GLUTAMMATO, GLIA e MERCURIO
Il glutammato è il principale neurotrasmettitore nel cervello, il suo metabolismo è strettamente
legato a quello della glutammina, infatti, il glutammato liberato dalla terminazione nervosa
glutammatergica è captato dalle cellule gliali viciniori e convertito in glutammina grazie
all’intervento dell’enzima glutammina sintetasi esclusivo di quest’ultimo tipo di cellula.
Recentemente si è rivolta più attenzione al ruolo degli astrociti e il rilascio del glutammato, ai pathways
capaci di modulare la trasmissione sinaptica, al ruolo del gene Bestrophin 1 e ai canali Ca2+ permeabili al
glutammato e al GABA .
High glutamate permeability and distal localization of Best1 channel in CA1 hippocampal astrocyte.
Park H, Han KS, Oh SJ, Jo S, Woo J, Yoon BE, Lee CJ.
Mol Brain. 2013 Dec 9;6(1):54. doi: 10.1186/1756-6606-6-54.
PMID:24321245[PubMed - in process] Free Article
Per la rimozione dell’eccesso di glutammato sono necessari adeguati livelli di ossigeno, in presenza
di insulina che diminuisce la quantità di glucosio che a sua volta è importante per eliminare il
glutammato, pertanto si deve garantire un giusto equilibrio tra le componenti in gioco. Infatti, una
diminuzione del livello di glucosio rende difficoltosa la rimozione del glutammato, che addirittura
tende ad aumentare e incide negativamente sulla disponibilità di glutatione, condizione
quest’ultima, che aggrava il danno dei neuroni. In questa pathway metabolica è importante la
compartecipazione del calcio, che se ad adeguati livelli fisiologici contribuisce al normale
funzionamento della cellula nervosa, se in eccesso ne stimolano in continuazione l’attività, fino a
provocarne danno irreversibile e quindi la morte. A quanto su esposto va aggiunto che si innesca un
meccanismo infiammatorio con conseguente rilascio di molecole infiammatorie, si ha un ulteriore
produzione di glutammato e aumento di calcio, in questo circolo vizioso nascono le condizioni per
la produzione di NO e perossinitriti, deleteri per la cellula e l’ambiente circostante.
In questo caso è importante mantenere livelli ottimali di glicemia somministrando giuste quantità di
carboidrati, magnesio e zinco; soprattuto quest’ultimo elemento deve essere somministrato a
dosaggi adeguati perché potrebbe influenzare i livellli di glutammato.
Sirrieh RE, MacLean DM, Jayaraman V.
no-terminal domain tetramer organization and structural effects of zinc binding in the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor.
J Biol Chem. 2013 Aug 2;288(31):22555-64. doi: 10.1074/jbc.M113.482356. Epub 2013 Jun 21.
PMID:23792960
Choi UB, Kazi R, Stenzoski N, Wollmuth LP, Uversky VN, Bowen ME.
Modulating the intrinsic disorder in the cytoplasmic domain alters the biological activity of the N-methyl-D-aspartate-sensitive glutamate receptor.
J Biol Chem. 2013 Aug 2;288(31):22506-15. doi: 10.1074/jbc.M113.477810. Epub 2013 Jun 19.
PMID:23782697
Watt NT, Griffiths HH, Hooper NM.
Neuronal zinc regulation and the prion protein.
Prion. 2013 May-Jun;7(3):203-8. doi: 10.4161/pri.24503.
PMID:23764834[PubMed - in process] Free PMC Article
Bouron A, Oberwinkler J.
Contribution of calcium-conducting channels to the transport of zinc ions.
Pflugers Arch. 2013 May 30. [Epub ahead of print] PMID:23719866
Alcune sostanze chimiche rilasciate nell’ambiente, tra i quali mercurio e composti organoclorurati
(PCB, 138 , 153 , e 180 , DDT, DDE , esaclorobenzene HCB e β-HCH beta –
esaclorocicloesano) possono alterare il livello di glutammato nel cordone ombelicale e creare le
condizioni per una disfunzione cerebrale subclinica nell’infanzia.
Palou-Serra A, Murcia M, Lopez-Espinosa MJ, Grimalt JO, Rodríguez-Farré E, Ballester F, Suñol C.
