sensazione e la percezione o l’emozione sono
considerate il flusso di attività in un loop neuronale. Le sinapsi di una via
particolare diventano funzionalmente connesse a formare un GRUPPO
CELLULARE.
Se due neuroni A e B sono eccitati assieme diventano legati funzionalmente.
When an axon of cell A is near enough to excite a cell B and repeatedly or
persistently takes part in firing it, some growth process or metabolic change
takes place in one or both cells such that A’s efficiency, as one of the cells firing
B, is increased PRIMA DEFINIZIONE DI PLASTICITA’ SINAPTICA
DUE TIPI DI MEMORIA
primaria che dura per breve tempo (20 s) (shortterm memory)
secondaria la conoscenza di un precedente stato
mentale dopo che esso è già scomparso dallo
stato cosciente (long-term memory)
Short-term memory
Amnesia anterograda: incapacità di apprendere
nuovi fatti o episodi. Pazienti con questa forma di
amnesia, tipicamente causata da un danno
dell’ippocampo, hanno un’intatta memoria primaria
(capacità di ricordare poche informazioni per un
breve periodo, come 30 s), ma hanno delle
alterazioni drammatiche nella capacità di formare
memorie a lungo termine.
DUE TIPI DI MEMORIA A LUNGO TERMINE
MEMORIA DICHIARATIVA: memoria proposizionale - vera o falsa
MEMORIA NON DICHIARATIVA: non proposizionale né vera né falsa. E’ alla
base di modificazioni nell’esperienza pratica e nella capacità di rispondere
appropriatamente a stimoli legati alla pratica, come risultato di un
apprendimento condizionato o legato all’ambiente. Include anche le
modifiche nella capacità di identificare oggetti come risultato di incontri
recenti, o priming. L’abilità cambia come risultato dell’esperienza, la qual
cosa giustifica il termine memoria, ma senza una coscienza di ciò e senza
un accesso cosciente a episodi precedenti. Molte forme di memoria non
dichiarativa come l’abitudine, la sensibilizzazione il condizionamente
classico sono filogeneticamente antiche e ben conservate e sviluppate
negli invertebrati che non hanno il lobo temporale mediale o l’ippocampo
DUE TIPI DI MEMORIA A LUNGO TERMINE
•
SKILL
•
PROCEDURALE
•
COMPORTAMENTO
MEMORIA
•
CONOSCERE COME
CONOSCERE CHE
•
TASSONOMICA
•
SEMANTICA
•
SKILLS
•
FATTO
•
DICHIARATIVA
•
•
•
LOCALE
•
MEDIAZIONE COGNITIVA
•
INTEGRAZIONE
•
RICHIAMO CONSCIO
•
•
ELABORAZIONE
MEMORIA SENZA
REGISTRAZIONE
•
PERCETTUALE
•
MEMORIA CON
REGISTRAZIONE
•
DISPOSIZIONALE
•
SEMANTICA
AUTOBIOGRAFICA
•
DI REFERENZA
•
MEMORIA A LUNGO TERMINE
DICHIARATIVA O ESPLICITA
NON DICHIARATIVA O IMPLICITA
PROCEDURALE
FATTI
EVENTI
LOBO TEMPORALE MEDIALE
DIENCEFALO
PRIMING CONDIZIONAMENTO
CLASSICO
APPRENDIMENTO
NON ASSOCIATIVO
RISPOSTE
MUSCOLO
EMOZIONALI SCHELETRICO
STRIATO
NEOCORTEX
AMIGDALA
CERVELLETTO
VIE RIFLESSE
TIPI DI MEMORIA NON DICHIARATIVA
ABITUDINE
SENSIBILIZZAZIONE
CONDIZIONAMENTO CLASSICO (PAVLOVIANO)
USANZA COSTUME: tendenze acquisite gradualmente e
specifiche ad un gruppo di stimoli e che guidano il
comportamento (nucleo caudato)
APPRENDIMENTO EMOZIONALE: fear conditioning (amigdala)
(Però l’amigdala condiziona anche la memoria dichiarativa che
avviene normalmente con una stimolazione emozionale)
PRIMING
PRIMING
•
MOT__
• GRUCCIA
•
GR___IA
• MATITA
•
M___TA
•
•
_ELA
•
MEM___A
•
MOTEL
VELA
• MEMORIA
Memoria ed apprendimento
Meccanismi associativi:


Condizionamento classico
associazione di 2 stimoli cambia la risposta ad uno di
loro (Pavlov)

Stimolo condizionante (CS) - originalmente neutro
(nessuna risposta)

