DOLORE NEUROPATICO E CRPS TIPO II:
FISIOPATOLOGIA E TRATTAMENTO
Domenico A. Restivo
U.O. di Neurologia
ARNAS “Garibaldi”, Catania
Complex Regional Pain syndrome
(CRPS)
Is a painful condiction that develops after trauma to a
limb.
CRPS is characterized by limb-confined sensory,
autonomic, motor, skin, and bone changes, but the lead
symptom is pain. The limb quickly become painful,
warm, red, and swelling
Other features (confined to the injured limb, but not
confined to distribution to a specific nerve or nerve root)
include allodynia, hyperalgesia, changes in sweating,
changes in hair and nail growth, and muscle
weakness. Dystonia, tremor and myoclonus might also
develop
CRPS TYPES
CRPS TYPE I : (CORRESPONDS TO
RSD) OCCUR WITHOUT DEFINABLE
NERVE LESION
CRPS TYPE II : DEFINABLE
NERVE LESION IS PRESENT
(CORRESPONDS TO CAUSALGIA)
CRPS: Epidemiology
Incidence: 26/100.000
Female/Male ratio: 3:5
Incidence peak: 55-75 years
Causes
Trauma
– sprain, strain, dislocation, fracture, laceration,
contusion, crush injury, surgery, manipulation,
occupational repetitive trauma
Disease
– intracerebral, intraspinal, nerve roots,
infection( joint, skin, periarticular), peripheral
vascular
Idiopathic ( about 1/3rd of all the cases)
Medical Causes
Phenobarbital
Isoniazide
Ethonamide
Cyclosporin
ACE-Inhibitors
CRPS: Course
Almost all the CRPS are monophasic, with only
2% relapsing/remitting cases.
By 6 years after disease onset, 30% of pts
consider themselves completely recovered, and
50% consider their disease as stable. There is a
group of 15% who experience no improvement.
About 30% of those who worked before CRPS
onset remain unable to work
CRPS: Diagnosis
IASP diagnostic criteria for CRPS are as
follows:
– Noxious event
– immobilization
– Continuing pain, allodynia, or hyperalgesia
– Edema, changes in skin blood flow.
– sudomotor activity in the region of pain;
– Exclusion of conditions that would otherwise account for
the degree of pain and dysfunction.
The distinction between CRPS with (type 2) and without (type 1)
nerve injury is based on findings on electromyography and nerve
conduction studies.
Clinical Examination
COMPLETE GENERAL EXAM
CARDIOPULMONARY
VASCULAR
NEUROLOGIC
MUSCULOSKELETAL
GENERAL APPEARANCE
AFFECT, MOOD
APPREHENSION, PROTECTIVE AND
PAIN BEHAVIORS
Physical examination of the
affected limb
VISUAL INSPECTION
SWELLING
DISCOLORATION (ERYTHEMA, PALLOR,
BLUISH MOTTLING, BRAWNY EDEMA)
HYPERHIDROSIS
MUSCLE WASTING
POSTURING
JOINT ABNORMALITY
EVIDENCE OF TRAUMA
Neurological Examination:
Motor Examination
Affected Limb
weakness
muscular atrophy
tremor
fine motor movement
decreased AROM/PROM
Unaffected Areas
neck/shoulder stiffness
trapezius spasm with shoulder elevation and loss of motion
altered gait with subsequent hip and back pain
Sensory Examination: Positive and
negative symptoms
Allodynia
Filamenti von Frey
Hyperalgesia
Hyperesthesia
Hypoanesthesia
mN o mg
Diagnostic Instrumental Tests
Bone Scintigraphy
Termography
Laser-Doppler
X-Ray
Neurophysiological Tests
EMG/ENG (alteration in CRPS II)
SSR
QST
LEPs
Microneurography
Scintigraphy
Dynamic bone scan in three phases is
significant in 98% of cases and allows
an early diagnosis to be established
(Mackinnon and Holder 1984)
Thermography
usefull for the diagnosis and assessment of the evolution
( Rosenblum 1985 , Mayer 1985 )
easy to perform
non-invasive
inexpensive
lower extremities Laser Doppler in
a 25-year-old woman with CRPS in the
right foot.
CRPS
Normal
MRI finfings
Time consuming, expensive and should be
considered with other scintigraphical data
Thermal QST
Medoc TSA
CASE IV
MSA Thermotest
Cutaneous vasoconstriction
(red and warm extremity) ?
Reactive adrenoceptor upregulation or supersensitivity (cold
temperature, bluish dyscoloured) ?