Influence of prenatal exposure to environmental pollutants on human cord blood levels of glutamate.
Neurotoxicology. 2013 Dec 19. pii: S0161-813X(13)00184-8. doi: 10.1016/j.neuro.2013.12.003. [Epub ahead of print] PMID:24361731
Il dicloruro di mercurio danneggia i neuroni attraverso una sovra-attivazione dei recettori NMDA,
con conseguenze dannose per il citoscheletro cellulare.
Xu F, Farkas S, Kortbeek S, Zhang FX, Chen L, Zamponi GW, Syed NI.
Mercury-induced toxicity of rat cortical neurons is mediated through N-Methyl-D-Aspartate receptors.
Mol Brain. 2012 Sep 14;5:30. doi: 10.1186/1756-6606-5-30. PMID:22980357[PubMed - indexed for MEDLINE] Free PMC Article
L’estratto di Ginko biloba, sui neuroni, sembra avere un effetto protettivo da eccitotossicità indotta da un
eccesso di attivazione del recettore NMDA, perché l’estratto di Ginko biloba in modo blando blocca il
recettore NMDA.
Xiao ZY, Sun CK, Xiao XW, Lin YZ, Li S, Ma H, Song GR, Cheng R.
Effects of Ginkgo biloba extract against excitotoxicity induced by NMDA receptors and mechanism thereof
Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2006 Sep 19;86(35):2479-84.
PMID: 17156678
L’esposizione fetale al metilmercurio provoca deficit cognitivo nei bambini nei primi anni di vita, si ipotizza
che i livelli di metilmercurio raggiunti dalle mamme che si alimentano regolarmente pesce durante la
gravidanza sono associati a deficit neurologici nella loro prole. Anche in questo caso gli astrociti svolgono
un ruolo chiave nella eccitotossicità indotta dal metilmercurio:

Il metilmercurio si accumula preferenzialmente negli astrociti

Il metilmercurio inibisce in maniera specifica l'assorbimento del glutammato negli astrociti

La disfunzione neuronale è secondaria a disturbi degli astrociti

La co-somministrazione di concentrazioni tossiche di metilmercurio e glutammato porta alla
comparsa delle tipiche lesioni neuronali associati alla stimolazione eccitotossica

Il metilmercurio induce rigonfiamento degli astrociti
Le metallotioneine hanno un ruolo protettivo perché attenuano la citotossicità indotta dal metilmercurio.
È da tener presente che le fonti di assunzione del metilmercurio non sono solo quelle alimentari, con il livello
d’inquinamento ambientale raggiunto l’esposizione è maggiore, basti pensare all’incenerimento dei rifiuti.
Neurochem Int. 2000 Aug-Sep;37(2-3):199-206. Methylmercury alters glutamate transport in astrocytes.
Aschner M, Yao CP, Allen JW, Tan KH. PMID:10812205
Non esiste un meccanismo unico che possa spiegare la pletora dei segni osservati nella
neurotossicità indotta dal metilmercurio, descriviamo di seguito alcune osservazioni derivanti dallo
studio degli astrociti:

Il metilmercurio inibisce la cisteina di conseguenza si ha una diminuzione dei livelli di
glutatione e ciò si ripercuote su un inadeguato controllo dello stress ossidativo.

L’interferenza con le funzioni di trasporto del glutammato ne farà aumentare i livelli, anche
di quelli extracellulari.

Altri disturbi funzionali si sovrappongono agli effetti del metilmercurio come per esempio la
formazione di ROS negli astrociti.
È di primaria importanza mantenere adeguati livelli di glutatione all’interno degli astrociti per
proteggerli dai danni indotti dallo stress ossidativo, quest’ultimo aggiunto all’accumulo del
glutammato amplifica il circolo vizioso sommando danno ossidativo ed eccitotossico.
The Role of Glia in Neurotoxicity, Second Edition
a cura di Michael Aschner,Lucio G. Costa
C’è differenza di risposta all’insulto indotto da metilmercurio tra nevroglia e astrocita, la microglia
risponde in maniera più rapida e con più forza; l’astrocita avendo maggior quantità di glutatione
forma più complessi GSH-MeHg, da eliminare, nella microglia questi complessi attivano il
complesso Keap1-Nrf2 che induce una traslocazione nucleare di Nrf2 e ciò provoca un’aumento
dell’espressione degli enzimi di fase 2, con effetti di protezione.
