ALGODISTROFIA
Cesare Bonezzi
Harden R.N., Bruehl S.P. Diagnostic criteria: the statistical derivation of the four
criterion factors. In CRPS Current Diagnosis and Therapy, Progress in Pain Research and
Management. Vol 32, edited by P. Wilson, M. Stanton-Hicks and R.N. Harden. IASP Press,
Seattle. 2005 pag
CRPS are painful conditions that are characterized by a
continuing (spontaneous and/or evoked) regional (not in a
specific nerve territory or dermatome) pain that is seemingly
disproportionate in time or degree to the usual course of any
known trauma or other lesion.
The syndrome shows variable progression over time
Three proposed subtypes of CRPS
1. CRPS-I (old name Reflex Sympathetic Dystrophy)
2. CRPS-II (old name Causalgia) with electrodiagnostic or other
evidence of a major nerve lesion
3. CRPS-NOS (not otherwise specified) partially meets CRPS
criteria, not better explained by any other condition
IASP
Edema
Sudorazione
Ipertermia
Allodinia estesa
Algodistrofia postraumatica
Le CRPS I e II
Lesione traumatica
al piede sinistro
con allodinia
dinamica allo
sfioramento al
piede e alla gamba
Sproporzionato
Sistema nervoso autonomo ???
PORTENOY RK
PAIN MANAGEMENT:THEORY AND PRACTICE
F.A. DAVIS 1996
• Le caratteristiche cliniche, che stabiliscono
la diagnosi di RSD/causalgia, suggeriscono
la possibilità che la fisiopatologia del
dolore coinvolga l’attività efferente del
sistema nervoso simpatico e che il dolore
sia migliorabile mediante
un blocco
nervoso simpatico.
DOLORE MANTENUTO DAL
SIMPATICO
• Il concetto deriva
dall’osservazione che la
simpaticolisi riduce
sensibilmente il dolore da
causalgia
(Leriche
1916)
Baron e Janig, 2004
G.D. Schott:”Reflex sympathetic dystrophy”
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71: 291-295
Does reflex sympathetic dystrophy (RSD) exist?
… necessità di cambiare il nostro
modo di pensare alle CRPS
spostandolo …
verso una
rivalutazione dei sintomi e segni
come normale risposta al non uso
IMMOBILITY IN VOLUNTEERS TRANSIENTLY PRODUCES SIGNS AND SYMPTOMS
OF COMPLEX REGIONAL PAIN SYNDROME
BUTLER ET AL, 2000
Il sistema simpatico efferente non è
coinvolto
•
•
•
Non è necessaria un’iperattività simpatica per generare dolore, anche in
presenza di apparenti segni di ipertono simpatico Casale & Elam, 1992
Le registrazioni bilaterali della SSA (attività simpatica cutanea) … non
confermano l’ipotesi di un riflesso simpatico regionale indotto da stimoli nocivi
siano essi meccanici o chimici Nordin & Elam, 2000
L’ipotesi che una aumentata sensibilità dei riflessi spinali aumenti l’attività
simpatica nel lato affetto da RSD non è confermata dai nostri dati. Infatti
l’attività simpatica, indicata dalla concentrazione di noradrenalina plasmatica e
dal suo metabolita DHPG, è risultata più bassa nel lato affetto (…) Drummond
1991
The sympathetic nervous system is traditionally
considered to be involved in certain pain states
now subsumed within the complex labeled complex
regional pain sindrome (CRPS; cf. Nathan, 1974;
Richards, 1967; Bonica, 1973; Devor, 1983;
Roberts, 1986; Ja¨nig and Stanton-Hicks, 1996;
Blumberg et al., 1997), but intraneural recordings of
sympathetic nerve traffic in human subjects have
found no differences in sympathetic outflow to a
painful limb compared to the contralateral nonpainful limb, either in patients with CRPS
suspected to be sympathetically maintained (Elam,
1997) or in healthy subjects suffering a unilateral
experimental painful stimulus (Nordin and Elam,
2000).
Si è visto che:
• Il sistema simpatico efferente non è coinvolto
• Trattasi di sindromi postraumatiche in cui si sviluppa
uno stato infiammatorio con sensibilizzazione dei
recettori e dei siti ectopici di nervi eventualmente
coinvolti
• Si sviluppa una condizione di adrenosensibilità dei
recettori e delle ectopie
• Viene coinvolto in SNC nel meccanismo patogenetico
della sensibilizzazione dei neuroni da input
nocicettivo
Sproporzionato
Meccanismi patogenetici
Le CRPS I e II descrivono quadri clinici di dolore
cronico con o senza lesione neurologica
caratterizzati da un insieme di sintomi e segni alla
cui genesi concorrono diversi meccanismi
patogenetici.