Pathophysiology
Inflammatory process
Sympathetically mediated
disorder
C
e
Autoimmunne
disease
n
(anti-neural
antibodies)
t
r
a
l
Central Sensitization
s
e
Steroids effective
in early
CRPS
Is the molecular
process
that
Regional i.v.
blocks with
st:clinical
No effective
corresponds
to the
IVIGs (low
doses):that
effective
observation
after a period of
Biphosphonate
innoxious
CRPS<6 months
intenseeffective
or repeated
stimulation, innocuous stimuli
become painful and remain
painful even if the initial noxious
Guanethidine:
No effects (4 RCTs)
stimulation has subsided
Local anhaestetic application to sympathetic
ganglia (stellatus o lumbar g.): effective
IVIGs (0.5g/Kg) effective in long-standing
disease
i.v. Ketamine (an NMDA antagonist):
significant reduction of CRPS pain independently
of CRPS duration (2 RCTs)
i.v. magnesium (small pilot trial) : effective
Limb ischaemia reperfusion injury
(oxygen-free radical-induced
microvascular disease)
Cortical Reorganization
Tadalafil a vasodilatator
(phosphodiesterase Inhibitor):
effective in a subgroup of CRPS
pts with cold limbs
Exercises to train
the brain in better
recognozing the
Computer-based Gradedaffected
Motor Imagery
limb
(GMI)
Mirror therapy
Nerve damage
(Dysfunction of small
diameter primary afferent
nociceptors distal to the trauma)
Dysfunction of the neighbouring
survivors to the dead small fibres
(irritable nociceptors) with consequent
central changes
Gabapentin
(1800/die):
No effective
Sympathectomy
sympathetically
All pain syndromes
that can be relieved by
sympathetic
blockade
independent
pain (SIP):
(Treede et al., 1991)
– not a significant decrease in pain
sympathetically maintained pain (SMP):
– significant decrease in pain following the
sympathetic block
– Only patients with SMP should be considered for a
sympathectomy
• no more relief of their pain from a permanent block
• potential complications
– Post-sympathectomy pain (neuralgia)
Sympathetic Blocks: Yes
There are three reasons to consider sympathetic
blockade to facilitate the management of CRPS:
– may provide a permanent cure or partial remission
of CRPS
– Will gain further diagnostic information about what
is causing the pain.
– the patient's response to a sympathetic block
provides prognostic information about the potential
merits of other treatments
The maximum sustained benefit from a series of
sympathetic blocks is usually apparent after a
series of 3-6 blocks
THE GOAL IS ALWAYS TO TREAT BUT DON'T
OVER TREAT.
Sympathetic Block/sympathectomy: No
• Possible placebo effect (Verdugo and Ochoa
1994; Verdugo 1994; Jadad et al., 1995)
• Sympathectomy dos not prevent discharge
of chemically sensitized afferents (Koltzenburg
et al., 1992)
• In human volunteers, the capsaicin-evoked
pain and the hyperalgesia remained
unchanged during maneuvers known to
increase and decrease the sympathetic
vasoconstrictor tone (Baron et al., 1999)
Sympathetic Block/sympathectomy:
Yes
• Norepinephrine injections near a stump
neuroma in amputees evokes significant pain
(Chabal et al., 1992)
• Norepinephrine injected in previously
symptomatic skin of patients with causalgia
restored the symptom (Wallin et al., 1976;
Torebjork et al., 1995; Ali et al., 2000)
Sympathetically
maintained
pain: Yes
Spontaneous activity recorded by microneurography
from skin nociceptor units was enhanced by maneuvers
that normally increase sympathetic outflow in a patient
with a chronic pain condition
Sympathetically maintained pain: No
allodinia per il
freddo
Pre SCS
Immediately after SCS
Post-SCS
10 days after SCS
CASO CLINICO
Anamnesi - 1
• Uomo di 63 anni, destrimane, sposato; 3 figli;
agricoltore; discreto fumatore (20/die);
ipertensione arteriosa; nega potus. Diabete
mellito tipo 2 da circa 7 anni, in trattamento con
(metformina 850 1 c x 3/die). Controllo glicemico
insoddisfacente E.glicata: 7.5%; ipertensione
arteriosa. S. di Dupuytren mano dx dal 2007,
trattata chirurgicamente nel dicembre ’09
• Per il resto sempre in buona salute. Mai ricoveri
opedalieri
Motivo dell’attuale valutazione
Sintomatologia e trattamenti nella storia - 1
Nel dicembre 2009 intervento chirurgico per M. di Dupuytren mano dx. Circa
15 giorni dopo l’intervento insorgenza di “addormentamento” alle prime 3
dita mano dx con difficoltà nella chiusura delle prime 3 dita e dolore indotto
dal tentativo di chiusura della mano (prime 3 dita) irradiato anche al polso, al
gomito ed alla spalla omolaterale.