Methylmercury and Neurotoxicity
a cura di Sandra Ceccatelli,Michael Aschner
Alcuni bambini con ASD si mostrano molto intelligenti in ambiti particolari, perché c’è
correlazione con una maggiore espressione dei recettori del glutammato e superiore capacità di
apprendimento e memoria, a fronte di questo vantaggio però c’è un rischio maggiore di danno
eccitotossico.
È di fondamentale importanza ridurre l’assunzione di eccitotossine con i cibi e limitare l'assunzione
di calcio, perché l’eccesso di glutammato provoca un aumento del flusso di calcio all’interno della
cellula, conseguente rilascio di mediatori dell’infiammazione e si innesca un meccanismo di danno
neuronale.
Una dieta ad alto contenuto di proteine si traduce in un maggior carico eccitotossico, pertanto
l’alimentazione va equilibrata, è da tener presente inoltre che i bambini non sono tutti uguali si
raccomanda perciò una alimentazione il più possibile personalizzata, soprattutto alla luce delle
mutazioni rilevate con lo screening dei SNPs.
Le sinapsi sono giunzioni specializzate che permettono, attraverso il rilascio dei neurotrasmettitori, la comunicazione tra
cellule nervose o con altre cellule, come per esempio quelle muscolari; le vescicole sinaptiche sono rilasciate (esocitosi)
vallo sinaptico e attivano la membrana della cellula destinataria dell’informazione.
I neurotrasmettitori hanno elevata affinità per i recettori situati sulla membrana del neurone post-sinaptico, uno dei
neurotrasmettitori più importanti è l’acido glutammico che da vita alla neurotrasmissione glutammatergica, che
generalmente è eccitatoria. Un ruolo chiave lo hanno i recettori ionotropici rapidi che permettono il passaggio degli ioni
Ca++ o Na+ , possono però entrare in gioco i recettori metabotropici che possono rallentarne l’attività.
I neuroni glutammatergici sono molto ben rappresentati nel sistema nervoso centrale, ma assume importanza la loro
presenza nell’ippocampo deputato alla creazione della memoria.
Questo tipo di neurotrasmissione è coinvolta nella percezione, nell’apprendimento e nelle funzioni motorie, pertanto uno
squilibrio a questo livello può indurre diverse patologie tra le quali le neurodegenerative, per questo motivo l’industria
farmaceutica ha aperto linee di ricerca per trovare farmaci antagonisti o modulatori.
vie glutammatergiche
Vie cortico-corticali
Vie corticotalamiche
Vie extrapiramidali (corticostriatali)
Vie ippocampali
Proiezioni tra la corteccia, substantia nigra, nucleo subtalamico e globus pallidum.
Recettori del
glutammato
Ionotropi (iGlu)
Metabotropici (mGlu)
AMPA
mGlu1
KA
mGlu2
NMDA
mGlu3
mGlu4
mGlu5
mGlu6
mGlu7
mGlu8
I recettori ionotropici per il glutammato sono complessi polimerici costituiti da quattro o cinque sub unità che formano
un canale ionico transmembrana che interagisce con il glutammato, e sono distinti in tre gruppi in in dipendenza
dell’agonista selettivo, della cinetica e delle differenze della conduttanza ionica.
I recettori AMPA sono localizzati nella membrana postsinaptica, sono oligomeri composti da diverse subunità
(iGluR1-4 ) e deputati alla risposta eccitatoria rapida caratteristica delle sinapsi glutammatergiche.
I recettori per il kainato (KA) sono localizzati nelle aree pre- e postsinaptiche in determinate aree
cerebrali come striato, giro dentato, strati profondi della corteccia cerebrale e regione CA3 dell’ippocampo
selettivamente vulnerabili in diverse malattie neurodegenerative
I recettori NMDA sono localizzati nelle aree postsinaptica, composti da una subunità NR1 che è comune a tutti i recettori
e da almeno una delle subunità NR2A, NR2B, NR2C, NR2D o NR3A e NR3B, hanno una cinetica di attivazione lenta,
sono permeabili al Ca2+ e sono sensibili al blocco del Mg2+ e sono importanti nei processi di apprendimento.
