Cefalosporine metossiminiche
non attive verso
Pseudomonas aeruginosa
Scheda di valutazione
Individuazione della sovrapponibilità clinica negli usi prevalenti
e delle eventuali indicazioni esclusive
Rapporto tecnico a cura del gruppo di lavoro multidisciplinare Aven
Nell’interno
Il gruppo di lavoro multidisciplinare
2
1. Indicazioni e dosaggi registrati
3
2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti
4
3. Equivalenze microbiologiche
5
4. Indicazioni e dosaggi da studi clinici
6-11
5. Valutazione comparata della sicurezza, interazioni e incompatibilità, controindicazioni e
conservazione
12-14
6. Farmacocinetica
15
Valutazioni conclusive
16
Bibliografia
17-21
ALLEGATO A. Tabella delle evidenze dei principali studi valutati
22-24
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Cefalosporine non attive vs Pseudomonas
scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 1
Gruppo di lavoro multidisciplinare Aven
Clinici
Dr. Francesco Alberici (Malattie Infettive - Az. USL di PC)
Dr. Giuseppe Civardi (Medicina Interna - Az. USL di PC)
Dr. Carlo Calzetti (Malattie Infettive - Az. Osp. di PR)
Prof.ssa Adriana Calderaro (Microbiologia - Az. Osp. di PR)
Dr. Giovanni Pedretti (Medicina Interna - Az. USL di PR)
Dr. Giacomo Magnani (Malattie Infettive - Az. Osp. di RE)
Dr. Mirco Lusuardi (Pneumologia - Az. USL di RE)
Prof. Roberto Esposito (Malattie Infettive - Az. Osp. di MO)
Dr. Giuseppe Longo (OBOE - Az. Osp. di MO)
Dr. Paolo Bertolani (Pediatria - Az. Osp. di MO)
Dr. Mario Sarti (Microbiologia - Az. USL di MO)
Dr. Giorgio Cioni (Medicina Interna - Az. USL di MO)
Direzione Sanitaria
Dr.ssa Patrizia Marchegiano (Az. Osp. di MO)
Farmacisti
Dr. Fabio Caliumi (Az. Osp. di PR)
AVEN
Dr.ssa Nilla Viani (Direttore operativo AVEN)
CeVEAS
Dr.ssa Anna Maria Marata
Dr.ssa Susanna Maltoni
Dr.ssa Lisa Daya
ABBREVIAZIONI
fl: fiala
pz: pazienti
gg: giorno
ACRONIMI
ICU: intensive care unit
IR: insufficienza renale
T/2: emivita
CAP: community acquired pneumonia
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1. Indicazioni e dosaggi registrati
(come riportati testualmente in scheda tecnica)
Principi attivi
Nomi commerciali
Vie di somministrazione
Forme farmaceutiche
disponibili
Ceftriaxone
Cefotaxima
Cefodizima
Ceftizoxima
J01DD04
J01DD01
J01DD09
J01DD07
®
®
®
Rocefin ,
Ceftriaxone
equivalente
Claforan ,
Refotax®,
Zariviz®,
Cefotaxima
equivalente
Diezime ,
Modivid®,
Timecef®
Eposerin®
im - ev
im - ev
im - ev
im - ev
 fl im 250 mg + fl 2
 fl im-ev 250 mg + fl  fl im 1 g + fl 4 ml
ml lidocaina (1%)
 fl im 500 mg + fl 2
ml lidocaina (1%)
 fl im 1 g + fl 3,5 ml
lidocaina (1%)
 fl ev 1 g + fl 10 ml
2 ml
 fl im-ev 500 mg + fl
2 ml
 fl im-ev 1g + fl 4 ml
 fl 2 g per inf ev
Uso elettivo e specifico in
infezioni batteriche gravi di
accertata o presunta origine
da Gram-negativi “difficili” o
da flora mista con presenza
1. di Gram-negativi resistenti
ai più comuni antibiotici; in
particolare nelle suddette
infezioni è indicato in pazienti
defedati e/o immunodepressi.
Profilassi antibiotica in
2 chirurgia
lidocaina (1%)
 fl im-ev 1 g + fl 4
ml
 fl ev 2 g + fl 10 ml
 fl ev 2 g + fl 10 ml
 fl im 1 g + fl 4 ml
 fl im 1 g + fl 4 ml
 fl ev 1 g + fl 10
ml
 fl ev 2 g
lidocaina (1%)
Adulti e Bambini > 12
anni o peso > 50 kg:
1 g ogni 24 ore
Adulti e Bambini >12
anni: 1 g ogni 12 ore
im e ev (fino a 12 g/
die in 3-4 somministrazioni)
Adulti e Bambini >12
anni: 1 - 2 g/die in 12 somm (dosi fino a
6 g/die sono state
ben tollerate)
Adulti e Bambini >
12 anni: 1 g ogni
12 ore (nei casi
gravi anche 3 - 4 g/
die in 3-4 somm;
sono stati impiegati
fino a 6 g/die)
Bambini (3 sett -12
anni, peso < 50 kg):
20 - 80 mg/kg/die ogni
24 ore
Bambini < 12 anni:
50 - 100 mg/kg/die in
2 - 4 somministrazioni
(fino a 200 mg/kg/die)
Bambini < 12 anni:
50 - 100mg/kg/die in
1 - 2 somministrazioni; nei bambini < 12
anni, non impiegare il
solvente con lidocaina
Bambini <12 anni:
30 - 100 mg/kg/die
in 2-4 somministrazioni
(fino 300 mg/kg/
die)
Neonati (< 2 sett):
20 -50 mg/kg/die
(max 50 mg/kg/die)
ogni 24 ore
Prematuri: non superare 50 mg/kg/die
in relazione a tipo e
rischio di contaminazione: 1 g im o 1-2 g
ev in dose singola,
un’ora prima
dell’intervento
non indicata la posologia in scheda tecnica
non indicata la
posologia in scheda tecnica
Commenti alle indicazioni sopra riportate:
I principi attivi ceftriaxone, cefotaxima, cefodizima e ceftizoxima hanno ottenuto la registrazione per la stessa indicazione: “Uso elettivo e specifico in infezioni batteriche gravi di accertata o presunta origine da Gram-negativi “difficili” o da flora mista con presenza di Gramnegativi resistenti ai più comuni antibiotici, in particolare per l’impiego in pazienti defedati e/o
immunodepressi”.
Ceftriaxone, cefotaxima e ceftizoxima riportano in scheda tecnica anche l’indicazione per
l’impiego nella “profilassi antibiotica in chirurgia”.
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2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti
Sottogruppo di
pazienti
Ceftriaxone
Cefotaxime
Cefodizime
Ceftizoxima
Bambini
Prematuri: dose massima 50 mg/kg/die.
Neonati (fino a 2 settimane): dose/die di 2050mg/kg in monosomministrazione; non
superare i 50 mg/kg/
die.
Bambini (da 3 sett. a
12 anni, peso < 50
kg): 20-80 mg/kg in
unica somministrazione; per dosi ≥ 50 mg/
kg utilizzare una perfusione di almeno 30’.
Bambini di peso ≥ 50
kg e/o oltre i 12 anni:
dosaggio proprio degli
adulti.
Prematuri: dose massima: 50 mg/kg/die.
in quanto la funzionalità
renale non è ancora
completamente sviluppata.
Bambini < 12 anni:
50-100 mg/kg in 2-4
somministrazioni/die
(tollerate anche dosi
fino a 200 mg/kg/die).
La fiala im che contiene
lidocaina non va impiegata nei bambini al di
sotto dei 12 anni, nei
quali la somministrazione im va effettuata sciogliendo l’antibiotico in
acqua per preparazioni
iniettabili.
Bambini < 12 anni:
50-100 mg/kg, da
suddividere in 1 o 2
somministrazioni/die.
La fiala im che contiene lidocaina non
va impiegata nei
bambini al di sotto
dei 12 anni, nei quali
la somministrazione
im va effettuata sciogliendo l’antibiotico
in acqua per preparazioni iniettabili.
Bambini < 12 anni:
30-100 mg/kg, da suddividere in 2-4
somministrazioni/die
(somministrate fino a 300
mg/kg/die in pazienti molto
gravi).
Gravidanza e
allattamento
“Da utilizzare solo in
caso di effettiva necessità nelle donne in
stato di gravidanza,
durante l’allattamento
e nella primissima
infanzia”.
Attraversa la placenta
e viene escreto nel
latte materno in piccole quantità.
“Da utilizzare solo in
caso di effettiva necessità nelle donne in stato
di gravidanza, durante
l’allattamento e nella
primissima infanzia”.
Attraversa la placenta e
viene escreto nel latte
materno; non sono stati
evidenziati eventi avversi nei neonati allattati al
seno da madri in trattamento con cefotaxima.
Non sono stati evidenziati effetti teratogeni e fetotossici
negli studi su animali.
Da utilizzare comunque solo in caso di
effettiva necessità
nelle donne in stato
di gravidanza, durante l’allattamento e
nella primissima
infanzia.
Non evidenziati effetti negativi sulla fertilità, embriogenesi, allattamento negli
studi preclinici di sicurezza; non risultano effetti
mutageni.
“Da utilizzare comunque
solo in caso di effettiva
necessità nelle donne in
stato di gravidanza, durante l’allattamento e nella
primissima infanzia.”
Attraversa la placenta
viene escreto nel latte
materno in piccole quantità.
Pazienti
con IR
In caso di clearance
della creatinina ≤ 10
ml/min somministrare
fino ad un massimo di
2 g/die.
Dimezzare la dose/die
per clearance della creatinina ≤ 5 ml/min.
Dimezzare la dose/
die per clearance
della creatinina ≤ 30
ml/min.
Dosaggio deve essere
opportunamente ridotto in
base alla compromissione
della funzionalità renale.
Pazienti con
insufficienza
epatica
Posologia normale.
Pazienti con
insufficienza
epatica e
renale
Controllare le concentrazioni plasmatiche di
ceftriaxone.
Commenti
Solo ceftriaxone e cefotaxima presentano in scheda tecnica l’indicazione e i dosaggi nei prematuri e nei neonati. Non esistono differenze per quanto riguarda l’uso nell’insufficienza
renale, in gravidanza e nell’allattamento.
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3. Equivalenze microbiologiche
Saggi proposti come equivalenti dal CLSI (ex NCCLS - USA)a √ e dal CASFM (Francia)b 
Singolo/Classe
di microrganismi
Ceftriaxone
Cefotaxime
Enterobacteriaceae
√
(sovrapponibile)

