Trattamento farmacologico delle malattie
autoimmuni
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Corticosteroidi
Antimalarici
Salazopirina
Azatioprina
Metotrexate
Ciclofosfamide
Inibitori calcineurina (ciclosporina, tacrolimus)
Gammaglobuline e.v. ad alte dosi
Anti- TNF-
I corticosteroidi: indicazioni e dosi
• Immunosoppressive: 1 mg/Kg/die di prednisone o
di metilprednisolone per 45-60 gg oppure pulse
dose di 1 g di metilprednisolone al dì x 3 gg (nelle
forme iperacute e pericolose per la vita) seguita da
dosi giornaliere (1mg/Kg) a scalare
• Raggiungere la dose minima di mantenimento,
possibilmente con somministrazioni a giorni
alterni per limitare gli effetti collaterali
I corticosteroidi: indicazioni e dosi
• LES
• Vasculiti
• Artrite reumatoide
(solo basse dosi , <10
mg/die di prednisone,
in associazione; alte
dosi solo nella
vasculite)
• Dermatomiosite
• Asma (per via
sistemica solo nelle
acutizzazioni e nelle
forme croniche non
controllate dagli
steroidi per inalazione)
Effetti collaterali dei corticosteroidi
• Endocrinologici:
– insuff surrenalica
– ritardata crescita
–  peso, aspetto
cushingoide
– diabete mellito
• Metabolici:
– ipokaliemia
– iperlipemia
– iperglicemia
• Muscolo-scheletrici:
– osteoporosi, cedimenti
corpi vertebrali
– necrosi asettica di ossa
(femore, ginocchia,
spalla)
– miopatia (acuta e
cronica)
• Oftalmologici:
– cataratta, galucoma
Effetti collaterali dei corticosteroidi
• Dermatologici:
–
–
–
–
cute sottile e fragile
striae
acne
irsutismo
• Immunologici:
–  IgG
–  ipersensibilità
ritardata
–  infezioni
opportunistiche
• Cardiovascolari:
– ipertensione arteriosa
– aterosclerosi
• Ematologici:
– linfopenia
– eosinopenia
– neutrofilia
• Psico-neurologici:
– psicosi, depressione
– pseudotumor cerebri
Meccanismo d’azione dei glicocorticoidi
IDROSSICLOROCHINA
INDICAZIONI E DOSI
• Artrite reumatoide (in associazione)
• LES (manifestazioni cutanee,
muscoloscheletriche)
• Dose orale:
– iniziale 400-600 mg/die per settimane - mesi
– mantenimento 200-400 mg/die
IDROSSICLOROCHINA
EFFETTI COLLATERALI
• OCULARE: alterazioni retiniche (edema - atrofia
della macula, anomala pigmentazione); palloreatrofia del nervo ottico; alterazioni del campo
visivo: scotoma centrale con ridotta acuità visiva,
scotoma paracentrale. Sintomi possibili: difficoltà
nella lettura con salto di parole, visione indistinta,
lampi e raggi di luce.
CONTROLLO OFTALMOLOGICO OGNI 3-6 mesi
(es fundus, campo visivo, acuità visiva)
IDROSSICLOROCHINA
EFFETTI COLLATERALI
• Cutanei: pigmentazione, eruzioni cutanee
• Ematologici: emolisi in caso di deficit di G6PD
• Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea
a= azatioprina; b= cladribrina; c= fludarabina; d=
leflunomide; e= metotrexate; f= micofenolato mofetil
AZATIOPRINA
• Analogo purinico
• Tossicità gastrointestinale
(epatite, pancreatite) ed
ematologica
(mielosoppressione)
• dosaggio per trapianto di
rene 3-5 mg/Kg/die
• dosaggio per patologia
autoimmune 1-2.5
mg/Kg/die
• Controindicata la
somministrazione
contemporanea di
allopurinolo
• monitorare emocromo e
transaminasi
• utile nella terapia di
mantenimento e come
agente “steroid-sparing”
AZATIOPRINA - INDICAZIONI
• Prevenzione del rigetto di trapianto (più attivo il
micofenolato mofetil, altro analogo purinico)
• Terapia di mantenimento di molte vasculiti
• Artrite reumatoide (in associazione)
• Malattia infiammatoria intestinale (Crohn)
CICLOFOSFAMIDE
• Agente alchilante
•  funzione sia dei T che
dei B linfociti
• tossicità gastrointestinale
(nausea, vomito) e
ematologica
• insufficienza gonadica
dose cumulativa ed età
dipendente
• cistite emorragica e cancro
della vescica (prevenire
con idratazione, MESNA,
somm. a bolo)
• somm. orale 1-2
mg/Kg/die
• e.v. a bolo 0.5-1 g / m2
• monitorare emocromo,
orine
• cistoscopia se ematuria
CICLOFOSFAMIDE - INDICAZIONI
• HA CAMBIATO LA PROGNOSI DEL LES E
DELLE VASCULITI GRAVI !
