Giornate Mediche Fiorentine 2011
Firenze 2-3 dicembre 2011
“I Farmaci generici: soluzione o problema?”
Dr. Enrico Strocchi
Farmaci generici: favorevoli e contrari
•
•
•
•
•
Assicurazioni
Autorità sanitarie
Autorità regolatorie
OMS
Associazioni di
Consumatori
• Ecc…
• Industrie
farmaceutiche
• Medici
• Pazienti
Farmaci Generici – La normativa di riferimento
• Legge 425/1996 : regole per l’immissione in commercio dei farmaci
generici (prezzo - 20% rispetto alla specialità medicinale).
Campagna informativa sui generici; i farmacisti possono
consegnare un generico qualunque in mancanza di specificazioni.
• Legge Finanziaria 2001: rimborso sulla base di un prezzo medio
ponderato. I medici devono informare i pazienti
• Legge 405/2001: prezzo di riferimento = prezzo più basso del
generico disponibile a livello regionale. Il farmacista può sostituire il
farmaco prescritto con un generico di minor costo, in assenza della
indicazione “non sostituibile”
• Legge 178/2002: estensione anche alle specialità medicinali del
riferimento per il rimborso al prezzo più basso.
• Legge 149/2005: “medicinale equivalente”; obbligo del farmacista di
informare il paziente sulla possibilità di sostituire il farmaco
prescritto con un farmaco “equivalente” ad un prezzo inferiore.
Farmaci Generici
1987
1974
1990
1990
1974
1996
1980
1997
7
Il Mercato dei Generici
osservazioni
Le case che costituiscono il mercato dei generici
sono ad oggi (MAT 02/04) sono 58.
Le prime 10 “fanno” il 93% in valori, ed il 94 in unità.
Sono commercializzate 105 molecole.
Sono presenti ben 386 prodotti.
Sono coinvolte 68 classi terapeutiche.
* Dati I.M.S.
Farmaci Generici
Aspetti regolatori
Successivamente, il DL 323 del 20/06/96 convertito in L. 425 del
8/08/96 ha rielaborato ed ampliato il concetto di generico,
pervenendo alla attuale definizione.
Generico: medicinale a base di uno o più principi attivi,
prodotto industrialmente, non protetto da brevetto o da
certificato protettivo complementare, identificato dalla
denominazione comune internazionale del principio attivo o,
in mancanza di questa, dalla denominazione scientifica del
medicinale, seguita dal nome del titolare dell'AIC, che sia
bioequivalente rispetto ad una specialità medicinale già
autorizzata con la stessa composizione quali-quantitativa in
principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse
indicazioni terapeutiche.
12
NDA vs. ANDA Review Process
Brand Name Drug
NDA Requirements
Generic Drug
ANDA Requirements
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
1.
2.
3.
4.
5.
Chemistry
Manufacturing
Controls
Labeling
Testing
Animal Studies
Clinical Studies
Bioavailability
Center for Drug Evaluation & Research
U.S. Food & Drug Administration
Chemistry
Manufacturing
Controls
Labeling
Testing
6. Bioequivalence
NDA = New Drug Application
13
ANDA = Abbreviated New Drug Application
Premesse per la validità degli studi di
Bioequivalenza
• Esiste una forte e stretta correlazione tra le
concentrazioni plasmatiche e gli effetti
terapeutici.
• La farmacocinetica dopo dose singola è simile
alla farmacocinetica allo “steady-state”.
• I pazienti hanno un profilo farmacocinetico
comparabile a quello dei volontari sani.
Studi di bioequivalenza: parametri
farmacocinetici di riferimento.
Generico
Composto di riferimento
Cmax
•
AUC
– Area sotto la curva concentrazionetempo
•
Cmax
– Concentrazione Max
Concentrazione
•
Tmax
– Tempo per raggiungere la
Concentrazione Max
– Una differenza > 20% di Cmax o di
AUC rappresenta una differenza
significativa tra i composti in
esame.