√
(sovrapponibile)

Acinetobacter spp.
√ (similare)
√ (similare)
Pseudomonas spp.
(non aeruginosa)
√ (similare)
√ (similare)
Haemophilus spp.
√
(sovrapponibile)
√
(sovrapponibile)
Neisseria gonorrhoeae
√
(sovrapponibile)
√
(sovrapponibile)
Neisseria meningitidis


√ (similare)

√ (similare)

Streptooccus spp.
Beta emolitici
√
(sovrapponibile)
√
(sovrapponibile)
Streptooccus spp.
viridanti
√ (similare)
√ (similare)
Streptococcus
pneumoniae
Cefodizime
Ceftizoxima

La tabella è impostata per evidenziare per ogni singolo microorganismo o classe di microorganismi
la possibilità di utilizzare per il saggio microbiologico l’una o l’altra molecola in alternativa
(equivalenza microbiologica).
La mancanza di indicazioni (casella bianca) sta a significare semplicemente una mancanza di sovrapponibilità microbiologica ma non necessariamente una mancanza di attività, attività che andrebbe testata caso per caso.
a) NCCLS MIC testing Supplemental Tables M100-S13 (M7) January 2003
b) Comitée de l’antibiogramme de la Société Française de Microbiologie Report 2003
Considerazioni:
Cefodizime non viene mai citato per i saggi nei due documenti presi a riferimento;
questo probabilmente a causa del fatto che è l’ultima cefalosporina metossiminica
immessa sul mercato e che la sua commercializzazione è limitata ad alcuni paesi
europei. Esiste uno studio italiano di confronto microbiologico fra le cefalosporine di
III generazione iniettabili che comprende anche il cefodizime e che valuta sostanzialmente l’attività ma non l’equivalenza microbiologica dei singoli farmaci; pertanto, i risultati cui perviene non possono essere considerati ai fini della valutazione
dell’equivalenza microbiologica.116
Il ceftriaxone e il cefotaxime presentano un profilo del tutto simile e concorde fra
le due Linee Guida.
Per quanto riguarda il ceftizoxime la sovrapponibilità microbiologica è limitata ad
un’unica classe di microorganismi: Enterobacteriacee.
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4. Indicazioni e dosaggi da studi clinici
Ceftriaxone
Trattamento della
CAP in pazienti adulti
Cefotaxime
Cefodizime
Cefodizime




 1 g/die im vs cefodizima 1 g/die im51
 1 g x 2/die vs cefota-


1-2 g x 6/die vs cefti-  1 g/die im vs
ceftriaxone 1 g/
zoxima 2-4 g x 3/die
die im51
vs latamoxef 2-4 g x
18
3/die
xima 1 g x 3/die (57
pz)70
 1 g x 3/die vs ceftria-
 1-2 g/die vs cefotaxi-
xone 1 g x 2/die (57
pz)70
ma 2 g x 2/die ev75
 1 g x 2/die vs cefotaxima 1 g x 3/die
91
 4 g/die o 2 g x 2/die
 2-4 g x 3/die vs
cefotaxima 1-2 g x
6/die vs latamoxef
2-4 g x 3/die18
 ceftizoxima vs
cefamandolo 55,7880
 2 g x 2/die vs ceftriaxone 1-2 g/die ev75
 1 g x 3/die vs ceftria-
xone 1 g x 2/die91
vs cefotaxima 2 g x 2/
 2 g x 2/die vs ceftriadie65
xone 4 g/die o 2 g x
 vs cefepime vs cefa2/die65
83
mandolo
 cefotaxima 50 mg/kg
x 2/die vs cefotaxima
33,3 mg/kg x 3/die in
pz pediatrici61
 vs cefepime (2 g x 2/
die)69
 cefotaxima + aztreonam vs cefotaxima +
amikacina73
 vs gatifloxacina*
 vs gemifloxacina*
 vs levofloxacina*
 vs clinafloxacina*
 2 g x 4/die vs ampicillina/sulbactam67
 cefotaxima vs altre
terapie antibiotiche
in uso71
 vs linezolid*
 vs ertapenem*
 vs ciprofloxacina*
Trattamento delle
riacutizzazioni della
BPCO in pazienti
ospedalizzati


 1 g/die im vs cefodizi-  1 g x 2/die im vs
ma 1 g/die im e 1 g x
2/die im47
cefodizima 1 g x 2/
die im55
 cefotaxima ev +
cefixime os vs
cefotaxima ev68
 cefotaxima vs cefepi-

 1 g/die im e 1 g x
2/die im vs ceftriaxone 1 g/die
im47
 1 g x 2/die im vs
cefotaxima 1 g x
2/die im55
me69
 vs gemifloxacina*
 vs moxifloxacina*
* sono reperibili in letteratura uno o più studi nei quali il ceftriaxone è stato confrontato con gli antibiotici elencati. Tali studi
non sono stati riportati in bibliografia, anche perchè lo scopo di questa scheda non è quello di effettuare una revisione
sistematica a sostegno dell’efficacia del ceftriaxone ma più semplicemente di operare un confronto con le altre cefalosporine
metossiminiche non attive sullo Pseudomonas in commercio.
(segue)
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(segue) 4. Indicazioni e dosaggi da studi clinici
Trattamento di infezioni
batteriche moderategravi
§: pz in ICU
Ceftriaxone
Cefotaxime