Nel corso dei giorni successivi l’addormentamento è sostituito da un dolore
urente intenso alla mano dx, più evidente nella regione della cicatrice (o in
un’area di alcuni cm intorno ad essa), scatenato dal contatto della mano con
qualsiasi superficie, compresi gli indumenti. Nel corso dei giorni il dolore
diviene “insopportabile” e compare un dolore lancinante con sensazione di
scossa elettrica indotto dal movimento delle prime 3 dita (passivo e attivo) e
dallo sfioramento/pressione e dal tentativo di muovere polso, gomito e spalla
dx. Successivamente ne corso dei mesi: inorgenza di deflessione dell’umore
Motivo dell’attuale valutazione
Sintomatologia e trattamenti nella storia - 2
Il curante ha inizialmente prescritto terapia con FANS IM, e
successivamente celecoxib e tramadolo per os (20 mg al bisogno)
senza risultati
Negli anni il paziente è stato trattato con amitriptilina fino a 30 mg e
con gabapentin fino a 1600 mg/die senza risultati. Successivamente
è stato trattato con pregabalin prima 150 mg/die e successivamente
300 mg /die che ha dovuto sospendere per l’insorgenza di vertigine
e nausea, in assenza di chiari benefici (veniva riferito lieve
miglioramento del bruciore e del prurito, ma non della sensazione di
scossa elettrica)
Così come anche il tramadolo assunto fino al dosaggio di 100
mg/die per os ha dato scarsi risultati ed è stato sospeso
Esame delle sensibilità: sintomi
negativi
Ipoestesia tattile e dolorifica (puntoria) prime 3
dita mano dx. Ipoestesia da stimolo freddo
versante palmare mano dx, più evidente sullle
prime 3 dita e sulla regione centrale del palmo
(cicatrice); Ipo-aniidrosi mano dx versante
palmare con discromia cutanea (cute di colore
rosso/bruno) e distrofia cutanea. Non alterazioni
evidenti della temperatura cutanea. Difficoltà
nella discriminazione tatto/puntura palmo mano
dx
Esame delle sensibilità: sintomi
positivi
Allodinia tattile (strofinamento) e iperalgesia indotta da
stimolazione puntoria sulla regione centrale del palmo dx
(cicatrice e zona intorno) caratterizzata da sensazione di
bruciore.
Allodinia tattile/iperalgesia (prurito intenso) da
stimolazione puntoria sulla regione dell’eminenza thenar
ed ipothenar e sul versante palmare delle prime 3 dita.
La mobilizzazione di spalla, gomito, polso dx e delle
prime 3 dita mano evoca intenso dolore “a scossa
elettrica”. Tale sintomo positivo viene indotto anche
dallo strofinio su spalla, gomito e polso.Il riposo
(assenza di movimento) allevia il dolore
Rosso = prurito
Nero = bruciore
Freccia = scossa
Restante Esame Neurologico
Aspetto sofferente. Paziente vigile e
orientato; umore moderatamente deflesso.
Ideazione polarizzata al vissuto del dolore
ed alle possibilità di risoluzione del
problema
Restante esame neurologico: IN ORDINE
Screening Tools e Valutazione del
Dolore
VAS (24 ore) : 90/100 il dolore da scossa elettrica; 70/100 il dolore
bruciante e/o il prurito indotto sulle dita e sul metacarpo
DN 4: 7/10
NPSI: 78/100
Il paziente descrive il dolore: “un dolore lancinante fastidiosissimo,
come una scossa elettrica intensa che compare appena muovo la
spalla, il gomito o tento di chiudere le dita della mano dx. Questo
dolore mi rende la vita insostenibile e non mi permette di lavorare.
Poi c’è un altro dolore che compare basta che mi viene sfiorato il
palmo della mano, è come un bruciore e a volte, in base alla zona
che viene sfiorata, è come un fastidioso prurito, ma è molto meno
intenso del dolore da scossa elettrica che quando viene è proprio
insopportabile”
Esami nella storia
EMG-ENG: Assenza di risposta del SAP del
mediano al II dito dx e marcata riduzione al III
dito (3.7 µV). Nella norma SAP ulnare dx e sin,
radiale dx e sin e mediano sin. EMG:
denervazione cronica sui lombricali II e III dx.
