Periodico della Società Italiana di Farmacologia - fondata nel 1939 - ANNO IX n. 33 – Marzo 2013
Riconosciuto con D.M. del MURST del 02/01/1996 - Iscritta Prefettura di Milano n. 467 pag. 722 vol. 2°
ISSN 2039-9561
Ruolo dell’inibizione di mTOR
nel carcinoma renale avanzato:
aspetti farmacologici e clinici
Marzia Del Re, *Mimma Rizzo, Elisa Paolicchi, Romano Danesi e *Giacomo Cartenì
UO Farmacologia Clinica, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana, Pisa
*UO Oncologia, Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale A. Cardarelli, Napoli
Introduzione
Il carcinoma del rene (RCC) è
una neoplasia con tasso annuale di incidenza nella popolazione
mondiale maschile che varia tra
1 e 21 e in quella femminile tra
1 e 10 per 100.000. Ogni anno,
vengono diagnosticati in Europa
circa 86.000 nuovi casi e in Italia
8.200 (5.600 uomini e 2.600 donne). Questo tumore rappresenta il
3% circa di tutte le neoplasie nella popolazione italiana (AIRTUM,
2006).
Questa neoplasia si presenta,
alla diagnosi, confinata al rene nel
55% dei casi, localmente avanzata
nel 19% e con metastasi sincrone
nel 25% dei restanti. Il 30% circa
dei pazienti trattati con chirurgia
radicale per una neoplasia confinata localmente svilupperanno
comunque metastasi metacrone
Fig. 1 – Vie di trasduzione di segnale
implicati nella proliferazione del
carcinoma renale; wt: wild-type.
10 - Quaderni della SIF (2013) vol. 33
nel corso della loro vita (Klatte et
al., 2008).
Una delle caratteristiche peculiari del RCC è una sostanziale
eterogeneità dal punto di vista
istologico, morfologico e genetico non solo all’interno dello stes-
so tumore, ma anche tra tumore
primitivo e metastasi (Linehan
et al., 2007; Linehan et al., 2010;
Gerlinger et al., 2012). La crescita
del tumore renale è caratterizzata
da un’ampia vascolarizzazione, in
gran parte causata dall’inattiva-
Fig. 2 – Rappresentazione schematica dei complessi TORC1 e 2 e delle loro funzioni cellulari.
zione del gene oncosoppressore
von Hippel-Lindau (VHL, Figura
1) e dalla conseguente attivazione
del fattore inducibile dell’ipossia1α (HIF-1α), che gioca un ruolo
molto importante nella patogenesi dell’RCC.
La scelta della migliore strategia terapeutica medica riveste,
pertanto, un ruolo cruciale per
la prognosi dei pazienti affetti da
carcinoma renale.
Il trattamento medico della forma metastatica di RCC (mRCC)
si avvale di farmaci che hanno
come bersaglio molecolare il fattore di crescita vascolare endoteliale VEGF (vascular endothelial
growth factor) ed il suo recettore VEGFR oppure la proteina
intracellulare mTOR (mamma-
lian Target of Rapamycin), quali
proteine essenziali per la crescita
e la metastatizzazione di questa
neoplasia (Linehan et al., 2009;
Milella e Felici, 2011). In modo
particolare, mTOR, che si trova
associato alle proteine regolatorie Raptor, Deptor, Rictor ed
altre in TORC1 e TORC2, riceve
lo stimolo proveniente da fattori di crescita (Figura 2). TORC2
stimola AKT, proteina antiapoptotica, la quale a sua volta inibisce TSC1/2 (tuberous sclerosis
complex 1/2) regolatore negativo
di TORC1. TORC1 è in grado di
stimolare proliferazione, angiogenesi, sintesi proteica e arrestare l’apoptosi.
Angiogenesi nel carcinoma
renale avanzato e resistenza ai
farmaci antiangiogenici: ruolo
di mTOR
L’angiogenesi tumorale è caratterizzata da vasi immaturi
disomogenei e ampiamente anastomizzati con cellule endoteliali fenestrate e ridotta copertura con periciti, fuoriuscita di
liquidi dai capillari neoformati,
edema e aumento della pressione interstiziale. L’attivazione del
segnale di proliferazione cellulare della via di mTOR aumenta
l’espressione di HIF-1α, che a
sua volta promuove la produzione di fattori proangiogenici,
tra cui metalloproteinasi della
matrice (MMP), VEGF, fattore
Quaderni della SIF (2013) vol. 33- 11
di crescita fibroblastico (FGF) e
fattore di crescita derivato dalle
piastrine (PDGF) (Baldewijns et
al., 2010). Questi meccanismi
cellulari sono integrati tra loro,
per cui ne risulta che l’angiogenesi è regolata da segnali ridondanti e, per questo motivo, un
farmaco specifico per un solo
bersaglio molecolare nella via
di trasduzione del segnale angiogenico potrebbe non essere
sufficiente ad inibirla completamente (Hanahan e Weinberg,
2011). Infatti, la maggior parte
dei pazienti affetti da tumore,
compreso mRCC, trattati con un
inibitore del VEGF, molto spesso
sviluppa resistenza e va incontro
a progressione di malattia.