AUC
Tmax
Tempo
An example of bioequivalence: bisoprolol brand vs generic
(24 healthy subjects)
(Jovanvic et Al, J Clin Pharmacol 2006)
Criteria for Bioequivalence: confidence intervals of
average and not simply averages!
Example 1
Example 2
Subject 1
110
110
Subject 2
120
170
Subject 3
110
50
Subject 4
110
130
Subject 5
90
90
Subject 6
110
110
Mean
110
110
99-115
75-140
YES
NO
Test/reference AUC (%)
Confidence interval
Is the test drug Bioequivalent?
(da Meyer, Am J Managed Care 1998)
Requisiti per la bioequivalenza
AUC test/AUC ref. o CMax test/CMax ref.
Farmaco A = NON
bioequivalente
Farmaco B =
bioequivalente
80%
125%
AUC test/AUC ref. rilevati
nel periodo 1996 –
2007 (Dati FDA)
Media 1,00 ±0,04
Diff. Media = 3,56%
∆ AUC < 10% nel
98% dei casi
(Davit et Al, Ann Pharmacother 2009)
Requisiti per la bioequivalenza
AUC test/AUC ref. o CMax test/CMax ref.
Pazienti
anziani?
Farmaco A = NON
bioequivalente
Farmaco B = NON
bioequivalente
80%
125%
Equivalenza fra “generici” bioequivalenti!
Paul è poco più basso di Tony e poco più alto di
John, ma Tony è molto più alto di John!
Situazioni nelle quali una esatta
“bioequivalenza” è critica!
• Ristretto indice terapeutico;
• Cinetica non lineare;
• Terapia preventiva di patologie severe
(epilessia, aritmie, rigetto …);
Recommendations of the Italian League against
Epilepsy working group on generic products of
antiepileptic drugs
“Overall, the working group concluded that generic AEDs
meeting current regulatory criteria for bioequivalence
represent a valuable choice in the management of epilepsy
by alowing a substantial reduction of treatment costs,
particularly in patients initiating monotherapy or adjunctive
treatment and in those with persistent seizures. The
working group considered that in patients who achieved
seizure freedom a modest change in plasma drug levels,
which may occasionally occur even after substitution of
products that meet bioequivalence criteria, could in rare
cases lead to seizure breakthrough. Therefore, generic
substitution is not recommended in patients who achieved
seizure remission. Switches between a particular generic
and another generic should also be preferably avoided.”
(Perucca et Al, Epilepsia 2006)
Switchback rates of antiepileptic drugs after
compulsory generic switching in Canada
20,9
20
12,9
10
5
2,9
1,5
I
SS
R
a
tin
St
a
rig
m
ot
La
C
lo
b
az
in
a
am
0
Va
lp
r
Ac
.
20,5
15
oi
co
% Pts. that switchback
25
(da Andermann et Al, Epilepsia 2007)
Report of the American Society of Transplantation
Conference on Immunosuppressive Drugs and
The Use of Generic Immunosuppressants
Rita R. Alloway, Ross Isaacs, Kathleen Lake,
Peter Hoyer, Roy First, Harold Helderman,
Suphamai Bunnapradist, Alan Leichtman,
M. William Bennett, Amir Tejani and Steven K. Takemoto
(American Journal of Transplantation 2003: 3: 1211-1215)
“…However some partecipants expressed concern
regarding the current unquantified risk that may be
associated with switching immunosuppressive agents
under uncontrolled circumstances”
Different interaction!