L’eccessiva attivazione dei recettori NMDA provoca un eccessivo ingresso di calcio nei neuroni e ciò innesca fenomeni
degenerativi e morte neuronale.
I recettori metabotropici per il glutammato (mGlu) controllano l’eccitabilità del SNC e i meccannismi di plasticità
neuronale e agiscono come modulatori della sinapsi glutammatergica, perché sono reclutati solamente in presenza di
elevate concentrazioni extracellulari di glutammato.
Gli agonisti dei recettori metabotropici per il glutammato 3 (mGlu3) esercitano effetti di protezione sui neuroni perché
stimolano la sintesi del fattore neurotrofico TGF-ß1 da parte della glia.
Il glutammato è sintetizzato a livello locale in quanto in condizioni di normalità non attraversa la barriera ematoencefalica
ed è opportunamente mantenuto entro livelli omeostatici, per evitare danni di natura eccitotossica.
Il glutammato per una quota parte deriva dalla transaminazione dell’acido α-chetoglutarico, intermedio metabolico del
ciclo di Krebs, circa 1/5 deriva dalla trasformazione della glutammina in glutammato per opera dell’enzima glutaminasi
che fa parte del ciclo metabolico glutammina-glutammato. In questo pathway sono coinvolti gli astrociti vicini alle
sinapsi, che inglobano il glutammato rilasciato nello spazio sinaptico e tramite la glutammina sintetasi lo convertono in
glutammina che nei neuroni è riconvertita dalla glutaminasi in glutammato.
Il ruolo degli astrociti è importante ai fini del controllo dei livelli di glutammato negli spazi presinaptici e di conseguenza
la regolazione della trasmissione dell’impulso.
Nel catabolismo del glutammato entra in gioco la glutammato deidrogenasi per la formazione di α-chetoglutarato ed
ammonio.
Molti pathways metabolici tra i quali quelli deputati alla sintesi del Glutatione e dell’ acido γ-aminobutirrico (GABA)
utilizzano il glutammato e la glutammina come substrato, restando nell’ambito della biochimica neurologica è importante
appuntare l’attenzione al metabolismo dell’ acido γ-aminobutirrico (GABA) strettamente correlato a quello del
glutammato; il GABA è sintetizzato per decarbossilazione del glutammato per opera della glutammato decarbossilasi.
Sintesi del GABA. Jorgensen, E.M. GABA (August 31, 2005), WormBook, ed. The C. elegans Research Community, WormBook, doi/10.1895/wormbook.1.14.1,
http://www.wormbook.org.
Nel pathway catabolico il GABA è trasformato in semialdeide succinica per deaminazione, con l’intervento
dell’enzima GABA-T (acido γ-aminobutirrico -α-chetoglutaricotransaminasi), si ha così il trasferimento del
gruppo amminico a una molecola di α-chetoglutarato, e si forma acido glutammico che a sua volta può
essere riutilizzato per sintetizzare di nuovo acido γ-aminobutirrico.
Il glutammato e il GABA devono essere rimossi dallo spazio sinaptico per mezzo dei neurotrasportatori, quelli presenti
sulla membrana degli astrociti rimuovono la maggior parte del neurotrasmettitore. Sono altresì importanti le pompe
Na+/K+ per il cotrasporto contro gradiente di concentrazione del glutammato, per ogni molecola del neurotrasmettitore
sono necessarie due ioni Na+. Le concentrazioni ioniche devono essere ottimali affinché il trasportatore possa
funzionare, perché un aumento delle concentrazioni di ioni K+ o una diminuzione degli ioni Na+ del comparto
extracellulare può determinare l’inversione del trasporto del glutammato. Una volta che quest’ultimo si libera nello
spazio sinaptico non avendo formato le vescicole e non essendo calcio dipendente, aggrava il danno neuronale per le
sue proprietà eccitotossiche. I trasportatori EAAT (Excitatory Amino Acid Transporters) assumono un ruolo
centrale per il trasporto del glutammato all’interno della cellula nervosa, l’EAAT1 e l’EAAT2 sono di pertinenza gliale,
recuperano i neurotrasmettitore in eccesso; l’EAAT3 e l’EAAT4 sono tipici dei neuroni, ma li ritroviamo anche in altri
organi tra i quali la placenta e l’intestino.