I meccanismi di resistenza ai
farmaci antiangiogenici consistono in una moltitudine di fenomeni molto complessi, tra cui
attivazione dei fattori pro-angiogenici FGF e PDGF alternativi
al VEGF, repressione di proteine
angiostatiche, reclutamento di
cellule endoteliali progenitrici
dal midollo osseo con capacità di
“homing” nel tumore e sviluppo di nuovi vasi sanguigni, aumento dell’invasività tumorale e
metastatizzazione indipendenti
dall’angiogenesi, sviluppo di mutazioni secondarie nei bersagli
farmacologici e rimodellamento del microambiente stromale
(Rini e Atkins, 2009, Abdollahi e
Folkman, 2010). Questi meccanismi permettono l’adattamento
cellulare all’inibizione del VEGFR e di altre chinasi cellulari
con ripristino dell’angiogenesi
e crescita tumorale (Ravaud e
Gross-Goupil, 2012). Inoltre, di
particolare importanza, è l’attivazione di mTOR dalla quale
può conseguire a) sostegno alla
Fig. 3 – Attività di farmaci nelle cellule
di carcinoma renale espressi come
Z score (Cellminer database:http://
discover.nci.nih.gov/cellminer/).
12 - Quaderni della SIF (2013) vol. 33
sopravvivenza, invasione e metastatizzazione e b) riduzione della
dipendenza delle cellule tumorali dall’angiogenesi dipendente
da VEGF o della proliferazione
dipendente da chinasi cellulari, come EGFR-TK (Settleman
e Kurie, 2007; Rini e Atkins,
2009).
Il meccanismo di azione dei farmaci inibitori di mTOR (mTORi)
è molto diverso da quello degli
anti-VEGFR: i primi agiscono su
mTOR e di conseguenza bloccano il ciclo cellulare alla fase G1,
determinando una diminuzione
della proliferazione cellulare,
del metabolismo cellulare, della
sintesi di proteine e dell’angiogenesi (Meric-Bernstam e Gonzalez-Angulo, 2009). I secondi
bloccano l’angiogenesi inibendo
l’attivazione della tirosin-chinasi
(TK) del recettore VEGFR in risposta al legame con il suo ligando VEGF e la proliferazione
associata all’attivazione di altre
chinasi cellulari; per questo vengono chiamati inibitori di tirosin-chinasi (TKi).
Da studi preclinici emerge che
una pressione continua di inibitori di VEGFR può facilitare la
progressione tumorale verso un
fenotipo localmente più invasivo
e metastatico, che può risultare
in elevata aggressività e ridotta
sopravvivenza (Ebos et al., 2009;
Paez-Ribes et al., 2009). Alcune
evidenze sperimentali a sostegno
di quest’ultima ipotesi sono state
ottenute in modelli pancreatici
murini in cui è stato valutato il
ruolo dell’inibizione dell’angiogenesi sul tumore pancreatico.
Dopo un’iniziale risposta, il tumore si adattava e ricominciava a crescere con meccanismi
di resistenza che coinvolgevano
l’attivazione di vari ligandi, tra
cui FGF (Casanovas et al., 2005).
Inoltre è stato dimostrato che la
recidiva o progressione tumorale
è associata a maggiore aggressività biologica e ulteriori studi
hanno associato l’aumento di
invasività con una angiogenesi
compromessa in un contesto di
mutazioni geniche che portano
alla perdita del segnale HIF-1α/
VEGF/VEGFR (Pennacchietti et
al., 2003; Blouw et al., 2007; Du
et al., 2008).
Alcuni studi in vitro dimostrano che linee cellulari renali resistenti ad un TKi come sunitinib
risultano resistenti ad un altro
TKi, anche se di seconda e/o
terza generazione come pazopanib o axitinib (TK_10 e 786_0).
Inoltre, linee cellulari sensibili
a sunitinib risultano sensibili nella stessa misura ad altri
TKi (UO_31, SN12C, RXF_393,
CAKI_1 e ACHN) o addirittura
in alcuni casi risultano resistenti
(CAKI_1 e ACHN per axitinib). Al
contrario, le linee cellulari renali
resistenti a sunitinib sono sensibili all’everolimus, inibitore di
mTOR (es. TK_10, A498, 786_0)
(Figura 3).