Esami nella storia
Scintigrafia globale scheletrica con 99mTcMedronato(dicembre ‘10). Nelle prime 2 fasi esaminate
si rileva modesto incremento di fissazione dell’attività in
sede carpale dx, reperto confermato dalla registrazione
tardiva ed in possibile accordo con un processo
flogistico/degenerativo in fase non attiva e con esiti del
pregresso intervento chir. Nelle scansioni anteriori e
posteriori, aumento captazione in corrispondenza
delle articolazioni sterno-clavicolare, scapoloomerale e del gomito dx ”…Il reperto scintigrafico
potrebbe essere riferito ad una sindrome algodistrofica dell’arto superiore dx”.
QST
allodinia per il
freddo
L
i
e
v
e
trattamenti nella storia
Recentemente, è’ stato effettuato blocco del simpatico
mediante infiltrazione di marcaina 0.5% a livello
gangliare con riferito miglioramento della
sintomatologia “tipo scossa”. Non vi era alcun
effetto, invece sull’allodinia e sull’iperalgesia indotta
dallo stimolo tattile e puntorio sul palmo della mano,
né per quel che concerne il dolore urente, né per il
prurito. Il paziente ha mal sopportato il blocco riferendo
confusione e difficoltà nell’eloquio
trattamenti nella storia - 2
Successivamente è stato trattato con crema
EMLA (lidocaina e pilocarpina) sul palmo della
mano: lieve riduzione dell’allodinia tattile e
puntoria (sia bruciore che prurito). Nessun
effetto sul dolore da scossa elettrica
Microneurografia: Attivazione ectopica
fibre C simpatiche efferenti
Stimolo tattile/mobilizzazione attiva o passiva sulla spalla dx
Microneurografia: attivazione simpatico
(calcolo per 1 min)
Calcolo (1 min)
Calcolo +
Sfioramento/movimento
Passivo spalla dx
Ipotesi diagnostica
Problemi aperti
CRPS tipo II associata a lesione del nervo palmare dx in
paziente diabetico scarsamente compensato
Problemi aperti: la genesi del dolore in questo pz può essere
duplice:
Il dolore urente/prurito (allodinia) indotto dallo stimolo tattile e/o
puntorio è legato al coinvolgimento delle fibre di piccolo calibro (C e
A-delta) associate alla lesione ed alla verosimile formazione di un
neuroma.
Il dolore a scossa elettrica evocato dalla mobilizzazione delle prime
3 dita della mano, del polso,del gomito e/o della spalla dx così come
dalla stimolazione tattile su di esse potrebbe avere una genesi
diversa, legata all’attivazione di fibre C simpatiche efferenti
Ipotesi diagnostica- Problemi aperti
A sostegno di tale ipotesi, vi è la diversa risposta al
blocco simpatico con scomparsa del dolore a scosse, ma
senza effetto sul dolore urente
I reperti microneurografici che mostrano una chiara
attivazione di fibre C efferenti simpatiche indotte dal
movimento passivo e dallo stimolo tattile su spalla e
gomito (tali fibre sono sicuramente efferenti sia per la
sede prossimale di attivazione sia per la velocità di
conduzione (0.6-0.7 m/sec) sia per l’attivazione
eccessiva a bursts. Inoltre, nel corso di manovre che
attivano il simpatico (calcolo matematico per 1 minuto),
gli stessi stimoli tattili ed il movimento passivo o attivo
della spalla inducono un netto potenziamento della
scarica simpatica efferente cutanea, oltre ad incremento
del dolore
Trattamento Impostato
Gabapentin 300 mg x 3/die
Ossicodone fino a 20 mg/die: miglioramento
moderato/lieve di entrambi i tipi di dolore, e
dell’allodinia da freddo, ma con minor effetto
sull’allodinia meccanica sul palmo e
soprattutto sul dolore da scossa. Nel tempo il
dolore urente spontaneo/allodinia meccanica
sulle dita è stato sostituito da ipoestesia.
Permane il prurito indotto da stimolo tattile
Qutenza - capsaicine 8% patch
Trattamento programmato ed ipotesi di
gestione farmacologica
Impianto di stimolatore midollare
Riduzione ossicodone fino ad un max di 10
mg/die in aggiunta a stimolatore e gabapentin.
Si potrà successivamente valutare l’ipotesi di
una ulteriore riduzione fino all’eventuale
sospensione del gabapentin
Suggerimenti ??