Cefodizime

 2 g/die vs cefotaxima 2  2 g x 4/die vs ceftriaxone
g x 4/die ev36 (§)
 2 g/die ev vs cefotaxima 2 g x 6/die35
 2 g/die vs cefotaxima 2
g x 3/die93
 2 g/die vs cefotaxima 1
g x 3/die92 (§)
(2 g/die) ev36 (§)
 2 g x 6 /die ev vs ceftriaxone 2 g/die35
 1-2 g x 3/die vs ceftizoxima 1-2 g x 3/die17
 2 g x 3/die vs ceftriaxone
2 g/die93
 1 g x 3/die vs ceftriaxone
2 g/die92
 cefotaxima 2 g x 2/die vs
2 g x 3/die28
 vs gentamicina +
 6-12 g/die ogni 6-8 ore vs
clindamicina95
 vs azlocillina (entrambi
+ gentamicina) in neonati e prematuri con
sepsi99
 vs imipenemcilastatina*
 vs gentamicina + cefuroxime*
Cefodizime
 1-2 g x 3/die vs
cefotaxima 1-2 g
x 3/die17
sulbactam/
cefoperazone62
 2 g x 4/die + cefadroxil vs
ampicillina + mecillina66
 1 g x 4/die vs imipenemcilastatin 500 mg x 3/
die72
 cefalosporine di III gen.
vs gentamicina +
clindamicina44
Trattamento della me

ningite batterica acuta in

100 mg/kg/die vs cefo-  150 mg x kg/die in 4
pazienti pediatrici (> 1
taxima 150 mg/kg/die in
somministrazioni vs
giorno) e in pazienti
4 somministrazioni (pz
ceftrione 100 mg/kg/die
adulti
37
pediatrici >3 mesi)
(pz pediatrici > 3 mesi)37
 100 mg,poi 75 mg/kg/  200 mg/kg/die in 4 dosi
die vs cefotaxima 200
vs ceftriaxone 100 e poi
mg/kg/die in 4 dosi per
75 mg/kg/die per 4-7
4-7 giorni (pz pediatrici
giorni (pz pediatrici da 6
da 6 settimane a 16
settimane a 16 anni)109
109
anni)
 Review57
57
 Review
Trattamento empirico

della neutropenia febbri
80 mg/kg/die (max 2 g/
le in pazienti pediatrici
die) vs ceftazidime 50
con neoplasie
mg x 3/die
(ematologiche)
(entrambi+amikacina)85
 100 mg/kg/die vs
ceftazidime 50 mg/kg x
3/die (entrambi +
amikacina)87
 vs cefepime +
amikacina*
 vs ticarcillina + ac. clavulanico*
* sono reperibili in letteratura uno o più studi nei quali il ceftriaxone è stato confrontato con gli antibiotici elencati. Tali studi non
sono stati riportati in bibliografia, anche perchè lo scopo di questa scheda non è quello di effettuare una revisione sistematica a
sostegno dell’efficacia del ceftriaxone ma più semplicemente di operare un confronto con le altre cefalosporine metossiminiche non
attive sullo Pseudomonas in commercio.
(segue)
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(segue) 4. Indicazioni e dosaggi da studi clinici
Ceftriaxone
Cefotaxime
Cefodizime
Cefodizime
Trattamento


empirico della
 2 g/die vs cefotaxima 2 g x  2 g x 3/die vs ceftriaxoneutropenia febbrile
3/die (entrambi + tobramine 2 g/die (entrambi +
in pazienti adulti
cina)84
tobramicina)84
con neoplasie
59
 Metanalisi
 2 g x 2/die + ofloxacina
ematologiche o
oppure + tobramicina88
 vs cefepime +
solide
gentamicina*
 2 g x 3/die vs
ceftazidime 1 g x 3/die
 vs cefepime + amikacina*
(entrambi +
 vs ceftazidime + teicoplanetilmicina)86
nina*
 vs piperacillina/
tazobactam*
 vs ciprofloxacina +
amoxicillina/
ac.clavulanico*
 vs ciprofloxacina os*
 vs imipenem/cilastatin*
 vs tobramicina + azlociclina*
 vs ticarcillina/clavulanico*
Trattamento di
infezioni
intra-addominali
complicate
 2 g x 3/die vs piperacillina (entrambi + amikacina)89


 Review
 Review
 2 g/die ev vs cefotaxima 2
g ev x 3/die vs ciprofloxaci-  2 g x 3/die ev vs cef-
 2 g x 2/die vs
58
 vs ertapenem
1-1,5 g/die102
Trattamento di
infezioni ostetriche
e ginecologiche
piperacillina vs
imipenem64

58
na 500 mg x 2/die os (in pz
cirrotici)100
 2 g/die vs cefonicid 2 g x
2/die (peritonite batterica
in cirrotici)114
Trattamento di
infezioni severe
della pelle e dei
tessuti molli
 2 g x 3/die +

 1 g/die ev vs cefazolina
2 g/die ev + probenecid
1 g os104,112

triaxone 2 g/die ev vs
ciprofloxacina 500 mg
x 2/die os (in pz cirrotici)100
 2 g x 4/die x 4-14 giorni vs ofloxacina os 400
mg x 2/die24
 cefotaxima 25 mg/kg x
4/die + clindamicina vs
ampicillina + gentamicina + clindamicina31

 2 g x 3/die vs ciprofloxacina 750 mg x 2/
die33,39,40


 1 g/die vs cefotaxima 1 g x  1 g x 3/die vs ceftriaxo3/die97
cefoxitin 2 g x
4/die16
ne 1 g/die97
 vs cefoxitin 2 g x
4/die
 ceftizoxima 2 g x
2/die +
doxiciclina 100
mg x 2/die vs
terapie
convenzionali14
* sono reperibili in letteratura uno o più studi nei quali il ceftriaxone è stato confrontato con gli antibiotici elencati. Tali studi non
sono stati riportati in bibliografia, anche perchè lo scopo di questa scheda non è quello di effettuare una revisione sistematica a
sostegno dell’efficacia del ceftriaxone ma più semplicemente di operare un confronto con le altre cefalosporine metossiminiche
non attive sullo Pseudomonas in commercio.
(segue)
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(segue) 4. Indicazioni e dosaggi da studi clinici
Trattamento di
infezioni urinarie in
pazienti adulti
Ceftriaxone
Cefotaxime



 vs cefotaxima x 2/die in pz vs ceftriaxone in pz
pediatrici
pediatrici
 2-1 g/die ev per 11 giorni
§: complicate
Cefodizime
vs ceftriaxone 2 g/die x 4
giorni poi cefixime 200 mg
x 2/die per 11 giorni98
 1 g/die ev vs singola dose
di ceftriaxone da 1 g/die +
cefixime os105
 50 mg/kg/die per 10 giorni
vs 3 giorni (+ cefixime 4
mg/kg x 2/die fino a 15
giorni) in pz con età da 3
mesi a 16 anni107
 1 g/die ev vs cefazolina 2
g x 3/die (in gravidanza)113
 3 giorni di terapia ev +
cefixime os vs 10 giorni di
terapia ev + cefixime os
1- 0,5 g x 2/die ev o im
vs ceftizoxima stessa
dose21
 vs ertapenem 1 g/die ev103

Review 1-2 g/die

1- 0,5 g x 2/die
ev o im vs cefotaxima stesso
dosaggio21
1 g x 2/die vs
cefamandolo1 g
x 4/die4
 2 g/die ev vs
(§)
Trattamento della
PID lieve-moderata
cefodizima 1 g im vs
cefodizome 2 g/die
im53
Cefodizime
 1 g x 2/die vs
norfloxacina 400
mg x 2/die48
cefamandolo1
g x 4/die4



 ceftriaxone im + doxiciclina
os vs clindamicina + ciprofloxacina os111
Trattamento delle
infezioni
gonococciche non
complicate

 500 mg di cefotaxima vs

 500 mg di cefotaxima  cefodizima 0,5 g e
vs ceftriaxone 250
1 g/die vs cefotaximg/die25
ma 1 g/die in sin 250 mg im vs cefixime 400  1 g/die di cefotaxima
gola dose56
-800 mg/die os
vs cefodizima 0,5 e 1  vs cefoxitin 2 g x 3/
die
g/die56
ceftriaxone 250 mg/die25
 vs azitromicina *
 vs ciprofloxacina*
 vs enoxacina*
 vs ofloxacina*
 vs spectinomicina*
Trattamento delle
infezioni
gonococciche in
gravidanza
 125 mg im vs cefixime 400
Trattamento della
malattia di LYME

 ceftizoxima im
vs amoxicillina
os96

mg/die106

 2 g/die x 14 giorni vs doxi-  2 g x 3/die ev vs peciclina os 100 mg x 2/die
per 21 giorni110
nicillina G 5 MUI x 4/
die46
* sono reperibili in letteratura uno o più studi nei quali il ceftriaxone è stato confrontato con gli antibiotici elencati. Tali studi non
sono stati riportati in bibliografia, anche perchè lo scopo di questa scheda non è quello di effettuare una revisione sistematica a
sostegno dell’efficacia del ceftriaxone ma più semplicemente di operare un confronto con le altre cefalosporine metossiminiche
non attive sullo Pseudomonas in commercio.
(segue)
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dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria
Cefalosporine non attive vs Pseudomonas
scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 9
(segue) 4. Indicazioni e dosaggi da studi clinici
Ceftriaxone
Cefotaxime
Cefodizime
Cefodizime
PROFILASSI ANTIBIOTICA PERIOPERATORIA
Profilassi perioperatoria in chirurgia
addominale
#: appendicite acuta in
pazienti pediatrici