Elevati livelli di glutammato provocano un aumento anomalo dell’attività elettrica che induce alterazioni prolungate nel
comportamento, come comunemente si rileva nell’ASD. Leggi articolo intero
Glutamate mediated signaling in the pathophysiology of autism spectrum disorders.
Choudhury PR, Lahiri S, Rajamma U.
Pharmacol Biochem Behav. 2012 Feb;100(4):841-9. doi: 10.1016/j.pbb.2011.06.023. Epub 2011 Jul 5. Review.
PMID:21756930[PubMed - indexed for MEDLINE]
In presenza di disfunzioni degli Excitatory Amino Acid Transporters c’è danno eccitotossico che può essere
alla base di molte patologie del neurosviluppo e neurodegenerative, negli ultimi tempi è stata prestata molta
attenzione alla funzionalità e plasticità delle cellule gliali, in particolare agli astrociti; e stato evidenziato che
la clearance del glutammato negli astrociti e nello spazio sinaptico sono alterati nell’ASD.
Animal model of autism induced by prenatal exposure to valproate: altered glutamate metabolism in the hippocampus.
Bristot Silvestrin R, Bambini-Junior V, Galland F, Daniele Bobermim L, Quincozes-Santos A, Torres Abib R, Zanotto C, Batassini C, Brolese G, Gonçalves CA, Riesgo
R, Gottfried C.
Brain Res. 2013 Feb 7;1495:52-60. doi: 10.1016/j.brainres.2012.11.048. Epub 2012 Dec 5.
PMID:23219577[PubMed - indexed for MEDLINE]
Nell’ASD si rilevano problemi sulle sinapsi e sui recettori post-sinaptici AMPA e NMDA legate a mutazioni associate a
ProSAP2/Shank3, tali mutazioni possono alterare lo stato funzionale delle sinapsi eccitatorie.
Autism-associated mutations in ProSAP2/Shank3 impair synaptic transmission and neurexin-neuroligin-mediated transsynaptic signaling.
Arons MH, Thynne CJ, Grabrucker AM, Li D, Schoen M, Cheyne JE, Boeckers TM, Montgomery JM, Garner CC.
J Neurosci. 2012 Oct 24;32(43):14966-78. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2215-12.2012.
PMID:23100419[PubMed - indexed for MEDLINE] Free PMC Article
Sembra esserci un’associazione tra il SNP rs301430 nel gene SLC1A1 (trasportatore del glutammato ) e la gravità dei
comportamenti ossessivo-compulsivi, tic e ansia nei bambini con disturbo dello spettro autistico.
Pertanto si è ipotizzato che la variazione allelica del gene SLC1A1 può essere un biomarker ma servono studi su più larga
scala e su campioni indipendenti più grandi.
Glutamate transporter gene (SLC1A1) single nucleotide polymorphism (rs301430) and repetitive behaviors and anxiety in children with autism spectrum disorder.
Gadow KD, Roohi J, DeVincent CJ, Kirsch S, Hatchwell E.
J Autism Dev Disord. 2010 Sep;40(9):1139-45. doi: 10.1007/s10803-010-0961-7.
PMID:20155310[PubMed - indexed for MEDLINE]
Family-Based Association Testing of OCD-associated SNPs of SLC1A1 in an autism sample.
Brune CW, Kim SJ, Hanna GL, Courchesne E, Lord C, Leventhal BL, Cook EH.
Autism Res. 2008 Apr;1(2):108-13. doi: 10.1002/aur.11.
PMID:19360657[PubMed - indexed for MEDLINE] Free PMC Article
A neuroligin-3 mutation implicated in autism increases inhibitory synaptic transmission in mice.
Tabuchi K, Blundell J, Etherton MR, Hammer RE, Liu X, Powell CM, Südhof TC.
Science. 2007 Oct 5;318(5847):71-6. Epub 2007 Sep 6.
PMID:17823315[PubMed - indexed for MEDLINE] Free PMC Article
Arch Gen Psychiatry. 2009 Apr;66(4):408-16. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2009.6.
A haplotype containing quantitative trait loci for SLC1A1 gene expression and its association with obsessive-compulsive disorder.
Wendland JR, Moya PR, Timpano KR, Anavitarte AP, Kruse MR, Wheaton MG, Ren-Patterson RF, Murphy DL.