Trattasi di sindromi postraumatiche in cui si
sviluppa uno stato infiammatorio
• … sembra che sia arrivato il tempo di abbandonare il dogma che la
CRPS sia dovuta ad una eccessiva attività simpatica adrenergica
Drummond 2001
• I sintomi precoci sono quelli di una reazione infiammatoria e non di
un disturbo del sistema nervoso simpatico. Questi dati supportano il
concetto di una esagerata risposta infiammatoria regionale al trauma
o all’intervento. Veldman 1993
Le CRPS I e II descrivono quadri clinici di dolore
cronico con o senza lesione neurologica
caratterizzati da un insieme di sintomi e segni alla
cui genesi concorrono diversi meccanismi
patogenetici.
Infiammazione
K+
Na+
Ca++
Na+
Stimolazione
Dolore infiammatorio Sensibilizzazione
Pain generator : recettore periferico
Fibre coinvolte : Ad e C
Alta soglia
Bassa soglia
Dolore infiammatorio e sensibilizzazione recettoriale
La
sensibilizzazione
recettoriale sposta
a sinistra la curva
del dolore evocato
e compare allodinia
nel territorio di
lesione
Dolore spontaneo
Clifford J. Woolf and Michael W. Salter: Neuronal Plasticity: Increasing the Gain in Pain
SCIENCE VOL 288 9 JUNE 2000
Interessamento del
primo neurone
Fibre Aβ
Fibre Aδ e C
K+
Na+
Ca++
Na+
Na+
Na+
Na+
Pain generator = sito ectopico Meccanismo : ipersensibilità spontanea
Genesi spontanea di impulsi da fibre
nervose a livello di un sito lesionale
Buonocore e Bonezzi 2005
Viene coinvolto in SNC nel meccanismo patogenetico della
sensibilizzazione dei neuroni da input nocicettivo
Input di fibre C dai recettori o
dalle ectopie
Sensibilizzazione
dei neuroni spinali
WDR
• Allargamento del campo
recettoriale
• Aumento del dolore
• Comparsa di allodinia e
iperalgesia dentro e fuori
l’area lesionata
Handwerker HO, Schmelz M. Peripheral mechanisms of allodynia and
other forms of hyperalgesia in human skin. In The Pain System in Normal
and Pathological States, Progress in Pain Research and Management Vol
31, IASP Press 2004
• It appear more practical to attach “primary” to
all forms of hyperalgesia that are confined to
the area of the pathological process – the
primary zone.
• “Secondary” hyperalgesias are those observed
in the primary zone and also in unaffected areas
outside the inflammed area or the innervation
territory of a neuropathic nerve.
Dolore infiammatorio e sensibilizzazione centrale
La
sensibilizzazione
spinale sposta a
sinistra la curva
del dolore evocato
e compare allodinia
fuori dal territorio
di lesione in aree
indenni
Dolore spontaneo = dolore riferito
Dolore
Da ipersensibilità
•Dei recettori
•Dei siti ectopici lungo le fibre sensitive
•Dei neuroni della via nocicettiva
Positive sensory symptoms include pain, paresthesia
(abnormal sensation, either evoked or spontaneous),
dysesthesia (evoked or spontaneous unpleasant,
abnormal sensation), hyperalgesia (increased response
to a normally painful stimulus), and allodynia (painful
response to a nonnoxious stimulus)
Lesione
Negative sensory symptoms involve a loss of
sensitivity to stimulation in general and painful
stimuli in particular (hypoesthesia and
hypoalgesia, respectively)
Deficit sensitivi
Da danno della:
• Via nocicettiva C/Aδ
• Via tattile Aβ
I deficit sensitvi
(sintomi negativi)
Le fibre coinvolte
Conferme strumentali
ENG
Teletermografia e
soglia termodolorifica
I potenziali laser
Buonocore, 2005
Lo studio dell’innervazione cutanea
Si/no nocicettori
=
Lesione centrale/lesione periferica
Tattile statica e dinamica
Termica caldo e freddo
Lo studio delle allodinie
e iperalgesie superficiali
Allodinie superficiali
Valutazione dei sintomi evocati
In area lesionata
Allodinia statica pressoria
Allodinia al caldo
In area cutanea indenne
Allodinia dinamica meccanica
Iperalgesia (puntoria)
Allodinia al caldo
Allodinia al freddo
Vie C e Sensibilizzazione periferica
(mechanically insensitive nociceptive afferent-silent)
Vie Aβ e Sensibilizzazione centrale
(Aβ-LTM low-threshold mechanoreceptors)
Vie Aδ e Sensibilizzazione centrale (in area
(A-fiber nociceptors high threshold)
Vie C e Sensibilizzazione centrale
(C-fiber mechano-heat nociceptors TRPV-1)
Vie Aδ e Sensibilizzazione centrale ???