(sirolimus + generic cyclosporin)
Drug/
parameter
Sirolimus+
Sirolimus+
innovator
generic
Cyclosporine Cyclosporine
p=
Ratio (90% CI)
0,421
0,96
(0,89-1,04)
Cyclosporine
Cmax
(ng/ml)
1440 ± 385
1372 ± 292
AUC
6833 ± 1887
6622 ± 1441 0,519
0,98
(0,93 – 1,03)
Sirolimus
Cmax
(ng/ml)
AUC
66 ± 19
56 ± 18
0,001
0,83
(0,77-0,90)
1044 ± 297
927 ± 267
0,004
0,89
(0,83-0,95)
(da Kovarik et Al, Eur J Clin Pharmacol 2006)
“Limiti” della
bioequivalenza
Farmaci
biologici ???
Preparati
RC
Compresse
Capsule
Soluzioni
iniettabili
Elisir
Complessità della forma farmaceutica
Requisiti regolatori per l’autorizzazione al
commercio di LMWH generiche
FDAA
1.
2.
3.
4.
5.
Identità delle caratteristiche
fisico-chimiche (stessi pesi
molecolari)
Identità della fonte e delle
procedure di
depolimerizzazione
Identità dei disaccaridi
presenti nelle molecole
Identità dell’effetto in vitro
sull’aPTT
Identità dell’effetto
farmacodinamico in vivo
(attività anti-Xa e anti-IIa)
(da Harenberg J, Thrombosis Res 2011)
EMEA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Caratterizzazione biochimica
Studi farmacodinamici
Studi farmacodinamici in modelli
animali
Studi tossicologici nell’animale
Studi di fase I
SCC per l’efficacia e la
sicurezza
Dati sufficienti di sicurezza
L’estrapolazione di altre
indicazioni può essere richiesta
se giustificata
Deve essere predisposto un
piano di farmacosorveglianza
post-marketing
pH = 4,5
(Vetchy et Al, Medicina 2007)
Differenze nel profilo delle Cpl di preparati a
rilascio modificato
(da Endrenyi & Tothfalusi, J Pharm Pharmaceut Sci 2010)
Effetti del cibo sulla “bioequivalenza” di preparati RC
Studio cross-over in 24 volontari
sani, a digiuno e dopo pasto grasso
(Eur J Pharmaceutical Sciences 2002)
Limiti degli studi di bioequivalenza
Dose
singola
Dosi
ripetute
(Elkoshi et Al, Clin
Drug Investig 2002)
Editorials on
In favour of
generics
Against
generics
Neutral
All drugs (43)
28%
53%
19%
NTI drugs (18)
22%
67%
11%
(da Kesselheim AS et Al,
JAMA 2008)
Rilevanza Clinica della Bioequivalenza:
raccomandazioni della FDA.
• Al fine di evitare complicazioni cliniche
correlate alla sostituzione con generico la
FDA ha stabilito una lista di generici che
possono essere utilizzati in sostituzione di
brand-name.
• FDA non raccomanda la sostituzione con
farmaci per i quali non sia stata
dimostrata la bioequivalenza.
APPROVED
DRUG PRODUCTS
WITH
THERAPEUTIC EQUIVALENCE EVALUATIONS
31st EDITION
THE PRODUCTS IN THIS LIST HAVE BEEN APPROVED UNDER
SECTION 505 OF THE FEDERAL FOOD, DRUG, AND
COSMETIC ACT.
U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES
PUBLIC HEALTH SERVICE
FOOD AND DRUG ADMINISTRATION
CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH
OFFICE OF GENERIC DRUGS
2010
Electronic Orange Book http://www.fda.gov/cder/ob/
Center for Drug Evaluation & Research
U.S. Food & Drug Administration
35
“Orange Book”
• All FDA approved drug products listed
(NDA’s, OTC’s & ANDA’s)
– Therapeutic equivalence codes
“A” = Substitutable
“B” = Inequivalent, NOT Substitutable
– Expiration dates: patent and exclusivity
– Reference Listed Drugs/brand drugs identified
by FDA for generic companies to compare with
their proposed products
Center for Drug Evaluation & Research
U.S. Food & Drug Administration
36
Forte pressione sui medici a prescrivere
generici
• Le decisioni governative in fatto di Sanità
Pubblica incoraggiano i medici a prescrivere
farmaci generici.