PMID:19349310[PubMed - indexed for MEDLINE] PMCID:PMC2775716Free PMC Article
J Autism Dev Disord. 2010 Sep;40(9):1139-45. doi: 10.1007/s10803-010-0961-7.
Glutamate transporter gene (SLC1A1) single nucleotide polymorphism (rs301430) and repetitive behaviors and anxiety in
children with autism spectrum disorder.
Gadow KD, Roohi J, DeVincent CJ, Kirsch S, Hatchwell E.
Department of Psychiatry, Stony Brook University, New York, NY, USA. [email protected]
PMID:20155310[PubMed - indexed for MEDLINE]
Arch Gen Psychiatry. 2006 Jul;63(7):778-85.
Association testing of the positional and functional candidate gene SLC1A1/EAAC1 in early-onset obsessive-compulsive
disorder.
Dickel DE, Veenstra-VanderWeele J, Cox NJ, Wu X, Fischer DJ, Van Etten-Lee M, Himle JA, Leventhal BL, Cook EH Jr, Hanna GL.
PMID:16818867[PubMed - indexed for MEDLINE]
Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007 Dec 5;144B(8):1027-33.
Association of the SLC1A1 glutamate transporter gene and obsessive-compulsive disorder.
Stewart SE, Fagerness JA, Platko J, Smoller JW, Scharf JM, Illmann C, Jenike E, Chabane N, Leboyer M, Delorme R, Jenike MA, Pauls DL.
PMID:17894418[PubMed - indexed for MEDLINE]
Autism Res. 2008 Apr;1(2):108-13. doi: 10.1002/aur.11.
Family-Based Association Testing of OCD-associated SNPs of SLC1A1 in an autism sample.
Brune CW, Kim SJ, Hanna GL, Courchesne E, Lord C, Leventhal BL, Cook EH.
PMID:19360657[PubMed - indexed for MEDLINE] PMCID:PMC2688703Free PMC Article
L’inibizione selettiva di EAAT1 - 2 e 3 induce l’aumento dei livelli di glutammato extracellulare che probabilmente
stimola in maniera eccessiva i recettori, si ha un aumento anomalo di Ca2+ intracellulare e conseguente danno cellulare.
Alla base del danno c’è l’attivazione di pathways enzimatici degradativi che portano alla formazione e accumulo di
radicali liberi dell’ossigeno.
I recettori ionotropici per il glutammato sono canali ligando-dipendenti, tutti derivanti da un unico
gene primordiale, appartengono a tre categorie:



recettori per l’acido alfa-amino-3-idrossi-5-metil-4-isoxazol-propionico(AMPA) identificate
quattro subunità: GluR1, GluR2, GluR3 e GluR4
recettori per il kainato (KA) identificate cinque subunità: GluR5, GluR6, GluR7, KA1 e KA2
recettori per l’N-metil-D-aspartato (NMDA) identificate sette subunità:NR1,NR2A, NR2B,
NR2C, NR2D, NR3A e NR3B
È importante prestare attenzione al fenomeno della desensitizzazione che è una proprietà intrinseca
dei recettori-canale che riduce le capacità del recettore di modificarsi ai fini di un miglior
funzionamento.
In altre parole, se un ligando non si separa dal recettore in tempi fisiologici si determina
desensitizzazione, il legame tra recettore e ligando è avvenuto ma il canale è chiuso.
Un esempio classico è quello delle terminazioni della giunzione neuromuscolare, che stimolate ad
alta frequenza liberano oltre al neurotrasmettitore anche il CGRP (peptide correlato al gene della
calcitonina) che attiva un pathway biochimico che porta all’aumento dei livelli intracellulari di
cAMP, in grado di attivare la PKA che promuove la desensitizzazione.
http://www.medicinapertutti.altervista.org/argomento/desensitizzazione-dei-recettori-canale
I recettori AMPA sono ben rappresentati nel SNC, ma l’area di maggior interesse è l’ippocampo
perché in questa regione tali recettori sono importanti per i processi di plasticità sinaptica.
I recettori postsinaptici per il kainato sono anch’essi diffusi nelle diverse aree cerebrali, ma
assumono rilevanza l’ippocampo, l’amigdala, le connessioni talamo-corticali e le corna dorsali del
midollo spinale, hanno la capacità di modulare il rilascio del neurotrasmettitore nelle sinapsi
eccitatorie e inibitorie.