Ruolo clinico dell’inibizione di
mTOR nel carcinoma renale
avanzato
Nel carcinoma renale a cellule
chiare in classe di rischio bassa/
intermedia sono oggi disponibili in Italia tre diverse opzioni
terapeutiche corrispondenti a
livello di evidenza 1b (US HHS,
1992): il sunitinib (VEGFR-TKi),
la combinazione di un anticorpo
anti VEGF, il bevacizumab con
interferone IFN-α, e il pazopanib (VEGFR-TKi). Nei pazienti
a prognosi sfavorevole il temsirolimus, un mTORi, costituisce
la risorsa terapeutica di riferimento [livello di evidenza 1b].
Nel trattamento della malattia
refrattaria i farmaci indicati [livello di evidenza 1b] sono sorafenib e pazopanib (VEGFR-TKi)
dopo fallimento della terapia
con citochine oppure everolimus
(mTORi) dopo fallimento di una
terapia mirata anti-VEGF (Carte-
nì et al., 2012) (Tabella 1).
Con i farmaci attualmente disponibili per il trattamento del
carcinoma renale metastatico
e con quelli in avanzata fase di
sperimentazione clinica, molte
domande sono emerse in merito
all’impiego dei farmaci targetspecifici.
La letteratura non fornisce indicazioni utili per costruire algoritmi terapeutici basati sull’evidenza scientifica e l’oncologo medico
non dispone di validati fattori biologici predittivi di risposta per distinguere precocemente i pazienti sensibili da quelli resistenti.
La valutazione dello stato di
malattia deve avvalersi di parametri clinici (performance status, altre malattie concomitanti,
segni e/o sintomi della neoplasia,
profilo di tossicità), di laboratorio (alterazioni correlate alla
malattia e/o all’impiego del farmaco) e radiologici al fine di ottimizzare il trattamento primario ed accedere tempestivamente
se indicato alla seconda linea di
trattamento.
Nei pazienti resistenti è particolarmente importante individuare i
primi segni di progressione (clinici, laboratoristici e/o strumentali)
ed interrompere il trattamento di
I linea per garantire al paziente
la possibilità di utilizzare tutte le
terapie disponibili e ottenere la
massima risposta possibile.
In particolar modo nei pazienti
a rischio intermedio/sfavorevole,
prolungare il trattamento di I linea in presenza di progressione
di malattia potrebbe causare un
significativo peggioramento delle
condizioni cliniche e compromettere l’accesso alla seconda linea di
trattamento.
Allo stato attuale, l’unico trattamento di seconda linea approvato in Italia con grado di raccomandazione 1b dopo fallimento
TKi è everolimus, la cui efficacia
e tollerabilità sono state dimostrate nei sottogruppi di pazienti
Quaderni della SIF (2013) vol. 33- 13
Terapia di prima scelta
Terapia di seconda
scelta
Rischio prognostico:
favorevole o intermedio
Sunitinib
Bevacizumab + IFNα
Pazopanib
IL-2 alte dosi
Sorafenib
Osservazione
Rischio prognostico:
sfavorevole
Temsirolimus
Sunitinib
Citochine
Sorafenib
Pazopanib
Sunitinib
Farmaci anti-VEGF/
VEGFR
Everolimus
TKi
Pazienti
Non
pretrattati
Pretrattati
Tabella 1. Trattamento medico dell’mRCC a cellule chiare – pazienti non pretrattati (Cartenì et al., 2012).
pre-trattati con una o due linee di
VEGFR-TKi (Motzer et al., 2008;
Calvo et al., 2012) nei pazienti intolleranti a VEGFR-TKi (Bracarda
et al., 2012) e nei pazienti anziani
(Porta et al., 2012).
L’efficacia e la tollerabilità di
everolimus dopo VEGFR-TKi sono
state confermate nella pratica clinica quotidiana dal programma
internazionale di accesso allargato REACT (RAD001 Expanded
Access Clinical Trial, Grünwald
et al., 2012) e dall’analisi ad interim (196 pazienti valutabili/382
pazienti osservati) dello studio
osservazionale multicentrico tedesco (CHANGE study, Bergman
et al., 2013). L’indipendenza di
everolimus dai meccanismi di resistenza ai VEGFR-TKi, a causa
della sua capacità di blocco di altre
proteine di segnale coinvolte nella
patogenesi del mRCC, suggerisce
il suo impiego nei pazienti resistenti ai TKi. Il profilo di tollerabilità di everolimus si differenzia da
quello dei VEGFR-TKi evitando il
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rischio di tossicità cumulativa che
potrebbe compromettere la strategia terapeutica sequenziale (van
den Eertwegh et al., 2013).
In conclusione, per delineare la
strategia terapeutica più indicata
l’oncologo medico deve interpretare i risultati ottenuti nella sperimentazione preclinica e negli
studi clinici randomizzati e interpretare le manifestazioni cliniche
rilevanti per il beneficio di ogni
singolo paziente.
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