 vs cefotaxima23


100 mg/kg/die vs
 vs ceftriaxone
23
cefoxitin 100 mg/
kg/die1 (#)
2 g + 1 g x 3/die per
4 giorni vs cefoxitin
 vs cefoxitin
22
 vs + metronidazolo43
Profilassi antibiotica
nella chirurgia biliare
ad alto rischio
Prevenzione
dell’infezione della
ferita chirurgica dopo
neurochirurgia
Profilassi antibiotica
nella chirurgia
colon-rettale



 vs cefazolina 3 dosi
vs cefuroxime 1,5 mg x (34) (41)
2/die
da 1 g8
 vs cephradine10


vs ampicillina/
 2 g in singola dose
sulbactam

vs vancomicina 1 g
ev e gentamicina 80
mg ev9


 vs cefepime + metroni-  1 g ev vs 3 dosi da
dazolo
 vs cefazolina + clindamicina
 3 dosi da 1 g ev vs
1,5 g di cefuroxime
(entrambi + metronidazolo)
cefoxitin 3 dosi da 1
g vs gentamicina/
metronidazolo5
 vs gentamicina e me-
 short term vs
tronidazolo
aminoglicoside +
metronidazolo x 5
giorni12
Profilassi antibiotica

negli interventi di PEG
 vs placebo
(gastrostomia endoscopica percutanea)
Profilassi antibiotica

nel trattamento chirurgico di fratture chiuse  vs placebo
Profilassi antibiotica
in chirurgia
cardiovascolare


 vs cefuroxime94
 vs cefazolina
 vs vancomicina
 vs gentamicina e flu-
 vs cefuroxime (negli
interventi di
bypass)52
cloxacillina
Profilassi negli
interventi di
prostectomia
transuretrale

vs placebo e
cotrimoxazolo

 cefotaxima ev vs
lomefloxacina os29,30

 1 g ev o im vs lomefloxacina 400 mg
 cefotaxima 1 g ev vs
300 mg di ciprofloxacina ev32
(segue)
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scheda di valutazione
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pag. 10
(segue) 4. Indicazioni e dosaggi da studi clinici
Ceftriaxone
Cefotaxime
Cefodizime
Cefodizime
PROFILASSI ANTIBIOTICA PERIOPERATORIA

Profilassi antibiotica negli interventi di
isterectomia e altri
interventi in chirurgia ginecologica
(es. parto cesareo §)


 singola dose di cefotaxima vs dosi multiple di
cefoxitin e cefazolina27
 singola dose di cefota-
1 g in singola dose
vs cefoxitin 2 g x 3/
die3,15
vs placebo (§)
xima vs cefamandolo38
Profilassi