Nell’ippocampo inibiscono il rilascio di GABA e nel midollo spinale inibiscono il rilascio di
glutammato attraverso l’interazione con le proteine G.
I recettori NMDA si caratterizzano per avere almeno una subunità NR1 e una NR2, alta conduttanza
ed elevata affinità per il glutammato, all’incirca un migliaio di volte rispetto ai recettori AMPA;
altra caratteristica è la permeabilità agli ioni Na+, K+ e Ca2+ .
Il “blocco da magnesio” è un meccanismo importante nei recettori NMDA, possiamo considerarlo
un meccanismo di “sicurezza” che modula il flusso degli ioni Ca2+ ed evita che elevati livelli di tale
ione entri nella cellula nervosa e ne possa provocare la morte per danno eccitotossico. Lo pseudodominio M2 nel sito Q/R determina la permeabilità al calcio, in tale regione è espressa l’asparagina
che rende possibile il blocco del magnesio, anche se è presente il fenomeno che va sotto il nome di
flickering che può garantire un minimo passaggio di ioni.
Vicino al recettore NMDA c’è il recettore AMPA, non soggetto al blocco da magnesio, la
stimolazione glutammatergica agisce su tutti e due i recettori, ma la depolarizzazione si ha solo nel
canale AMPA perché il canale NMDA è sottoposto al blocco del magnesio. Il blocco del recettore
NMDA viene rimosso dalla depolarizzazione indotta dal recettore NMDA dando origine a una sorta
di “cooperazione recettoriale” che è importante per i processi di memorizzazione.
Si usa il termine “coincidence detector” per definire il recettore NMDA che ha la capacità di
depolarizzare la membrana postsinaptica e rilasciare il neurotrasmettitore, questa capacità è utile nei
processi di apprendimento e memorizzazione perché il blocco da magnesio è vicariato dal recettore
AMPA che depolarizza la cellula nervosa che a quel punto è in grado di rimuovere il blocco da
magnesio.
Anche i recettori metabotropici per il glutammato accoppiati a proteine G ( mGlu ) sono ben rappresentati nel SNC
anch’essi svolgono funzioni eccitatorie e inibitorie, si caratterizzano pper avere una struttura a 7 domini transmembrana,
l’N-terminale extracellulare ed è la “binding region”; la parte C-terminale intracellulare con il terzo loop intracellulare
forma il sito di legame della proteina G.
Sono tre i gruppi dei recettori metabotropici per il glutammato accoppiati a proteine G trimeriche,

gruppo 1 mGlu1 e mGlu5

gruppo 2 mGluR2 e mGluR3

gruppo 3 mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8.
La protratta attivazione di una sinapsi glutamatergica ha effetti tossici sul neurone fino a causarne la morte, è la cosidetta
eccitotossicità da glutammato, si ha per lo più dall’abnorme attivazione dei recettori NMDA.
Si ha un’alterazione del metabolismo cellulare e l’eccesso degli ioni Ca2+ attivano il metabolismo degradativo, gli enzimi
coinvolti sono: proteasi, peptidasi, fosfolipasi ed endonucleasi, c’è un aumento dei ROS di derivazione mitocondriale.
Entra in gioco la neuronal Nitric Oxide Synthase (nNOS) che attiva la sintesi del monossido d’azoto che essendo un
messaggero chimico agisce sui terminali presinaptici aumentandone la trasmissione, il monossido d’azoto reagendo con
i ROS produce perossinitriti che sono deleteri per la respirazione cellulare. Se questo circolo vizioso non viene
antagonizzato conduce i neuroni a morte.
Le possibili correlazioni tra la neurotrasmissione glutammatergica e la SLA Diverse mutazioni sono state osservate nei
pazienti affetti da SLA, le più studiate sono quelle a carico del gene SOD1 (superossido dismutasi Cu/Zn)
Alcune mutazioni riducono l’attività dell’enzima come A4V e G85R), altre la lasciano inalterata G37R e G93A
I motoneuroni sono vulnerabili ad alti livelli di glutammato, infatti, un ipertono glutammatergico cronico sembra avere
un ruolo importante nella neurodegenerazione di tipo eccitotossico,
La degenerazione dei motoneuroni che si osserva nella SLA, è il risultato della sommatoria di più meccanismi come :
stress ossidativo, eccitotossicità, problemi che riguardano il citoscheletro e disfunzione mitocondriale, ma non sono
ancora del tutto chiari i meccanismi.