???
Allodinie o
iperalgesie ?
Dove finiscono il sistema nervoso simatico e le catecolamine ?
In condizioni fisiologiche
la liberazione di adrenalina
nei tessuti non evoca dolore
Ali et. al 2000
In condizioni patologiche (infiammazione, lesione nervosa) la
liberazione di adrenalina può evocare dolore
Questa nuova condizione da alcuni autori è chiamata
adrenosensibilità
Baron 1998
Alcuni stimoli algogeni chimici
•
•
•
•
•
•
H+
Bradichinina
Prostaglandine
Adenosina
Protoni
Adrenalina
Coupling tra simpatico e nocicettore
• Liberazione di NA dal terminale efferente simpatico
• Presenza di NA nel circolo proveniente dalla midollare
surrenalica
• Le Bradikinine infiammatorie agendo sui recettori B2 delle
vescicole simpatiche indurrebbero la liberazione di PGE2
sensibilizando i nocicettori
• Il Nerve Grow Factor agirebbe su recettori trkA delle vescicole
simpatiche liberando mediatori infiammatori
Burton AW: Complex Regional Pain Syndrome (CRPS): A
survey of current Practice. 2002, June, SIG PSNS Newsletter
IASP Press
• 45 question survey piloted on 15 specialist
• The final survey was then given to one
hundred pain specialist with average
practice experience of 10 years
• 83% were anesthesiologists and the other
17% were neurosurgeons, physiatrist,
orthopedics, and other
Results
Frequency of utilization
•
•
•
•
88% pharmacotherapy
67% neve blocks
66% physiotherapy
51% psycological
treatment
• 35% Neurostimulation or
intrathecal therapy
• 19% Sympathectomy
•
•
•
•
•
79% anticonvulsants
72% Antidepressants
50% Opioids
39% NSAIDs
32% Topical agents
(Capsaicin, Lidoderm or
Clonidine)
• 10% Corticosteroids
• 2% Biiphosphonates
Results
Regional anesthetic treatments and Implantable therapies
• 85 % Sympathetic
block
• 21% Regional block
• 15% Epidural block
• 10% Epidural infusion
• 5% Other
• 71% Spinal cord
stimulation
• 28% Intrathecal
drug delivery
• 4% Peripheral
nerve stimulation
Results
• Interventional pain management specialists appear
to be utilizing a rational treatment algorithm for
CRPS that consist of treatment using interventional
therapy (pharmacological therapies, blocks,
catheters,
and
implantable),
psychological
therapies, and physiotherapy
• Implantable devices appear to fit within a complete
algorithm of care which is reflected by the
utilization of pharmacotherapy, physiotherapy and
blocks initially.
Immobilità - Emotività - Rifiuto - Paura - Riflessi
Sensibilizzazione
periferica
Adrenosensibilità Sensibilizzazione
centrale
Rho RH., Brewer RP., Lamer TJ., Wilson PR.:”Complex regional
pain syndrome”. Mayo Clin Proc. 2002: 77, 174-180
• Mild cases respond to physical therapy and physical modalities
• Mild to moderate cases may require adjuvant analgesics such as
anticonvulsants and/or antidepressants
• An opioid should be added to the treatment regimen if these medications
do not provide sufficient analgesia to allow the patient to partecipate in
physical therapy
• Patients with moderate to severe pain require regional anesthetic blockade
• A small percentage of patients develop refractory, chronic pain and require
pain-relieving measures include spinal cord stimulation,
sympathetic/somatic blockade, spinal analgesia.
Terapia basata sulla gravità
Stanton-Hicks M. et al. Complex regional pain syndromes: guideline for therapy.
