Il Tetano e il Botulismo
Il Tetano
Tetano e botulismo sono sindromi neuroparalitiche dovute alla
intossicazione con neurotossine proteiche prodotte dai batteri anaerobi
Clostridium tetani e Clostridium botulinum
(Le Scienze, n° 304)
(Le Scienze, n° 304)
• Ippocrate descrive il tetano per la prima volta 24 secoli fa.
• Per molti secoli si credette che il tetano fosse una sindrome
di natura neurologica.
• 1884: dimostrazione della natura infettiva della malattia (Antonio Carle
e Giorgio Rattone, Ist. Pat. Gen. Univ. Di Torino) dimostrano
l’eziologia infettiva della malattia.
Prelievo di materiale da pustole
di un uomo deceduto per tetano
Tetano in coniglio
• Tedesco Arthur Nicolaier identifica il Clostridium tetani,
bacillo allungato con spora subterminale.
• 1889: riscaldamento di un brodo contenente Clostridium tetani
uccide i batteri ma non le spore.
(Le Scienze, n° 304)
Tetano
tetano = tetanos (contrattura)
Spasmodica contrattura muscolare generalizzata (paralisi spastica)
1.
2.
3.
4.
Inizia dei muscoli facciali (masseteri, trismus e risus sardonicus)
Collo
Musc. colonna vertebrale
Musc. addome e arti
Pazienete tetanizzato
• Dispnea
• Copiosa sudorazione
• Ipertermia
• Collasso cardiaco e insuff. respiratoria
collasso
• Superamento fase acuta
danni neurologici permanenti
MORTE
Clostridium tetani
Batterio
•
•
•
•
Anaerobio
Non causa lesioni
Non invade i tess. circost.
Intestino rumin. (amb. anaer.)
Contaminaz. ferite con SPORE
Spora
Resist. all’essicaz.
Ubiquitarie
Intestino ruminanti
Deiez. Animali
Puntura di spina
Chiodo
Ago
Tatuaggio
Tetanus neonatorum (tetano dei neonati)
Paesi sottosviluppati
1° causa di morte neonati
450.000 neonati/anno
Recisione cordone ombelicale
con ferri non sterilizzati
Sterco di vacca, presunta funzione cicatrizzante
Incidenza del tetano neonatale nel mondo (OMS, 1991)
Incidenza del tetano nell’adulto (350.000 adulti/anno) non è molto diversa,
tranne che per gli alti valori presenti in Brasile.
(Le Scienze, n° 304)
Vaccino
Paesi sviluppati
II guerra mondiale
solo pochi casi/anno
Truppe Britanniche vaccinate
35 morti di tetano
Truppe Tedesche, Giapponesi
non vaccinate
numerosissimi i morti per tetano
Ingresso della tossina tetanica nella cellula
Attivazione delle neurotossine prodotte da Clostridi
Tre domini strutturalmente e funzionalmente distinti:
• Catena L, responsabile del
• Porzione aminoterm. della catena H,
• Porzione carbossiterm. della catena H
blocco della neuroesocitosi
legame con i neuroni
traslocazione di L
1.
Le neurotossine vengono sintetizzate in singola catena.
2.
La proteolisi converte la tossina in forma bicatenaria.
3.
La riduzione del ponte disolfuro libera la subunità catalitica.
(Le Scienze, n° 304)
Tossina tetanica e genesi della paralisi spastica
• Tropismo per neuroni SNC (interneuroni inibitori)
• Trasporto retroassonale della tossina
• Taglia la proteina Vamp/sinaptobrevina
• Inib. fusione vescic. sinaptiche con membr. presinaptica
• Inib. rilascio di glicina
• Paralisi spastica
(Le Scienze, n° 304)
Proteine coinvolte nel processo di neuroesocitosi
(Molecular Medicine Today, 1996)
(Le Scienze, n° 304)
Il Botulismo
Clostridium botulinum
Batterio
Spora
• Anaerobio
Resist. all’essicaz.