nell’osteosintesi per
 vs nessun trattamento108
frattura d’anca
Considerazioni:
Considerato l’elevatissimo numero di dati disponibili ai fini della valutazione ci si è indirizzati
all’analisi degli studi reperibili nella banca dati Medline, limitando la selezione a quelli pubblicati sulle riviste principali, privilegiando gli studi di confronto diretto tra i principi attivi oggetto
della scheda, impiegati nella terapia di infezioni che richiedono un trattamento in ambito ospedaliero.
Il ceftriaxone è il farmaco per il quale è disponibile la più ampia documentazione nella terapia
empirica o mirata delle infezioni batteriche gravi causate da Gram-negativi o da flora mista
con presenza di Gram-negativi resistenti ai più comuni antibiotici, sia in pazienti adulti che pediatrici (con dati anche nei prematuri e neonati) e in pazienti neutropenici (in associazione con
altri antibiotici). Il ceftriaxone è stato inoltre impiegato come farmaco di confronto nella maggior parte degli studi disponibili. I dosaggi utilizzati per questo principio attivo variano a seconda delle patologie (in genere 2 g/die per le infezioni gravi). Il ceftriaxone si è dimostrato inoltre efficace nel trattamento delle infezioni meningee e della polmonite pneumococcica. Nella
maggior parte delle indicazioni è prevista la monosomministrazione giornaliera.
Il cefotaxima è la prima cefalosporina metossiminica entrata in commercio, possiede una documentazione consistente, anche se gli studi individuati sono, nella maggior parte dei casi,
datati. E’ stato valutato in diversi trials di confronto col ceftriaxone, rappresentando il farmaco
di riferimento in molte patologie nell’ambito delle cefalosporine, nel momento dell’immissione
in commercio del ceftriaxone. Il cefotaxima dispone di dati di efficacia anche nel trattamento
delle infezioni meningee e delle infezioni intraaddominali. Analogamente al ceftriaxone è stato
impiegato anche nel trattamento della neutropenia febbrile, in associazione con altri antibiotici.
Le sue caratteristiche cinetiche rendono indispensabili almeno 3 somministrazioni giornaliere
quando si trattano infezioni gravi o di origine ospedaliera.
Il ceftizoxima dispone di un numero più limitato di studi (in particolare riferiti ad infezioni intra-addominali, ginecologiche, urinarie e respiratorie). Le sue caratteristiche cinetiche rendono
indispensabili 3 somministrazioni giornaliere quando si trattano infezioni gravi o di origine ospedaliera.
Il cefodizima presenta una documentazione molto più limitata rispetto agli altri principi attivi
del gruppo; gli studi disponibili hanno valutato l’efficacia del farmaco nella terapia della CAP,
delle riacutizzazioni della BPCO, delle infezioni urinarie e della gonorrea. Da segnalare tuttavia
che gli studi relativi al trattamento delle infezioni delle vie respiratorie sono stati condotti su
una popolazione di pazienti con infezioni non gravi, nei quali il cefodizima è stato confrontato
con basse dosi di cefotaxima (1 g x 2/die) e di ceftriaxone (1 g/die), somministrati per via im.
Il cefodizima non dispone di dati a sostegno dell’impiego nel trattamento delle infezioni meningee e delle infezioni in pazienti immunodepressi, se si esclude, in quest’ultimo caso, uno studio
reperibile solo in lingua cinese.
Impiego nella profilassi perioperatoria: consistente è inoltre la documentazione, in particolare per ceftriaxone, cefotaxima e ceftizoxima, nell’utilizzo in profilassi perioperatoria
per numerose tipologie di intervento; occorre tuttavia sottolineare che per tale impiego le più
autorevoli Linee Guida NON raccomandano l’uso delle cefalosporine metossiminiche se non in
situazioni particolari molto ben definite.
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5. Valutazione comparata della sicurezza, interazioni e incompatibilità, controindicazioni e conservazione
Ceftriaxone
Sicurezza
Cefotaxime
Cefodizime
Cefodizime
I quattro principi attivi presentano un profilo di sicurezza sostanzialmente simile; gli effetti indesiderati segnalati consistono principalmente in:
 reazioni di ipersensibilità lievi (rash cutaneo, orticaria, prurito,ecc...); manifestazioni più gravi
che possono comprendere broncospasmo, angioedema, eritema multiforme fino allo shock
sono rare;
 disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, più raramente
ispessimento della bile. La possibilità di colite pseudomemebranosa da Clostridium Difficile è
un potenziale rischio correlato al trattamento antibiotico;
 alterazione della funzionalità epatica: aumento degli enzimi epatici e della bilirubina;
 reazioni ematologiche: transitoria neutropenia, granulocitopenia in particolare in corso di
trattamenti prolungati, e casi rari di anemia emolitica;
 alterazioni della funzionalità renale: transitorio aumento dell’azoto ureico e delle concentrazioni seriche di creatinina in caso di sovradosaggio o somministrazioni molto prolungate.
Somministrazione conSomministrazione
Interazioni e
incompatibilità temporanea con diuretici contemporanea con
ad alte dosi: si dichiara
che non si sono evidenziati problemi della funzionalità renale (tuttavia
non è chiaro se tale affermazione derivi da dati
desunti dall’impiego clinico o solo da un razionale
teorico).
Non c’è evidenza che
aumenti la tossicità renale degli aminoglicosidi
(anzi, evidenza di un
sinergismo).
Somministrazione
contemporanea con
altri farmaci nefrotos- aminoglicosidi e diuresici (es. aminoglicosi- tici dell’ansa: necessidi): necessità di un
tà di un assiduo moniassiduo controllo
toraggio della funziodella funzionalità
nalità renale.
renale.
L’eliminazione non è
modificata da probenecid.
L’eliminazione è dimi- L’eliminazione è diminuita da probenecid. nuita da probenecid.
Da non somministrare
con altri farmaci nello
stesso flacone o sacca o
siringa.
Non miscelare con
soluzioni di sodio
bicarbonato, con altri
antibiotici e con altri
farmaci.
Incompatibile con soluzioni contenenti ioni calcio.
La somministrazione
concomitante di desametasone non interferisce
sulla concentrazione del
ceftriaxone nel CSF.
Non somministrare
nella stessa siringa o
sacca o flacone con
altri antibiotici (in particolare aminoglicosidi).
Somministrazione
contemporanea con
altri farmaci nefrotossici: necessità di un
assiduo controllo
della funzionalità
renale.
Non somministrare
nella stessa siringa o
sacca o flacone con
altri antibiotici.
Incompatibilità con
soluzioni di sodio lattato.
Interferenza con alcuni esami di laboratorio (pseudopositività
della glicosuria).
Falsi positivi per TEST di Falsi positivi per
Coombs.
TEST di Coombs.
Interferenza con alcuni esami di laboratorio
(pseudopositività della
glicosuria).
Interferenza con alcuni esami di laboratorio (pseudopositività
della glicosuria).
Falsi positivi per TEST Falsi positivi per
di Coombs.
TEST di Coombs.
Per trattamenti > 10
giorni si deve monitorare la conta dei globuli bianchi e in caso
di neutropenia bisogna sospendere il
trattamento.
(segue)
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(segue) 5. Valutazione comparata della sicurezza, interazioni e in-
compatibilità, controindicazioni e conservazione
Ceftriaxone
Controindica- Ipersensibilità nota alle
zioni e precau- cefalosporine.
zioni d’uso
Cefotaxime
Cefodizime
Ipersensibilità nota alle Ipersensibilità nota
cefalosporine.
alle cefalosporine.
Possibilità di ipersensibi- Possibilità di ipersensi- Possibilità di ipersenlità crociata fra penicilline bilità crociata fra peni- sibilità crociata fra
e cefalosporine.
