DIPARTIMENTO DI MEDICINA INTERNA E
SPECIALISTICA
SEZIONE DI MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO
UNIVERSITA’ DI CATANIA
Fibrosi cistica
Prof. Carlo Vancheri
Fibrosi cistica
Definizione:
La Fibrosi Cistica, detta anche mucoviscidosi, è una malattia
genetica letale ad ereditarietà autosomica recessiva che
colpisce le ghiandole a secrezione mucosa ed è caratterizzata
da abnorme accumulo di muco vischioso (da cui
mucoviscidosi), con ostruzione e dilatazione dei dotti
ghiandolari.
Si presenta come malattia sistemica con alterazioni a carico
delle vie aeree, insufficienza pancreatica esocrina, anomala
funzione delle ghiandole sudoripare, disfunzioni epatiche e
della sfera genitale.
Fibrosi cistica ( CF)
Epidemiologia:
La CF è la più frequente malattia genetica letale nella razza
bianca.
La malattia è meno frequente nella razza nera e nelle
popolazioni asiatiche.
Incidenza: 1/2500 nati vivi;
Trasmissione: autosomica recessiva;
Rapporto M/F= 1/1;
Si calcola che circa il 5% della popolazione sia costituita da
eterozigoti, i cosiddetti portatori sani.
Fibrosi cistica ( CF)
Eziologia:
La CF è una malattia autosomica recessiva che
consegue a mutazioni di un gene (FC),
localizzato entro circa 300 Kb nella regione q2131 del cromosoma 7.
Composto da 27 esoni separati da 26 introni, esso
codifica per una proteina, la Cystic Fibrosis
Transmembrane Regulator ( CFTR) , costituita
dalla
sequenza
nucleotidica
di
1480
amminoacidi, e la cui funzione è quella di
regolare il trasporto del cloro.
Fibrosi cistica ( CF)
Eziologia:
Gene CF ( 250000 coppie di basi)
Proteina CFTR
( 1480 aa) ;
Le mutazioni genetiche già identificate sono circa 400;
La loro frequenza varia in base al substrato etnico e
geografico della popolazione ( ad esempio W1282X
= 50% di CF nella razza giudaica).
Nel 75% dei casi di CF la mutazione genica determina
una delezione ( Δ ) di un residuo di Fenilalanina (F)
in posizione 508 della catena aminoacidica.
Fibrosi cistica ( CF)
Eziologia:
Mutazione:
CF
gene
(250000 coppie di basi)
-3 coppie di basi =
CFTR (1480 aa)– 1
amminoacido = 1479
aa.
ΔF 508 : ( 70-75% )
Δ = Deletion
F = Fenilalanina
Struttura della CFTR:
Consiste di una porzione che attraversa la membrana cellulare
con 12 α-eliche e di 3 regioni intracitoplasmatiche, di cui:
-2 regioni globulari che legano 1 molecola di ATP ciascuna
( Nucleotide Binding Folds o NBF);
-1 regione regolatrice ( R) che contiene numerosi siti di
fosforilazione per PKA e PKC.
Fibrosi cistica
Azione svolte dal CFTR:
- Regolazione del passaggio degli ioni Cl
- Regolazione di altri canali al Cloro
- Regolazione dei canali del Sodio
Fibrosi cistica
Struttura della CFTR:
La proteina CFTR funziona come un canale
di secrezione di ioni cloro, regolato dal
cAMP, sulla superficie apicale delle cellule
epiteliali.
Cl
Cl
NBF 1
Cl
ATP
Cl
cAMP
R
pKA
Cl
Cl
PO4
Cl
Cl
ATP
NBF 2
Cl
REGIONE TRANSMEMBRANA
Fibrosi cistica
Metabolismo intracellulare della CFTR:
La CFTR viene codificata nel nucleo,
sintetizzata nel reticolo endoplasmatico
rugoso ( RER) , glicosilata nel complesso
di Golgi e trasportata infine sulla
membrana plasmatica.
LUME
CELL NORMALE
cAMP
CL
GOLGI
RER
SANGUE
NUCLEO
Fibrosi cistica
Classi di mutazione della proteine CFTR:
1) Difettosa glicosilazione della proteina CFTR, aumentata
affinità per il RER con la relativa degradazione
intracellulare ( ΔF 508);
2) La proteina CFTR anomala viene portata alla membrana
plasmatica, ma non risponde ai segnali di attivazione per
mancata fosforilazione ( G551);
3) Arresto prematuro della traslazione dell’mRNA del CFTR
(G542);
4)
Normale presenza sulla membrana cellulare ma
funzionamento anomalo per alterazioni nella dimensione
del canale o del tempo di apertura ( R117).
Fibrosi cistica
L’alterazione della CFTR determina:
- Diminuita secrezione del cloro in modo
diretto ed indiretto;
- Aumentato assorbimento del sodio in
modo attivo e passivo;
- Alterata composizione delle mucine;
- Alterazione del ruolo difensivo del CFTR;
- Alterazione
delle
β-defensine
e
catelecidine.