• Non causa lesioni
Ubiquitarie
• Non invade i tess. circost.
• 7 sierotipi: botulismo umano A, B, E, rarissimo F
botulismo animale C, D
Botulismo
• A causa della minor evidenza dei sintomi il botulismo è
passato per molto tempo inosservato. Rari casi nel mondo occidentale
• Via di penetrazione diversa da C. tetani. Via enterale, molto raro il
botulismo da ferita.
• Importante l’igiene nella preparazione e conservazione dei cibi (carni
e vegetali conservati, mascarpone, …)
• Termine deriva dal latino botulus (salsiccia)
• Germania fine XVIII: primo caso apparso nella letteratura medica:
13 persone avevano condiviso delle salsicce, 6 erano morte.
• Ermengen (Belgio): prosciutto affumicato ingerito da persone con
sintomi del botulismo.
• Analisi carne, isolamento di un nuovo batterio Clostridium botulinum
• Tossina botulinica
INTOSSICAZIONE
Botulismo infantile
• Primi mesi di vita,
• Spore clostridi assunte con il cibo contaminato.
• Germinazione nel tratto intestinale.
• Flora intestinale bambino non ancora completamente
sviluppata.
• Proliferazione dei clostridi (infezione).
• Produzione della tossina (intossicazione).
Botulismo
• Paralisi flaccida
• Debolezza muscolare
• Difficoltà nel movimento
• Difficoltà nella deglutizione
• Perdita coordinazione muscolare
• Disturbi oculari (difficoltà di messa a fuoco)
• Perdita riflesso alla luce
• Perdita controllo sfinteri
• Paziente vigile e cosciente
• Morte per paralisi musc. respiratori
Polmone d’acciaio
Diffusione del botulismo negli uccelli
• Scarso rilievo del botulismo umano
• Molto rilevante botulismo animale
non si ritiene necessaria la vaccinazione
vaccinazione animali
(Le Scienze, n° 304)
Tossina botulinica e genesi della paralisi flaccida
• Sette isoforme
• Tropismo per motoneuroni periferici
• Taglia la proteina SNAP 25
• Inib. fusione vescic. sinaptiche con membr. presinaptica
• Inib. rilascio del neurotrasmet. acetilcolina a liv. placca neuromuscolare
• Paralisi flaccida, morte per arresto respiratorio
(Le Scienze, n° 304)
Isoforme BoNT
Bersagli intracellulari
ACE
SNAP-25
BDGF
VAMP (sinaptobrevina)
C
Sintaxina
Struttura e meccanismo d’attivazione delle BoNT
• La BoNT è rilasciata dal batterio
come tossina progenitrice (LL, extra large)
contenente proteine accessorie, aum. resist.
tossina ad acidi e proteasi.
• In condizioni di lieve alcalinità (intestino),
dissociazione con rilascio della forma inattiva
(L, large), se non viene digerita dai succhi
pancreatici, penetra attraverso la mucosa
intestinale.
• Proteolisi selettiva.
• Riduzione del ponte S-S.
(Moleular Medicine Today, 1996)
Meccanismo d’azione della tossina botulinica
1.
Ta BoNTA si lega alla membr. presinaptica a livello della placca neuromusc. e
viene internalizzata per endocitosi.
2.
Acidificaz. della vescicola, traslocaz. In membrana, riduz. del ponte S-S,
liberazione della tossina (catena L, 50 kDa), subunità attiva.
3.
Protolisi di proteine coinvolte nella neuroesocitosi.
4.
Compromissione rilascio acetilcolina.
Rilascio di vescicole sinaptiche a livello
della giunzione neuro-muscolare
(Le Scienze, n° 304)
Struttura delle neurotossine del tetano e del botulismo
(zinco-endopeptidasi)
H = istidina
E = glutammico
H = istidina
motivo legante lo zinco
(Le Scienze, n° 304)
Impiego terapeutico delle tossine botuliniche
(Molecular Medicine Today, 1996)
Blefarospasmo
prima
dopo
(Le Scienze, n° 304)