cilline e cefalosporine. penicilline e cefalosporine.
Ipersensibilità alla lidocaina.
Iniettare lentamente 35 minuti per evitare
irritazione dei tessuti
nel sito d’iniezione.
Cefodizime
Ipersensibilità nota
alle cefalosporine.
Possibilità di ipersensibilità crociata
fra penicilline e cefalosporine.
Nel caso di sommini- Ipersensibilità alla
strazioni im, non uti- lidocaina, nel caso di
lizzare il prodotto con somministrazioni im.
lidocaina nei soggetti
con ipersensibilità e
controindicazioni alla
lidocaina.
Cautela nel trattamento
dei neonati iperbilirubinemici, specie se prematuri, perché interferisce con
i siti di legame della bilirubina con l’albumina
plasmatica.
Modalità di
ricostituzione
e diluizione
Trattamento con calcio
nei nati a termine (rischio
di precipitazione di sali di
calcio-ceftriaxone).
Cautela nei pazienti
con anamnesi positiva
per colite o disturbi
gastrointestinali.
IM: sciogliere ceftriaxone
nell’apposito solvente
(lidocaina 1%):
 2 ml di soluzione per
250 e 500 mg
 3,5 ml di soluzione per
1g
IM: sciogliere cefotaxima in:
 2 ml di acqua ppi per
250 e 500 mg
 4 ml di acqua ppi per
1g
 4 ml di acqua ppi +
lidocaina 1% per 1 g
EV: sciogliere ceftriaxone in acqua ppi:
 5 ml per 250 e 500 mg
 10 ml per 1 g
Iniettare in vena in 2-4
minuti.
EV: sciogliere cefotaxima in acqua ppi
 2 ml per 250 e 500
mg
 4 ml per 1 g
Per iniezione diretta
eseguire la somministrazione in 3-5 min.
IM e EV: per fl 0,250,5 sciogliere cefodizima in 2 ml di acqua
ppi.
IM: sciogliere 1 g di
ceftizoxima in 4 ml di
acqua ppi + lidocaina 1%
IM: sciogliere cefodizima 1 g in 4 ml di
soluzione di lidocaina
1% in acqua ppi.
EV: sciogliere 1 g di
ceftizoxima in 10 ml
di acqua ppi
(somministrare in
vena lentamente in 3
-5 min.)
EV: sciogliere cefodizima in
 1 g in 4 ml di acqua
ppi (somm. in almeno 5’)
 2 g in 10 ml di
acqua ppi.
Perfusione EV: infusione ev continua
della durata di 1-2
ore dopo opportuna
Perfusione EV:
diluizione in soluziosciogliere 2 g di ceftriani compatibili
xone in 40 ml di soluzioPerfusione EV: infu- (fisiologica, destrone priva di ioni calcio
Perfusione EV: infusione breve di alme- sio, destrosio + fisio( fisiologica, glucosata
sione breve di almeno
logica, Ringer latta5% e 10%, levulosio 5%, 20 minuti: sciogliere 2 no 20 minuti: scioglie- to, ecc...).
re
2
g
di
cefodizima
destrano 6%).
g di cefotaxima in 40
in 10 ml di acqua ppi
La perfusione deve dura- ml di soluzione.
e diluire con soluzioni
re almeno 30 minuti.
Infusione ev continua
compatibili
in 50-60 min: scioglie(fisiologica, glucosata
re 2 g di cefotaxima in
5%, acqua ppi, ringer
100 ml di soluzione.
lattato).
(segue)
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(segue) 5. Valutazione comparata della sicurezza, interazioni e in-
compatibilità, controindicazioni e conservazione
Conservazione
e
caratteristiche
tecniche
Ceftriaxone
Cefotaxime
Le soluzioni ricostituite
conservano le proprie
caratteristiche fisicochimiche per 6 ore a T
ambiente o per 24 ore a
5 °C.
Il flacone da 2 g è munito di etichetta con
staffa in materiale plastico atta a consentire
di appendere il flacone
ai supporti per liquidi
infusionali.
La colorazione del farmaco ricostituito può
variare dal giallo pallido
all’ambra in funzione
della concentrazione e
del periodo di conservazione ma senza conseguenze sull’efficacia
e tollerabilità del farmaco.
Il prodotto ricostituito
può essere conservato in frigorifero per 24
ore.
Cefodizime
Il prodotto ricostituito
è stabile per 6 ore a
T ambiente e per 3
giorni in frigorifero (+
5°C), purché ricostituFlaconi con allegato
zione e diluizione
set di trasferimento in siano state eseguite
plastica sono previsti in condizioni asettiin scheda tecnica, ma che controllate e valiattualmente non in
date.
commercio.
Cefodizime
Il prodotto ricostituito
è stabile per 8 ore a
T ambiente e per 24
ore in frigorifero.
Una colorazione
giallo-pallido della
soluzione ricostituita
non pregiudica
l’efficacia e la tollerabilità del prodotto.
Il farmaco sciolto
nell’apposito solvente
presenta colorazione
gialla, la qual cosa
non interferisce con
l’efficacia e la tollerabilità del farmaco.
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6. Farmacocinetica
Ceftriaxone
Cefotaxime
come sale di sodio
Somministrazio- come sale di sodio
(contenuto di sodio: 82,9 (contenuto in sodio:
ne per via
sistemica (im-ev) mg/g pari a 3,6 mEq/g). 48,2mg/g pari a 2,2
mEq/g).
Cefodizime
come sale di sodio
(contenuto in sodio:
75 mg/g pari a circa
3,26 mEq/g).
Cefodizime
come sale di sodio;
(contenuto in sodio:
2,6 mEq/g).
Picco ematico
nella somministrazione im
100 mcg/ml con 1 g.
24 mcg/ml con 1g dopo 60 mcg/ml con 1g
circa 30’.
dopo circa 60’
39 mcg/ml con 1g dopo 1 ora.
Picco ematico
nella somministrazione ev
150 mcg/ml con 1 g.
110 mcg/ml con 1 g
dopo 5-10’.
87 mcg/ml con 1 g.
Emivita
plasmatica
6-11 ore (non dipende
circa 1 ora (di 1,5 ore
4 ore.
dalla dose ed può prolun- per il metabolita attivo).
garsi nei neonati).
1,5-2 ore.
Distribuzione
Diffonde rapidamente dal
plasma ai tessuti e ai
liquidi biologici; raggiunge concentrazioni terapeutiche nel CSF
(attraversa le meningi sia
infiammate che noninfiammate).
Raggiunge elevate concentrazioni nella bile.
199 mcg/ml con 1 g
dopo 10’.
Penetra nei tessuti e
liquidi corporei (umore
acqueo, secrezione
bronchiale, saliva, orecchio medio, tessuto
osseo, bile, liquido
ascitico, pleurico, prostatico); nel CSF si
raggiungono concentrazioni terapeutiche a
Buona penetrazione
nei tessuti e liquidi
biologici (parenchima
polmonare, liquido
pleurico, secrezione
bronchiale, tessuto
renale, tessuto prostatico, liquido ascitico).
Attraversa la placenta.
Buona penetrazione
nei tessuti e liquidi
biologici; concentrazioni terapeutiche vengono raggiunte nel CSF
con meningi infiammate.
Legame proteico 85-90%.
30-40%.
80%.
circa 30%.
Metabolismo
Non viene metabolizzato
nell’organismo.
In parte epatico con
formazione di desacetilcefotaxima, metabolita
attivo con emivita più
In parte epatico con
Non viene metabolizformazione di desace- zata nell’organismo.
tilcefotaxima, metabolita attivo con emivita
Escrezione
renale per il 56% (per
filtrazione glomerulare) e
attraverso la bile per il
44% in forma microbiologicamente attiva; da
ultimo si trova nelle feci
come composto inattivo.
Il ceftriaxone non è rimosso tramite dialisi
peritoneale o emodialisi;
riportato un aumento
dell’emivita durante emodialisi.
prevalentemente renale
immodificato (40-60%)
e come metabolita attivo (24%). Circa un 20%
della dose è presente
nelle feci.
Il cefotaxima e i suoi
metaboliti sono rimossi
con l’emodialisi.
prevalentemente renale (80%) in forma
immodificata; il rimanente per via epatobiliare.
Presenta una cinetica
non lineare dosedipendente a causa del
forte legame con le proteine plasmatiche.
prevalentemente renale (70-90% come composto immodificato).
Viene rimosso in parte
con l’emodialisi.
Considerazioni:
Le principali differenze rilevabili riguardano sostanzialmente i seguenti aspetti:
 l’emivita plasmatica (molto più lunga per il ceftriaxone rispetto agli altri tre composti, relativamente lunga per il cefodizima, breve per gli altri)
 il legame con le proteine plasmatiche elevato in particolare per i farmaci a più lunga durata
d’azione: ceftriaxone e cefodizima
 la via di eliminazione (prevalentemente renale per cefotaxima, cefodizima e ceftizoxima; anche epatica per il ceftriaxone).
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Valutazioni conclusive:
Si concorda di distinguere i principi attivi analizzati in due gruppi:

composti a lunga durata d’azione:
 ceftriaxone (monosomministrazione giornaliera per la maggior parte delle indicazioni)
 cefodizima (somministrazione ogni 12-24ore a seconda della gravità della patologia)

composti a breve durata d’azione:
 cefotaxima
 ceftizoxima
(entrambi richiedono 3-4 somministrazioni giornaliere, se si considerano le patologie di interesse ospedaliero)
Composti a lunga durata d’azione: ceftriaxone e cefodizima
Il gruppo di lavoro non ritiene che fra i due principi attivi possa essere effettutata una
selezione sulla base del criterio della sovrapponibilità clinica, soprattutto in considerazione del fatto che il ceftriaxone rappresenta il farmaco più studiato tra le cefalosporine
metossiminiche non attive sullo Pseudomonas e dispone di una documentazione consistente e rilevante nella maggior parte delle patologie infettive di interesse ospedaliero
(compresa la neutropenia febbrile) e su ampie casistiche di pazienti; non può pertanto
ritenersi sovrapponibile al cefodizime che di conseguenza viene escluso dalla valutazione.
Il gruppo di lavoro decide che il ceftriaxone verrà acquisito in gara in lotto singolo, per il
quale potranno concorrere sia le specialità medicinali sia i composti “unbranded” se garantiscono tutte le vie di somministrazione ed i dosaggi richiesti.
Composti a breve durata d’azione: cefotaxima e ceftizoxima
I principi attivi cefotaxima e ceftizoxima hanno dimostrato efficacia sovrapponibile
nel trattamento di alcune patologie infettive di interesse ospedaliero, in particolare il
trattamento della CAP, delle infezioni batteriche moderate e gravi, infezioni intraddominali complicate, infezioni urinarie e infezioni gonococciche non complicate. Cefotaxima
comunque dispone di un maggior numero di studi nei quali il farmaco viene confrontato
sia con altre cefalosporine che con antibiotici di altre classi. Anche dal punto di vista microbiologico cefotaxima e ceftizoxima non possono essere considerati esattamente equivalenti per tutte le specie microbiche.
Tuttavia considerando che è stato deciso di acquisire comunque il ceftriaxone, il quale
dispone di dati di efficacia in tutte le patologie valutate nella scheda, il gruppo di lavoro
decide di mettere in gara cefotaxima e ceftizoxima al fine di assicurare la disponibilità di una cefalosporina metossiminica a breve durata d’azione.
Dovrà pertanto essere formulato un lotto di gara che metta in concorrenza i due principi
attivi ai seguenti dosaggi equivalenti:
1 g di cefotaxima vs 1 g di ceftizoxima
Potranno concorrere sia le specialità medicinali sia i composti “unbranded” se garantiscono tutte le indicazioni terapeutiche, le vie di somministrazione ed i dosaggi richiesti.
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in osteosynthesis for hip fractures. A clinical multicentre study in Finland. Ann Chir Gynaecol
2000; 89(2):125-30.
109.Scholz H, Hofmann T, Noack R, Edwards DJ,
Stoeckel K. Prospective comparison of ceftriaxone and cefotaxima for the short-term treatment of bacterial meningitis in children. Chemotherapy 1998; 44(2):142-7.
110.Dattwyler RJ, Luft BJ, Kunkel MJ, Finkel MF,
Wormser GP, Rush TJ, Grunwaldt E, Agger WA,
Franklin M, Oswald D, Cockey L, Maladorno D.
Ceftriaxone compared with doxycycline for the
treatment of acute disseminated Lyme disease. N
Engl J Med 1997; 337(5):289-94.
111.Arredondo JL, Diaz V, Gaitan H, Maradiegue E,
Oyarzun E, Paz R, Reynal JL, Stamm W, Zambrano D. Oral clindamycin and ciprofloxacin versus intramuscular ceftriaxone and oral doxycycline in the treatment of mild-to-moderate pelvic
inflammatory disease in outpatients. Clin Infect
Dis. 1997 Feb;24(2):170-8.
112.Brown G, Chamberlain R, Goulding J, Clarke A.
Ceftriaxone versus cefazolin with probenecid for
severe skin and soft tissue infections. J Emerg
Med 1996; 14(5):547-51.
113.Sanchez-Ramos L, McAlpine KJ, Adair CD, Kaunitz
AM, Delke I, Briones DK. Pyelonephritis in pregnancy: once-a-day ceftriaxone versus multiple
doses of cefazolin. A randomized, double-blind
Centro per la Valutazione
dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria
trial. Am J Obstet Gynecol 1995; 172(1 Pt 1):129
-33.
114.Randomized trial comparing ceftriaxone with cefonicid for treatment of sponta Gomez-Jimenez J,
Ribera E, Gasser I, Artaza MA, Del Valle O, Pahissa A, Martinez-Vazquez JM.neous bacterial
peritonitis in cirrhotic patients. Antimicrob Agents
Chemother 1993; 37(8):1587-92.
115.Belliveau PP, Freeman CD, Nicolau DP, Nightingale CH, Tessier PR, Quintiliani R .Serum bactericidal activity of ceftizoxima and ceftriaxone
against pathogens associated with communityacquired and nosocomial pneumonias. Am J
Health Syst Pharm 1996; 53(9):1024-7.
116.Schito GC et al. Equivalence among antibiotics
during in vitro testing: the paradigm of parenteral third generation Cephalosporins with special emphasis on Cefodizima. GIMMOC VI Q1,
2002.
117.Wexler HM, Finegold SM. Media and methoddependent variation in MIC values of ceftizoxima
for clinical isolates of the Bacteroides fragilis
group. J Chemother 1991; 3(Suppl 2):12-9.
118.Jones RN. The antimicrobial activity of cefotaxima: comparative multinational hospital isolate surveys covering 15 years. Infection 1994;
22(suppl 3):S152-S160.
Cefalosporine non attive vs Pseudomonas
scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 21
ALLEGATO A
Tabella delle evidenze dei principali studi valutati
N°
4
REFERENZA
BIBLIOGRAFICA
DESCRIZIONE
DELLO STUDIO
Plimpton HW,
Monocentrico
Crawford ED.
randomizzato,
Ceftizoxima in
In aperto
the treatment of
urinary tract
infections. J
Urol 1982; 128
(6):1231-2.
OBIETTIVI
DELLO STUDIO
Confronto tra i due
farmaci per valutare
efficacia(esami
culturali) e sicurezza
(eventi avversi)
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
Ceftizoxima
1g ogni 12 ore
vs
Cefamandolo
1g ogni 6 ore
N° PAZIENTI TRATTATI
O VALUTATI
29 pz
(valutati 21)
con infezioni urinarie
acute complicate
Durata :1 settimana
RISULTATI
Alla fine della terapia e dopo 4 e 6
settimane:
 11 dei 14 pz trattati con ceftizoxima (sono inclusi inquesto
gruppo anche 4 pazienti inizialmente randomizzati a cefamandolo ma risultati resistenti ad
esso).
 7 pazienti trattati con cefamandolo hanno ottenuto risposta clinica e culturale.
Tuttavia tutti i ceppi di Pseudomonas e Proteus testati sono risulatti
resistenti al Cefamandolo.
14
Roy S, Wilkins J,
March CM,
Solera NC,
Galvan NI,
Ressler RL,
Cendejas KA,
Neal J, Azen
CG, Essin DJ, et
al. A comparison
of the efficacy
and safety of
ceftizoxima with
doxycycline
versus conventional CDC
therapies in the
treatment of
upper genital
tract infection
with or without a
mass. Clin Ther
1990; 12 (Suppl
C):53-73
Monocentrico
Randomizzato con
quattro gruppia
due a due paralleli,
In aperto
Confronto tra i gruppi relativamente a:
miglioramento
clinico
scomparsa della
febbre almeno da
48 ore alla dimissione
esito dell’esame
pelvico prima della
dimissione
nnecessità di
aumentare i dosaggi di antibiotici
o di somministrare
antibiotici in aggiunta o alternativi
ricorso ad intervento chirurgico
Centro per la Valutazione
dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria
Pz con o senza massa
67 pz
pelvica (comunque di Donne di età > 14 anni
diametro <4 cm) :
Ospedalizzate
Ceftizoxima
Per infezioni del tratto
2g ogni 12 ore
genitale superiore con
vs
o senza massa pelvica
Cefoxitin
2g ogni 6 ore
(entrambi in associazione a doxiciclina
100 mg x2/die)
Pz con massa pelvica
>4 cm di diametro:
Ceftizoxima
2g ogni 12 ore +
Doxiciclina 100 mg
x2/die
Vs
Clindamicina
900mg x3/die +
Gentamicina
1,5mg/kgx3/die da
aggiustare se necessario
Risultati:
12 dei 13 pazienti nel 1°gruppo,
14 dei 14 pazienti del 2° gruppo
18 dei 19 pazienti dei 3° gruppo
14 dei 21 pazienti del 4° gruppo
hanno ottenuto risposta adeguata al
trattamento
Non differenze significative tra i
primi 3 gruppi; la richiesta di dosi
aggiuntive di ampicillina e il passaggio da clindamicina a metronidazolo o il ricorso ad interventi chirurgici è statisticamente maggiore nel
4° gruppo rispetto al 3°.
Non vi sono differenze per la media
dei giorni di terapia ma il numero di
dosi di ceftizoxima e doxiciclina
richieste per ottenere un’adeguata
risposta clinica sono statisticamente
più basse rispetto agli altri schemi
terapeutici utilizzati.
Commento:
riportati e analizzati in modo circostanziato tutti i dati riferiti alla popolazione in studio e i risultati ottenuti.
Tuttavia i gruppi analizzati sono
costituiti da un numero molto ridotto
di pazienti , non è chiaro quale sia il
razionale che possa consentire di
ottenere risultati statisticamente
significativi con campioni così piccoli.
Cefalosporine non attive vs Pseudomonas
scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 22
(segue)
ALLEGATO A
Tabella delle evidenze dei principali studi valutati
N°
REFERENZA
BIBLIOGRAFICA
DESCRIZIONE
DELLO STUDIO
OBIETTIVI
DELLO STUDIO
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
N° PAZIENTI TRATTATI
O VALUTATI
RISULTATI
17
Segev S, Kitzes Multicentrico
R, Rubinstein E, Randomizzato,
Pitlik S, Samra In aperto
Y, Shenkman L,
Weinberg M.
Ceftizoxima vs.
cefotaxima:a
comparative
randomized
multicenter
study. Isr J Med
Sci 1988; 24
(8):410-4.
Obiettivo:
risposta clinica
(soddisfacente, in
via di miglioramento, non valutabile)
risposta batteriologica (eliminazione
del patogeno,
ricomparsa del
patogeno in una
cultura di controllo
dopo la fine della
terapia , reinfezione con isolamento
di un nuovo patogeno, superinfezione)
Ceftizoxima
1g ogni 8 ore
vs
Cefotaxima
1g ogni 8 ore
114 pz arruolati
(18 esclusi)
Età media : 62-64 anni
con infezioni severe
sostenute da patogeni
(isolati o sospetti) sensibiIprevisto il raddoppio
li ai due antibiotici in
del dosaggio nei casi studio:
più gravi.