Stimolo non condizionante (UCS) – automaticamente
evoca una risposta – risposta non condizionata
(UCR)

dopod ripetitive associazioni tra CS e UCS la
presentazione di CS evoca la risposta appresa –
risposta condizionata (CR)
operant conditioning – rafforzamento e punizione
Condizionamento classico
L’apparato di Pavlov. Un
tubicino preleva la saliva
dalla bocca del cane
ad un recipiente collegato
con un sistema di
registrazione. Durante il
condizionamento,
differenti stimoli sono
associati al cibo posto di
fronte al cane.
Pavlov associava il rumore del metronomo con il cibo
Rumore
Cibo (non ha mai usato un campanello)
Il cane normalmente salivava con il cibo, ma non con il
metronomo
Dopo un certo numero di associazioni, il cane salivava
quando il metronomo suonava.
Condizionamento operante
Memoria ed
apprendimento

Meccanismi non associativi:

abitudine
riduzione di una risposta a stimoli ripetuti non
dovuta a fatica o adattamento

sensibilizzazione
aumento in una risposta a stimoli moderati
come conseguenza di una esposizione
Aplysia Californica
Apprendimento in Aplysia

Sistema semplice con grandi
neuroni (ed identificabili)

Aree anatomiche di
interesse sono: branchie,
mantello, sifone, coda

Capace di differenti forme
di apprendimento (modifica
del riflesso di retrazione
delle branchie)
Il riflesso di retrazione branchiale in
Aplysia
Abitudine del riflesso di retrazione
branchiale
Abitudine del riflesso di
retrazione branchiale

abitudine – dipende da
una modifica nell’attività
sinaptica tra neurone
moto re e n eu ro n e
sensitivo
Abitudine del riflesso di
retrazione branchiale
L’abitudine del
riflesso di retrazione
branchiale è
determinato da una
diminuzione
dell’efficacia sinaptica
Memoria ed apprrendimento

sensibilizzazione

Forte stimolo cutaneo

Eccitazione di interneuroni facilitatori

Rilascio di serotonina sui terminali presinaptici di
neuroni sensitivi

Effetti metabotropici

Potenziali d’azione prolungati

Prolungata apertura di canali voltaggio-dipndenti per
il calcio

Maggior rilascio di neurotrasmettitore per potenziale
d’azione
Sensibilizzazione del riflesso di
retrazione branchiale in Aplysia
Sensitization of the gill withdrawal reflex in Aplysia
Facilitating
interneuron
AP
5HT
Sensory neuron
Glu
AP
EPSP
Motor neuron
Sensitization of the gill withdrawal reflex in Aplysia
Facilitating
interneuron
AP
5HT
Sensory neuron
Glu
AP
More NT release,
more post-synaptic
current
More depolarization,
more Ca2+ in
Longer EPSP
Motor neuron
Disabitudine del riflesso di
retrazione branchiale
Disabitudine/
Sensibilizzazione
Dopo che il riflesso di retrazione branchiale si è
abituato, uno stimolo alla coda sensibilizza il riflesso
di retrazione branchiale evocato toccando il mantello o
il sifone
Disabitudine è un caso di Sensibilizzazione
Disabitudine/
sensibilizzazione
Lo shock sulla coda
aumenta il rilascio di
neurotrasmettitore
dal neurone
sensoriale
Memoria ed apprendimento
Tipi di memoria:


dichiarativa

Fatti ed eventi

cosciente
procedurale

Imparare a suonare uno strumento, usare la bicicletta;

incosciente;

Ha bisogno di ripetizioni o training;

Ritenzione più lunga
Memoria ed apprendimento

Consolidamento della memoria – immagazzinamento della
conoscenza nella long-term memory

Hebb – circuiti riverberanti – l’eccitazione prolungata porta a
modifiche chimiche e strutturali

Memoria per fatti interessanti o importanti (emozionalmente) è
aumentata

Coinvolgimento dell’amigdala (stimolazione dell’ippocampo e della
corteccia)

Lesioni dell’amigdala alterano l’effeto potenziante delle emozioni sulla
memoria
Memoria ed apprendimento
ippocampo

H. M. – rimozione dell’ippocampo:

Amnesia retrograda (perdita della memoria per
fatti avvenuti poco prima dell’operazione)

short-term/working memory intatta (test della
stella)

Amnesia anterograda acuta (memoria dichiarativa)
(perdita di memoria per fatti che acadono dopo
l’operazione)

Memoria procedurale intatta
Memoria ed
apprendimento
Teorie sulla funzione ippocampale:


Memoria dichiarativa, esplicita

Supportato dal caso H.M.