• LES nefrite
• Vasculiti gravi (specie Wegener)
• SSc limitatamente alla compromissione
interstiziale polmonare iniziale
METOTREXATE
• Inibitore della diidrofolato
reduttasi
• Agonista indiretto
dell’adenosina (azione
anti-infiammatoria del
recettore adenosinico)
• Tossicità gastrointestinale,
ematologica e
mucocutanea
• Raramente tossicità grave
epatica, polmonare,
ematoogica
• Dosaggio 5-30 mg/dose
unica settimanale
• La somministrazione di
leucovorin 24 h dopo la
dose di MTX riduce la
tossicità
• Monitorare emocromo,
transaminasi, creatinina
METOTREXATE - INDICAZIONI
• Artrite reumatoide (in associazione, anche con
anti-TNF)
• Wegener (forma limitata e come mantenimento,
dopo la remissione ottenuta con ciclofosfamide)
• Artrite psoriasica
• Manifestazioni muscoloscheletriche (e cutanee) di
LES
• Polimiosite, dermatomiosite
SULFASALAZINA
• Combinazione di salicilato
e sulfapiridina
• Tossicità gastrointestinale,
ematologica e cutanea
• La sulfapiridina è il
metabolita attivo nella
sinovite infiammatoria
• Infertilità maschile
reversibile
• Dosaggio 1.5-4 g/die
• L’acido 5-amino salicilico
è il metabolita attivo nella
mal infiammatoria
intestinale
• Monitorare emocromo,
transaminasi, creatinina
SULFASALAZINA - INDICAZIONI
• Colite ulcerosa, Crohn colico (formulazioni ad hoc
di 5-aminosalicilico)
• Artrite reumatoide (in associazione come terapia
di fondo)
• Artrite psoriasica
• Spondilite anchilosante
IMMUNOSOPPRESSORI LEGANTI LE
IMMUNOFILINE (proteine leganti HSP e fattori di
regolazione del ciclo cellulare)
• Ciclosporina A (ha consentito la medicina
dei trapianti !)
• Tacrolimus
• Sirolimus
CICLOSPORINA A - INDICAZIONI
• Prevenzione e trattamento del rigetto di trapianto
• Prevenzione e trattamento del rigetto e della
GVHD nel trapianto di midollo
• Uveite idiopatica e associata a vasculiti (Behcet)
• Artrite reumatoide resistente
• Colite ulcerosa acuta
• Dermatite atopica grave
• Sindrome nefrosica steroido-resistente
CICLOSPORINA
- EFFETTI COLLATERALI • Nefrotossicità: quasi obbligatoria quando usata ad
alte dosi (rigetto) Monitorare creatininemia
• Ipertensione arteriosa
• Neurotossicità: cefalea, tremore, disturbi del
sonno
• Iperplasia gengivale
• Irsutismo
CICLOSPORINA
Interazioni farmacologiche
•  livelli ematici (inibizione cit P 450):
– chetoconazolo, macrolidi, doxiciclina, propafenone,
contraccettivi orali, diltiazem, verapamil
•  livelli ematici (induzione cit P 450):
– barbiturici, carbamazepina, fenitoina, rifampicina,
metamizolo
Ig e.v. ad alte dosi
(400 mg-2000mg/Kg/die per 2-5 gg)
• Porpora trombocitopenica
idiopatica
• Guillain-Barrè
• Poliradicoloneuropatia
infiammatoria
demielinizzante cronica
(CIDP)
• Dermatomiosite steroidoresistente
• Miastenia gravis
• Kawasaki
• Uveite autoimmune (dati
preliminari)
• Vasculiti ANCA + (dati
preliminari)
• Sclerosi multipla
Ig e.v. ad alte dosi
Effetti immunoregolatori
• Fc recettore
– blocco del FcR su macrofagi e cell effettrici
– induzione di Fc R Iib inibitorio
• Infiammazione
–
–
–
–
attenuazione del danno C mediato
 infiammazione da immunocomplessi
 attivazione cell endoteliali
neutralizzazione di tossine microbiche
Ig e.v. ad alte dosi
Effetti immunoregolatori
• B cells e anticorpi
– segnale negativo Fc R mediato
– neutralizzazione di autoanticorpi circolanti da parte di
anti-idiotipo
– controllo del repertorio di B-cell emergenti dal midollo
• T cells
– regolazione della produzione di citochine dei CD4+
– neutralizzazione di superantigeni T-cell
– regolazione dell’apoptosi (?)
Effetti immunomodulatori dell Ig e.v. su B e T
linfociti
La molecola Ig
La famiglia dei recettori Fc
Antagonisti del TNF-
• Etanercept: è il recettore solubile del TNF
(TNFRII), geneticamente modificato, costituito
dalla fusuione del dominio extracellulare (p75)
con la regione costante di IgG1 umana.
• Infliximab: anticorpo monoclonale chimerico,
costituito dalla regione variabile (legante
l’antigene) murina legata alla regione costante
IgG1 umana.
Studio ATTRACT: effetto dell’infliximab sul
controllo della AR (ACR20-50-70 = riduzione del
punteggio di valutazione di attività del 20-50-70 % rispetto al valore di
partenza
)
Effetti collaterali della terapia anti-TNF-
• Dolore nella sede di
iniezione s.c.
(etanercept)
• Reazioni acute
(vasodilatazione,
orticaria, ipotensione)
a infliximab e.v.
• Tubercolosi (70 csi su
147.000 trattati con
infliximab)
• Altre infezioni
(raramente): listeriosi,
Pneumocystis carinii,
histoplasma)
•  positività ANA
• LES (rari casi,
reversibile
sospendendo
l’infliximab)
TERAPIA anti-TNF-
INDICAZIONI
• Artrite reumatoide non controllata da MTX
• M. di Crohn
• Artrite psoriasica
• Spondilite anchilosante