batteriemia (24%), pieloDurata del trattamen- nefriti (22%), inf. tratto
to : da 4 a 21 giorni
urinario non complicate
La concentrazione
(19%), polmonite (9%),
serica del farmaco
meningite(4%),infezioni
veniva misurata al 3° e biliari (4), Infezioni addo7° giorno di terapia
minali (5,7%), Ferite
infette(5,7)….
Esclusi pz con allergia
alle cefalosporine, con
clearance della creatinina
< 50 ml/min o resistenti
agli antibiotici in studio.
Risultati:
Risposta clinica simile nei due
gruppi: soddisfacente in 40 dei 44
pazienti trattati con ceftizoxima e in
47 dei 52 trattati con cefotaxome
Risposta batteriologica: positiva per
ill 95,5% dei patogeni nel gruppo
ceftizoxima e per il 96%dei patogeni nel gruppo cefotaxima .
Incidenza di eventii avversi
(comunque non gravi) simile in
entrambi I gruppi e non più alta nei
pazienti che hanno ricevuto il dosaggio raddoppiato.
Superinfezioni ( causate da ceppi di
Pseudomonas aeruginosa resistenti
e da Candida) registrate nel 25%
dei pazienti in trattamento con
ceftizoxima e nel 19% dei pazienti
in trattamento con cefotaxima.
Durata media della terapia :
8,6 giorni (range da 3 a21 ) nel
gruppo ceftizoxima
8,7 giorni (range da 3 a 17) nel
gruppo cefotaxima.
18
Yangco BG,
Multicentrico
Baird I, Lorber Randomizzato,
B, Noble R,
doppio cieco
Bermudez R,
Silverblatt F,
Vasquez G.
Comparative
efficacy and
safety of
ceftizoxima,
cefotaxima and
latamoxef in the
treatment of
bacterial pneumonia in high
risk patients. J
Antimicrob
Chemother
1987; 19(2):239
-48.
Obiettivo:
 risposta clinica
Il grado di risoluzione dei sintomi
è riportato come
completo, parziale, negativo, non
valutabile, valutato relativamente
alla temperatura,
sputo, infiltrato
polmonare, dolore
toracico, brevità
del respiro , esame radiologico )
L’efficacia dei 3
farmaci è data dal
confronto dei segni
e sintomi clinici
valutati per ogni pz
prima e dopo la
terapia
risposta batteriologica (risulatti degli
esami culturali
eseguiti prima ,
durante e dopo la
terapia)
monitoraggio degli
eventi avversi in
tutti i pz che hanno
assunto almeno
una dose di farmaco.
Ceftizoxima
2-4g ogni 8 ore
vs
Cefotaxima
1-2g ogni 8 ore
vs
Latamoxef
2-4g ogni 8 ore
Risulatti simili per efficacia tra i tre
farmaci:
Risposta clinica ottenuta
91% (20/22) nel gruppo ceftizoxima ,
85% (23/27) nel gruppo cefotaxima
89% (31/35) nel gruppo latamoxef
Centro per la Valutazione
dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria
135 pz
(84 valutati per l’efficacia)
Età media : 62-65 anni
con polmonite batterica e
ad alto rischio di infezioni
(alcolismo, <70 anni,
BPCO, diabete, insufficienza renale, tumori
solidi, in terapia con
previste riduzioni di
cortisonici, trapiantati
dosaggio e tempi di
d’organo)
somministrazione in
Esclusi pz con allergia
base al grado di insuff. alle cefalosporine, o
renale.
resistenti agli antibiotici
in studio.
Valutati i pazienti
Caratteristiche nei tre
trattati con i farmaci
gruppi : non del tutto
per almeno 3 giorni.
sovrapponibili per la
tipologia dei fattori di
rischio, simili per età e
per il grado di severità
della polmonite. Vengono esclusi ed escono
dallo studio 50 pazienti
(30 per assenza di
evidenze cliniche e
batteriologiche di infezione, 7 per resistenza
ai farmaci dello studio, 6
per insufficiente durata
della terapia , 4 per
rapida progressione
delle patologie concomitanti, 3 per ricorso ad
altri antibiotici, 1 non
valutabile).
Risposta batteriologica: eradicazione dei patogeni
91%(20/22) nel gruppo ceftizoxima,
96%(26/27) nel gruppo cefotaxima
89%(31/35) nel gruppo latamoxef
Sintesi dei fallimenti terapeutici:
Ceftizoxima: 2 pz per mancata
eradicazione del patogeno isolato
Cefotaxima: 4 pz (1 per superinfezioni e 3 per mancata risposta
clinica)
Latamoxef: 4 pz (3 per superinfezioni e 1 per persistenza del patogeno )
Maggiore incidenza di eventi
avversi e anormalità di laboratorio
(in particolare disordini della coagulazione e sanguinamenti) nel
gruppo trattato con Latamoxef
(attribuibile alla struttura chimica
del farmaco-).
Durata media della terapia simile
nei 3 gruppi: 9,4-10,5 giorni
Dose media:
ceftizoxima : 7,5g/die
cefotaxima - latamoxef: 9g/die
Cefalosporine non attive vs Pseudomonas
scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 23
(segue)
ALLEGATO A
Tabella delle evidenze dei principali studi valutati
N°
24
51
75
REFERENZA BIBLIOGRAFICA
DESCRIZIONE
DELLO STUDIO
OBIETTIVI
DELLO STUDIO
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
Navasa M et al.
Multicentrico,
Randomized,
randomizzato, in
comparative
aperto
study of oral
ofloxacin versus
intravenous
cefotaxima in
spontaneous
bacterial peritonitis. Gastroenterology 1996; 111
(4):1011-7.
Obiettivo: mortalità,
n° di risoluzione
dell’infezione, n° di
fallimenti, n° di superinfezioni, n° di eventi
avversi
De Palma M,.
Single daily dose
of cefodizima in
patients with
communityacquired pneumonia: An openlabel, controlled,
randomized study
The Italian Multicentre Community-Acquired
Pneumonia
Group.Clin Ther.
1995 May-Jun;17
(3):413-24.
Obiettivo:
risposta clinica
Il grado di risoluzione dei sintomi è
riportato come
soddisfacente,
parziale , fallito
( nel caso i segni e
sintomi risultino
immodificati o
peggiorati). I dati
per la valutazione
dei sintomi sono
registrati al baseline, al 3° gg di
terapia e 48 ore
dopo l’ultima dose
somministrata:
l’esame radiologico
è eseguito al baseline e alla fine dello
studio
risposta batteriologica (culture ottenute dal sangue,
sputo, secrezione.
a)Cefodizima
1g/die im
vs
b)Cefodizima
1gx2/die im
vs
c)Ceftriaxone
1g/die im
Obiettivo:
 efficacia clinica
valutata sulla base
dell’evoluzione dei
segni e sintomi
dell’infezione e
degli esiti radiologici. Risposta
completa è attesa
in caso di infezione
acuta, mentre nel
caso di broncopneumopatia cronica per risposta
clinica si intende la
scomparsa di
segni e sintomi di
infiammazione
acuta associata
alla eradicazione
del patogeno.
risposta IIl grado di
risoluzione
 risposta batteriologica.
a)Ceftriaxone
1-2g/die
vs
b)Cefotaxima
2gx2/die
Durata del trattamento:
7-12 giorni
Multicentrico
Randomizzato,
in aperto,
di equivalenza
Abbate GF, Ala- Monocentrico
gia I, Giaquinto E, Randomizzato,
Leonessa V,
in aperto.
Savioli L, Altucci
P, Caputi M,
Guarino C, Micillo
E, Catena E.
Treatment of
lower respiratory
tract infections
with ceftriaxone
and cefotaxima. A
comparative
study. Respiration
1986; 49(3):22230.
Cefotaxima ev
2g x 4/die per 414gg
vs
ofloxacina 400mg
x2/die per 4-14 gg
dosaggio aggiustato
in funzione della
funzionalità renale
Centro per la Valutazione
dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria
Durata media del
trattamento:
a)5,96 gg
b)6,24 gg
c)6,66 gg
N° PAZIENTI TRATTATI
O VALUTATI
RISULTATI
123 pz
con peritonite batterica
spontanea (SBP) non
complicata confermata da
esame culturale positivi e
neutrofili >250 cell/mm3
nel liquido ascitico .
Non determinato lo stadio
della cirrosi
Non evidenziate differenze per
nessuno dei parametri di efficacia
considerati.
298 pz
(283 valutati per
l’efficacia)
età media : 53-55 anni
con CAP diagnostica
tramite esame clinico e
radiologico e classificata
in lieve, moderata e severa
Risultati:
la differenza in termini di risposta
clinica tra i dati al baseline, durante e alla fine della terapia è risultata statisticamente significativa
per tutti e tre i gruppi a confronto.
Non rilevate differenze significative nel confronto dei gruppi tra
loro, ma la % di risposte cliniche
soddisfacenti è più alta nel gruppo
a) .
La risposta batteriologica è simile
per i tre gruppi :
a)98%
b)98% c)92,8%
Segnalata una inusuale alta %
(20 casi) di ceppi di Pseudomonas
aer. isolati di cui solo 1 resistente.
Tre dei quattro casi di Acinetobacter isolati sono stati eradicati.
In totale sono segnalati quattro
eventi avversi nei tre gruppi,
nessuno ha determinato
l’interruzione del trattamento. Un
caso di trombocitosi e uno di
aumento dei valori di gaminotransferasi sono registrati
nel gruppo a).
Esclusi pz con allergia
o resistenti alle cefalosporine, già in trattamento con altri antibiotici, affetti da gravi
patologie concomitanti.
Le caratteristiche dei
pazienti arruolati sono
simili nei tre gruppi: la
maggior parte dei
pazienti è in buone
condizioni di salute e
sono affetti da CAP di
grado lieve-moderato.
54 pz
età media : 52-59 anni
ospedalizzati con CAP e
BPCO diagnosticate
tramite esame clinico e
radiologico
Esclusi pz con allergia
alle cefalosporine, pz in
gravidanza o allattamento, pz con insuff.
renale.
Le caratteristiche dei
pazienti arruolati sono
simili nei due gruppi:
la maggior parte dei pz
(70-74%) è in condizioni
generali non buone o
critiche per concomitanti
patologie che necessitano terapie di supporto e
la gravità dell’infezione
è severa nel 50% dei
casi
La dimensione dello studio non
consentiva di rilevare differenze di
mortalità.
Mancano informazioni circa il tipo di
analisi (ITT?), i drop-outs e dati di
follow-up.
Risultati:
la differenza in termini di risposta
clinica tra i dati al baseline, durante
e alla fine della terapia è risultata
statisticamente significativa per tutti
e tre i gruppi a confronto.
Non rilevate differenze significative
nel confronto dei gruppi tra loro, ma
la % di risposte cliniche soddisfacenti è più alta nel gruppo a) .
La risposta batteriologica è simile
per i tre gruppi :
a)98%
b)98% c)92,8%
Segnalata una inusuale alta % (20
casi) di ceppi di Pseudomonas aer.
isolati di cui solo 1 resistente.
Tre dei quattro casi di Acinetobacter
isolati sono stati eradicati.
In totale sono segnalati quattro
eventi avversi nei tre gruppi, nessuno ha determinato l’interruzione del
trattamento. Un caso di trombocitosi
e uno di aumento dei valori di gaminotransferasi sono registrati nel
gruppo a).
Cefalosporine non attive vs Pseudomonas
scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 24