The Clinical Journal of Pain 1998: 14: 155-166
Galer BS et Al. Sindromi complese regionali dolorose. In Bonica’s Trattamento
del Dolore. JD Loeser edt. Antonio Delfino Editore 2002
Trial farmacologici
Antiaritmici
Antiepilettici
Antidepressivi
Calcitonina
Oppiacei
Corticosteroidi (fasi iniziali)
Blocchi simpatici
(ripetibili solo se si ottiene
una riduzione del dolore > 50%)
Neurostimolazione
Neuromodulazione spinale con
oppiacei, clonidina ecc.
Anestetici locali topici
Infusione di lidocaina seguita
Da somministrazione di mexiletina
Simpaticetomia chirurgica
Terapia sequenziale
Espressione di recettori adrenergici, aumentata
adrenosensibilità a livello tissutale e in
prossimità dei siti ectopici lesionali
Ruolo del simpatico nel dolore cronico
• Nella genesi del dolore
• Nella vasocostrizione - vasodilatazione
• Nel sostenere il processo infiammatorio
Livello
gangliare
paravertebrale
ADRENOSENSIBILITA’
Livello recettoriale
Azione agonista o antagonista
α2 α1−α2
β2
Presinaptico
β2
Postsinaptico
FARMACI CON AZIONE SUI
RECETTORI ADRENERGICI
Guanetidina,
bretilio e reserpina:
deplezione di noradrenalina dalle
vescicole periferiche
Prazosim: α1 antagonista
Fenossibenzamina: chelante dei
recettori α1 e α2
Fentolamina: α1, α2 antagonista
Vasosuprina: β2 agonista
GUANETIDINA
DEPLEZIONE DI NE
DALLE VESCICOLE
PRESINAPTICHE;
RIDOTTA LIBERAZIONE DI
NE PER TEMPI PROLUNGATI
RIDUZIONE
IPERECCITABILITA’
DEL
NOCICETTORE
FIBRA SIMPATICA
EFFERENTE
TERMINAZIONE NERVOSA CON
AUMENTATA ADRENOSENSIBILITA’
MODIFICAZIONE
MICROCIRCOLO
VASO EMATICO
t0
t 45'
t 5'
t 20'
Riduzione dell’input nocicettivo
•
•
•
•
•
Analgesici periferici (FANS - Corticosteroidi)
Analgesici centrali (oppioidi)
Blocco dei canali del sodio
Blocco dei canali del calcio
Blocchi anestetici continui delle afferenze
Riduzione della sensibilizzazione
spinale
Recettori che agiscono sulla
sensibilizzazione neuronale
AMPA ed NMDA
GABA-B (baclofen)
GABA-A (midazolam)
µ e δ (oppioidi)
α2 (clonidina)
5HT3 (Serotonina)
Riduzione della
liberazione di aminoacidi eccitatori
GABA-B (baclofen)
µ e δ (oppioidi)
α2 (clonidina)
5HT3 (Serotonina)
Blocco canali Ca+
(gabapentinoidi)
Canali del Calcio
voltaggio-dipendenti
α2
ψ α1 δ
β
Ca++
Gl
Sp
Ca++
La subunità α1
definisce il tipo di
canale
I canali del Ca++
presinaptici (liberazione di
neurotrasmettitori eccitatori) e
postsinaptici (sensibilizzazione del
neurone)
La stimolazione peridurale
Nelle lesioni nervose
periferiche ci
conferma il
coinvolgimento di un
nervo o radice
Oakley JC, Prager JP:”Spinal cord stimulation:
mechanisms of action” Spine 2002: 15; 2574-83
The effects of SCS are mediated by a complex set of interactions at
several levels of the nervous system
•
•
•
•
•
•
A mild modulatory effect of SCS on acute nociception as a sensory function
An inhibition of neuronal activity in the dorsal horn of the spinal cord
evoked by painful stimuli in the periphery
An activation of descending pain-controlling pathways (in dispute)
The predominant pain-relieving effect of SCS appears to affect abnormal
activity in A-beta neurons related to the perception of pain
SCS may act to restore normal GABA levels in the dorsal horn, and possibly
to effect the release of adenosine
Modulation of the sympathetic nervous system has been demonstrated
Teletermografia di un moncone doloroso
(ipersensibilità dei recettori adrenergici da denervazione)
Cold area in the territory of injured ulnar nerve
Cold could be due to sympathetic pathways
hyperactivity or to peripheral denervation
hyperactivity
After anaesthetic block of the ulnar injured
nerve no changes in temperature of the fifth
finger are observed
No vasodilation after block means the absence of
sympathetic patways and confirms the hypothesis of
denervation hyperactivity
Cold area in the territory of injured median nerve
Cold is probably due to peripheral denervation hyperactivity