• I medici “sentono” che questa pressione
interferisce con la loro capacità di
prescrivere il trattamento più efficace ed
appropriato per il paziente.
• I medici dovrebbero avere la libertà di
prescrivere generici o brand-name
Physician Perceptions About Generic Drugs
(Shrank et Al, Ann Pharmacother 2011)
503 American Physicians
(18,3% of initial random
sample)
E il paziente?
Calo della fiducia e riduzione della compliance!
Disorientamento e errori di assunzione!
Problemi medico-legali?
• Non tutte le indicazioni sono riportate nella
scheda tecnica del generico;
• Il farmaco generico può contenere eccipienti
diversi (rischio di intolleranze non previste dal
Medico prescrittore)
• Poiché la sostituzione del farmaco “brand” col
generico o fra generici è fatta dal farmacista di
chi è la responsabilità per eventuali reazioni
avverse?
Conclusioni
1)
2)
3)
4)
La normativa garantisce la “bioequivalenza” media
dei farmaci generici ammessi alla vendita;
Questa garanzia non esclude la possibilità di
differenze che possono essere clinicamente rilevanti
in situazioni a rischio o nel caso di farmaci “difficili”;
Garantire la bioequivalenza dei “generici” è
particolarmente difficile nel caso di preparazioni a
rilascio modificato o gastro-protette;
Una variazione nell’aspetto esteriore del farmaco
può modificare la compliance e/o indurre in errori
nell’assunzione della terapia
Conclusioni
“Chi lascia la strada vecchia per la
nuova, sa quello che perde, non sa
quello che trova!”
Tuttavia occorre considerare che:
I farmaci da “imitare” non sono tutti uguali
La criticità dell’intervento terapeutico è variabile
I pazienti sono individui
La qualità dei “generici” non è uniforme
Il Mercato dei Generici
Classi Terapeutiche
VALORI
9,4%
8,8%
33,5%
8,8%
8,4%
2,9%
4,2%
8,0%
4,4%
4,7%
7,0%
M1A ANTIREUMATICI NO-STEROID
N5C TRANQUILLANTI
B1C ANTIAGGREGANTI PIASTRIN.
C8A CALCIO-ANTAGONISTI SEMPL
J1D CEFALOSPORINE
A2B ANTIULCERA
A10B ANTIDIABETICI ORALI
J1C PENICILLINE AMPIO SPETTR
C7A BETA-BLOCCANTI SEMPLICI
N6A ANTIDEPR+STABILIZ.UMORE
* Dati I.M.S.
Altre
Il Mercato dei Generici
Classi Terapeutiche
UNITA’
15,9%
26,2%
13,4%
3,4%
3,9%
9,4%
4,6%
4,7%
5,6%
6,2%
6,7%
M1A ANTIREUMATICI NO-STEROID
N5C TRANQUILLANTI
B1C ANTIAGGREGANTI PIASTRIN.
C8A CALCIO-ANTAGONISTI SEMPL
A10B ANTIDIABETICI ORALI
A2B ANTIULCERA
J1D CEFALOSPORINE
J1C PENICILLINE AMPIO SPETTR
C7A BETA-BLOCCANTI SEMPLICI
N6A ANTIDEPR+STABILIZ.UMORE
* Dati I.M.S.
Altre
•Possibili danni alla salute
•1. Problema degli eccipienti nei
generici (non noti al medico) per
copatologie (sconosciute al
farmacista):
•ZUCCHERO NEI PAZIENTI DIABETICI
•AMIDO NEI PAZIENTI CELIACI
•ASPARTAME NEI
FENILCHETONURICI
Differenze farmacodinamiche fra
omeprazolo e generici
7 volontari sani; cross-over; pH
(da Shimatani et Al, Digest Liver Dis 2006
intragastrico dopo 7 gg di terapia
Perché di una resistenza al loro utilizzo