Fibrosi cistica
CFTR e vie aeree:
-Ipotesi del basso volume ( low volume
hypothesis)
-Ipotesi dell’eccesso di sale (high salt
hypothesis)
Fibrosi cistica
Patogenesi del danno polmonare nella CF
Proteina CFTR alterata
Assorbimento ClSecrezione Cl-
Assorbimento Na+
Assorbimento H2O
Contenuto in H2O, Cl- e Na+
nelle secrezioni bronchiali
Disidratazione delle secrezioni
Viscosità del muco
Clearance mucociliare
Infiammazione
Infezione
Fibrosi cistica
I neutrofili, attraverso la produzione di
Elastasi, svolgono un ruolo centrale nel
determinare la flogosi cronica dell’epitelio
bronchiale.
LTB4, IL8
IL8 epiteliale
CR1, C3bi cleavage
NEUTROFILI
ELASTASI
Deficit di opsonizzazione
O2-, H2O2
DNA
secrezione
Formazione di plugs
IgG cleavage
Degradazione elastina
DANNO EPITELIALE, BRONCHIECTASIE
Fibrosi cistica
FIBROSI CISTICA
ALTERAZIONI MUCO
INFEZIONI CRONICHE
RIACUTIZZAZIONI POLMONARI
RISPOSTA INFIAMMATORIA
OSTRUZIONE VIE AEREE
BRONCHIECTASIE
ATELECTASIA
ALTERAZIONE VA/Q
PNM- EMOTTISI
IPOSSIA
IPERCAPNIA
CUORE POLMONARE
INSUFF RESPIRAT
Fibrosi cistica
FLOGOSI CRONICA
OSTRUZIONE BRONCHIALE GRAVE
ATELETTASIA
ALTERAZIONI VA/Q
IPOSSIA CRONICA
CUORE POLMONARE
CRONICO
ENFISEMA
COMPENSATORIO
IPERCAPNIA
INSUFFICIENZA
RESPIRATORIA
Fibrosi cistica
Infezioni nella fibrosi cistica:
-Batteriche:
Pseudomonas aeruginosa
Burkholderia cepacia
Stafilococcus Aureus
Haemofilus influenzae
-Virali:
Virus influenzali
Virus respiratorio sinciziale
-Micotiche:
Aspergillus fumigatus
Candida
-Micobatteri
Non tubercolari: M. Avium intracellulare
M. Chelonei
La Fibrosi Cistica
Dal gene CFTR alle secrezioni dense
Secrezioni vischiose e difficili da
eliminare:
- polmoni, seni paranasali,
- pancreas, intestino,
- ghiandole sudoripare,
- fegato
- apparato riproduttivo.
Danni funzionali da ristagno:
- Ostruzione
- infezione
Coinvolgimento di organi
extrapolmonari nella CF:
PANCREAS ( Frequenza 85%)
Ostruzione dei dotti pancreatici ad opera del secreto
abnorme e vischioso cui conseguono:
- Dilatazione degli acini ghiandolari
- Degenerazione del parenchima in fibrosi e atrofia.
La fibrosi può coinvolgere anche le isole di langherans con
ridotta tolleranza glucidica o diabete conclamato.
Le alterazioni del succo pancreatico consistono in una
riduzione del volume di secreto e un deficit di
bicarbonato e dei principali enzimi:
Tripsina, chimotripsina, lipasi, amilasi
Sindrome
maldigestiva.
Coinvolgimento di organi
extrapolmonari nella CF:
Fegato e vie biliari: (Frequenza 50%)
La bile, densa e vischiosa, ostruisce le vie
biliari intraepatiche producendo ittero di
tipo misto e reazioni infiammatorie del
parenchima che sfociano in CIRROSI
BILIARE.
La colecisti può contenere dei calcoli biliari.
Coinvolgimento di organi
extrapolmonari nella CF:
GHIANDOLE SUDORIPARE (Frequenza 98%)
Esse secernono volumi normali di sudore nell’acino
sudoriparo, ma non sono in grado di riassorbire il
NaCl dal sudore mentre fluisce lungo il dotto
escretore poiché l’epitelio duttale, nella CF, è
impermeabile al cloro.
Sudore eccessivamente salato con
Cl-, Na+, K+
Cloro nel sudore> 60 mEq/L
Coinvolgimento di organi
extrapolmonari nella CF:
NASO E SENI PARANASALI (85-100%)
-Poliposi nasale e mucocele ( raccolta di muco
denso nei seni paranasali).
-Sinusite cronica con frequenti riacutizzazioni
sostenute da Pseudomonas, H. Influenzae,
Streptococchi e anaerobi.
-Anosmia.
Coinvolgimento di organi
extrapolmonari nella CF:
INTESTINO ( frequenza 50%)
La riduzione del contenuto in acqua delle
feci determina ileo da meconio nel
neonato ed equivalenti patologie ostruttive
nell’adulto.