I motoneuroni subiscono un danno di tipo eccitotossico in seguito all’esposizione prolungata al glutammato o a
neurotossine, ne consegue stress ossidativo con produzione di radicali ossidrilici e perossinitriti in grado di danneggiare
strutture cellulari nobili come DNA, membrana cellulare e proteine.
In patologie dove si rinviene elevato stress ossidativo sono rinvenibili elevati livelli di 3nitrotirosina, sostanza che proviene dalla nitrazione della tirosina considerata un marker di stress
ossidativo dipendente da NO.
http://www.eurekaone.com/attachments/258_z61010.pdf
Un farmaco che la FDA ha approvato per la SLA (il riluzolo,) un benzotiazolo ha la funzione di ridurre il rilascio di
glutammato attraverso il blocco dei canali del sodio, sebbene il farmaco sia poco efficace in termini di aspettativa di vita,
serve a farci capire il suo meccanismo d’azione.
L’EAAT2 neurotrasportatore gliale per il glutammato viene attaccato dai ROS si ha un ipertono glutammatergico,
perché viene a mancare un meccanismo di regolazione della durata della trasmissione glutammatergica, il danno
all’EAAT2 è confinato nella zone interessate dal fenomeno e coinvolge solo gli astrociti viciniori.
Quando il glutammato interagisce con i recettori AMPA privi di GluR2 innesca uno stress ossidativo, in questo
caso è necessario l’influsso di calcio nei motoneuroni ma è inibito da bloccanti della catena di trasporto degli
elettroni e questo ci fa pensare a un cinvolgimento dei mitocondri, perché è il calcio entrato nei motoneuroni che
innesca la produzione dei ROS.
I ROS oltrepassano la membrana cellulare e vanno nella matrice extracellulare e danneggiano gli astrociti molto
facilmente, in vitro si è osservato che l astrociti trattati con SOD non vanno incontro a danneggiamento.
Per concludere, vi presento brevemente uno studio tutto italiano del 2011, pubblicato su Neurobiology of Disease e
concernente l’azione neuroprotettiva di un farmaco antagonista dei recettori metabotropici mGlu5. Si tratta di una
ricerca molto interessante i cui risultati potrebbero promettere lo sviluppo di una nuova strategia terapeutica contro la
SLA.
Bibliografia:
Shin Kwak, Takuto Hideyama, Takenari Yamashita and Hitoshi Aizawa. 2010: AMPA receptor-mediated neuronal death
in sporadic ALS. Neuropathology, 30, 182–188.
Shyam D. Rao, Hong Z. Yin, and John H. Weiss. 2003: Disruption of Glial Glutamate Transport by Reactive Oxygen
Species Produced in Motor Neurons. The Journal of Neuroscience, 23(7):2627–2633.
Shyam D. Rao and John H. Weiss. 2004: Excitotoxic and oxidative cross-talk between motor neurons and glia in ALS
pathogenesis. TRENDS in Neurosciences, Vol.27 No.1.
Siân C. Barber, Pamela J. Shaw. 2010: Oxidative stress in ALS: Key role in motor neuron injury and therapeutic target.
Free Radical Biology & Medicine 48: 629–641.
Simona D’Antoni, Antonio Berretta, Giovanna Seminara, Patrizia Longone, Anna Maria Giuffrida-Stella, Giuseppe
Battaglia, Maria A. Sortino, Ferdinando Nicoletti, Maria V. Catania. 2011: A prolonged pharmacological blockade of
type-5 metabotropic glutamate receptors protects cultured spinal cord motor neurons against excitotoxic death.
Neurobiology of Disease 42: 252–264
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http://www.inbiochem.com/la-neurotrasmissione-glutamatergica-prima-parte/
A loss of astrocytes can result in not only a massive release of stored glutamate upon astrocyte cell death, but
also a long-term loss of one of the brain's major regulators of extracellular glutamate.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3784951/#ref49" \t "_top ///////