Danno ippocampale altera la memoria implicita

Negli altri mammiferi NON altera tutte le forme di memoria
ottenute con procedure simili a quelle della memoria dichiarativa
per l’uomo
Dipende dal protocollo sperimentale applicato
Amnesia
Disturbi della memoria
• amnesia anterograda: deficit
nell’apprendere nuove informazioni
• amnesia retrograda: deficit in richiamare
informazioni precedentemente apprese
H.M.
• Epilessia progressiva ed incontrollata sin
dall’età di ~10 anni
• A 27 anni (1953) rimozione chirurgica dei
lobi temporali per controllare gli attacchi
epilettici.
• L’intervento ebbe successo, ma determinò
una profonda amnesia.
H.M.
H.M.
• Poteva ricordare eventi/fatti del suo passato
remoto
• Non poteva ricordare eventi/fatti
nell’anno(i) precedente l’intervento
• Non poteva apprendere nuovi eventi/fatti o
ricordare eventi dal momento dell’intervento
in poi
• QI normale
• Short term memory normale (memory span)
• Poteva formare nuove memorie implicite
H.M.
• MTL è importnate per la memoria esplicita,
ma non per quella implicita
• MTL non è il sito di stoccaggio della
memoria
• MTL gioca un ruolo nel “consolidamento”
della memoria esplicita
• Il “consolidamento” non è immediato, ma
richiede mesi o anni (amnesia retrograda
graduale)
H.M.
• Quali strutture del MTL sono importanti
nella memoria
•amigdala
•giro paraippocampale
•corteccia entorinale
•corteccia peririnale
EFFETTI DELLA LOBECTOMIA TEMPORALE SINISTRA O
DESTRA SUI VARI TEST DI MEMORIA
Memoria ed apprendimento


Memoria spaziale

rat maze experiments

Ippocampo è coinvolto anche in aspetti non spaziali di
questo test
configural learning

Il significato dello stimolo dipende dal tipo di altro
stimolo appaiato, e.g. A + cibo; B + cibo; AB + niente
cibo

Ippocampo è coinvolto nel configural learning se è
sufficientemente difficile
Lesioni cerebrali e memoria

Sindrome di Korsakoff – deficenza prolungata di tiamina (B1).


Deficenza di tiamina
perdita di neuroni nel talamo dorsomediale

Lesioni della corteccia prefrontale

apatia, confusione, amnesia retrograda e anterograda;

Migliore la memoria implicita;

Alterato giudizio sulle proprie memorie;

confabulazione;

Malattia di Alzheimer

Dimenticanze e poi perdita di memoria

confusione, depressione, irrequitezza

allucinazioni

Insonnia, perdita di appetito

Alterate: Memoria proce durale, memoria esplicita,
attenzione.

Genetica;

Accumulo eccessivo di placche amiloidi

Atrofia della corteccia cerebrale (spec. entorinale),
ippocampo

formazione di ammassi neurofibrillari
Long-term potentiation
LTP data
Plasticità sinaptica

long term potentiation (LTP)
una risposta accentuata in seguito ad un rapido ed intenso
stimolo del neurone da parte dell’azione simultanea di diversi
assoni

I meccanismi alla sua basa differiscono nelle diverse aree
cerebrali

Prominente nell’ippocampo

Attraente come modello cellulare di apprendimento e memoria:

specificità –solo le sinapsi attive sono interessate

cooperatività – solo la simultanea stimolazione induce LTP

associatività – LTP è hebbiana (non necessità di potenziale
d’azione – la sola depolarizzazione è sufficiente)

Biochimica dell’ LTP – attori principali:

Recettori per il Glutammato

AMPA – apre i canali per il sodio

NMDA – permette al sodio ed al calcio di entrare nel
neurone

Responde al Glutammato SOLO quando la membrana è
parzialmente depolarizzata


Rimozione degli ioni Mg che bloccano I recettori NMDA
L’eccitazione glutammatergica dei recettori NMDA apre i
canali del calcio NMDA-dependenti


Il flusso di calcio attiva le protein chinasi:

protein chinasi C (PKC)

CaMKII (calcium calmodulindependent protein kinase)
alterazione della struttura (fosforilazione) dei
recettori AMPA

conversione di alcuni recettori NMDA in
recettori AMPA

creazione di più recettori AMPA

Aumento della ramificazione dendritica

Aumento della risposta dendritica al Glutammato
Meccanismi molecolari di memoria in Drosophila
da Mayford M e Kandel E.: TIGS, 15, 463, 1999
CRE
membrana
P
CREB-repressore
CREB-attivatore
nucleo
Ca/CaM
SUBUNITA’
CATALITICA
ATP
SUBUNITA’
REGOLATIVA
rutabaga
PKA
cAMP
amnesiac
PDE
AMP
dunce
CRE
Long
term
CREB
2
CRE
Early
CAAT
Early
Late
P
coda
CREB-1A
mapK
C/EBP
5 HT
Short term
Ubiquitina
CLATRINA
cAMP
CRESCITA
PKA
1
K channel
Ca channel
2
apCAM