Coinvolgimento di organi
extrapolmonari nella CF:
ORGANI SESSUALI (Frequenza 90%)
I maschi adulti presentano sterilità da
azospermia e da alterazioni del succo
prostatico.
Le donne presentano un muco cervicale
denso che ne riduce la fertilità.
CLINICA:
ILEO DA MECONIO:
Alla nascita, dovuto in parte all’assenza di amilasi
pancreatica ed in parte all’alterata secrezione
gastrointestinale di muco.
SINTOMATOLOGIA RESPIRATORIA:
Insorge nelle prime settimane o nei primi mesi di vita con:
-tosse, inizialmente secca , poi produttiva
-Dispnea fischiante
-Episodi bronchitici frequenti
-Possibile esordio con pneumotorace od emoftoe.
CLINICA:
SINTOMATOLOGIA MALDIGESTIVA:
-Scarsissimo accrescimento alla nascita;
-Diarrea con feci voluminose, untuose, contenenti grassi
neutri non digeriti, proteine ed amidi-Addome globoso;
-Deficit di vitamine liposolubili:
Vit. D
Rachitismo; Vit K
emorragie
-Deficit di minerali: Ca++
osteoporosi.
SINTOMATOLOGIA EPATICA:
Ittero prolungato di tipo misto
DIAGNOSI
Criteri maggiori:
-Cl- sudore > 60mEq/l e
-Malattia polmonare cronica ostruttiva con infezione
batterica e/o
-Insuffivienza pancreatica e/o
-Familiarità positiva per FC
Criteri minori:
-Azoospermia inspiegata;
-Presenza di Pseudomonas nell’esame colturale
dell’espettorato.
Test diagnostici
-Test del sudore;
-Esame delle feci;
-Test della secretina-pancreozimina;
-Test di funzionalità respiratoria.
Indagini strumentali
- RX del torace;
- Tomografia computerizzata;
ANALISI DEL DNA
Valutazione del danno polmonare
nella fibrosi cistica
RX e TC torace
Atelettasie
Bronchiectasie
Lesioni cistiche
Test di funzionalità
Polmonare
FEV1, VR
EGA
PaO2, PaCO2
Cascata fisiopatologica e terapia
Gene anomalo
Terapia genica
CFTR anomalo
Terapia sostitutiva
Cl- Na+
Amiloride, ATP
Secrezioni vischiose
DNAsi, mucolitici
Ostruzione bronchiale
Broncodilatatori
Fisioterapia resp.
Infezioni
Antibioticoterapia
Infiammazione
Steroidi, FANS,
Antiproteasi, antiossidanti
Bronchiectasie
Insufficienza resp.
DNAsi, fisioterapia resp.
Trapianto polmonare
Terapia genica e sostitutiva
Proteina CFTR: Liposomi
Virosomi
cDNA CFTR:
Adenovirus
Parvovirus
Liposomi
Criteri di selezione per il trapianto
polmonare nella Fibrosi cistica:
INDICAZIONI:
IRC nonostante trattamento
medico
Grave decadimento della qualità
di vita
Forte motivazione da parte del
paziente
CONTROINDICAZIONI:
Alte dosi di steroidi
Instabilità psico-sociale
Infezioni da Mycobacterium o
Aspergillus
Grave interessamento di altri
organi
Grave malnutrizione
FATTORI DI RISCHIO:
Precedente chirurgia toracica
Ventilazione meccanica
Grave insuff. Epatica
Diabete
Infezione da BurKholderia cepacea
La Fibrosi Cistica
Test diagnostici
Misura del cloruro di sodio nel sudore
Misura dei grassi fecali e degli enzimi pancreatici
Esami strumentali:
- TAC polmonare (bronchiectasie ?)
- Ecografia addominale (epatobiliare)
- TAC seni paranasali (ispessimento della mucosa)
Test genetici:
- Mutazione più frequente DF508
La Fibrosi Cistica
CFTR
Canale del cloro
DF508
Presente nel 90% dei casi
Condiziona una più breve emivita (rapida degradazione) della proteina
Per alterato folding …
La Fibrosi Cistica
…
- Ileo da meconio
- Prolungato ittero neonatale (bile ispessita)
- Manifestazioni polmonari
- Successivamente evidente: ritardo di crescita
- Infezioni respiratorie ricorrenti (anche polmoniti)
- Tosse cronica
- Colonizzazione cronica con specifici batteri patogeni:
Pseudomonas aeruginosa
Burkholderia (Pseudomonas) cepacia
- Maldigestione con:
dolori addominali meteorismo
feci abbondanti e ricche di grassi
- Stasi biliare
Neonato
Bambino
La Fibrosi Cistica
Terapia
Dieta
- Ad alto contenuto calorico (diminuito assorbimento aumentato consumo)
- Con integratori
- Ricco apporto di liquidi e sali minerali
- Enzimi pancreatici
Terapia antimicrobica
- antibiotici
- mucolitici
Fisioterapia
Trapianto di polmone
Terapia genica