I tumori del corpo dell’utero: strategie
terapeutiche in evoluzione
La strategia terapeutica
adiuvante
Renato Maggi - Maria Paola Odorizzi – Anna Tusei
Ospedale S. Anna Como
Torino 26 Febbraio 2010
PAZIENTE 1:
AdenoCa endometrioide G1
Stadio IA - infiltrazione 3/25 mm
N0 (0/22) - linfadenectomia pelvica
Washing neg
STADIAZIONE FIGO 2008
Stadio I Tumore confinato al corpo uterino
IA Nessuna infiltrazione o infiltrazione minore del 50%
IB Infiltrazione miometriale > 50%
Stadio II Il tumore invade lo stroma cervicale, ma non si estende al di fuori dell’utero
CHE TERAPIA ADIUVANTE?
Il solo coinvolgimento endocervicale ghiandolare dovrebbe essere considerato
Stadio I e non più Stadio II
Stadio III
Diffusione locale e/o regionale del tumore
IIIA Il tumore invade la sierosa del corpo uterino e/o gli annessi$
La citologia positiva dev’essere indicata separatamente senza cambiamenti di stadio
IIIB Invasione vaginale e/o parametriale $
IIIC Metastasi ai linfonodi pelvici e/o paraaortici $
IIIC1 Linfonodi pelvici positivi
IIIC2 Linfonodi paraaortici positivi con o senza linfonodi pelvici positivi
Stadio IV*
Il tumore invade la vescica e/o l’intestino, e/o metastasi a distanza
IVA*
Il tumore invade la vescica e/o l’intestino
IVB*
Metastasi a distanza, incluse metastasi intra-addominali e/o linfonodi inguinali
PAZIENTE 1:
AdenoCa endometrioide G1
Stadio IA - infiltrazione 3/25 mm
N0 (0/22) - linfadenectomia pelvica
Washing neg
CHE TERAPIA ADIUVANTE?
A) NESSUNA
B) Chemio TP
C) Rx TP esterna D) Brachi TP
E) B + C
F) C + D
PAZIENTE 2:
AdenoCa endometrioide G3
infiltrazione >50%
N+ (2/30) - linfadenectomia pelvica
Stadio IIIC1
STADIAZIONE FIGO 2008
Stadio I Tumore confinato al corpo uterino
IA Nessuna infiltrazione o infiltrazione minore del 50%
IB Infiltrazione miometriale > 50%
Stadio II Il tumore invade lo stroma cervicale, ma non si estende al di fuori dell’utero
Il solo coinvolgimento endocervicale ghiandolare dovrebbe essere considerato
Stadio I e non più Stadio II
Stadio III
Diffusione locale e/o regionale del tumore
IIIA Il tumore invade la sierosa del corpo uterino e/o gli annessi$
La citologia positiva dev’essere indicata separatamente senza cambiamenti di stadio
IIIB Invasione vaginale e/o parametriale $
IIIC Metastasi ai linfonodi pelvici e/o paraaortici $
IIIC1 Linfonodi pelvici positivi
IIIC2 Linfonodi paraaortici positivi con o senza linfonodi pelvici positivi
Stadio IV*
Il tumore invade la vescica e/o l’intestino, e/o metastasi a distanza
IVA*
Il tumore invade la vescica e/o l’intestino
IVB*
Metastasi a distanza, incluse metastasi intra-addominali e/o linfonodi inguinali
PAZIENTE 2:
AdenoCa endometrioide G3
infiltrazione >50%
N+ (2/30) - linfadenectomia pelvica
Stadio IIIC1
CHE TERAPIA ADIUVANTE?
A) NESSUNA
B) Chemio TP
C) Rx TP esterna D) Brachi TP
E) B + C
F) C + D
Studio CNR
Pazienti reclutate: 2376
Follow up medio: 7,5 anni
Progetto dello studio
STAGE
GRADE
R1
No treatment
IA
IB
IIA (M <1/2)
IIB (M <1/2)
1,2,3
1,2,3
1,2,3
1,2,3
R2
Adjuvant
radiotherapy
IC (M >1/2)
IIB (M >1/2)
IIA (M >1/2)
1,2
1,2
1,2
R3
Random radiotherapy
versus
Chemotherapy
IC (M >1/2)
IIB (M >1/2)
IIA (M >1/2)
IIIA
IIIB
IIIC
3
3
3
1,2,3
1,2,3
1,2,3
Studio CNR
OBIETTIVI DELLO STUDIO
1) Valutazione del tasso di ricorrenza in
ogni gruppo di rischio.
2) Confronto fra terapie adiuvanti: ERT
vs CHT in pazienti ad alto rischio
Studio CNR
Frequenza delle recidive per gruppo di rischio
Gruppo di rischio
Recidive
Freq.
Percent
R1
63 / 1414
4,4 %
R2
45 / 471
9,5 %
R3
137 / 491
27,9 %
Studio CNR
L’assegnazione delle pazienti M1-G3 al
gruppo di rischio R1 è risultata
discutibile.
Tali pazienti hanno evidenziato un
comportamento prognosticamente più
sfavorevole e non concorde rispetto al
gruppo R1 considerato globalmente.
Studio CNR
Recidive (% totale: 253/2376: 10,6%)‫‏‬
% sul totale
Sede
Tot
Locali
91
35,9%
Vaginali
26
10,3%
Centrali
51
20,2%
Pelviche
14
5,4%
162
64,1%
253 (10,6%)‫‏‬
100%
Distanza
Totale
delle recidive
Studio CNR
Esiti dopo recidiva
Locale
Decessi
Vive
Totale
Vaginale
10 (38,5%)‫‏‬
16 (61,5%)‫‏‬
26 (100%)‫‏‬
Centrale
36 (70,6%)‫‏‬
15 (29,4%)
51 (100%)‫‏‬
Laterale
12 (95,7%)‫‏‬
2 (1.4%)
14 (100%)‫‏‬
Studio CNR
Vive dopo recidiva per terapia adiuvante eseguita
Rt
Nessuna terapia
Chemio
15/87
28/93
3/51
17,2%
30,1%
5,9%
Studio CNR
Cnr 2
Randomizzazione sul gruppo rischio 3
Rt vs ch
Nessuna differenza di sopravvivenza fra la terapia standard
Rx rispetto al braccio chemio
Unica differenza e’ la sede di prima recidiva:
Nel braccio chemio c’è protezione sistemica,
Nel braccio radio c’è protezione locale
Susumu et al., Gynecol Oncol, 2008
Conclusioni
La chemioterapia adiuvante potrebbe
essere un’utile alternativa alla
radioterapia per il tumore
endometriale a rischio intermedio
Risultati:
1. La sopravvivenza dopo recidiva è migliore
per le pazienti che non hanno eseguito
radioterapia adiuvante.
2. La radioterapia pelvica ottiene controllo
locale ma la sopravvivenza non è differente
nei due gruppi.
Creutzberg, Van Putten et al. (2003)‫‏‬
PAZIENTE 3:
AdenoCa endometrioide G2
Stadio IB - infiltrazione 15/28 mm
NX
STADIAZIONE FIGO 2008
Stadio I Tumore confinato al corpo uterino
IA Nessuna infiltrazione o infiltrazione minore del 50%
IB Infiltrazione miometriale > 50%
Stadio II Il tumore invade lo stroma cervicale, ma non si estende al di fuori dell’utero
Il solo coinvolgimento endocervicale ghiandolare dovrebbe essere considerato
Stadio I e non più Stadio II
Stadio III
Diffusione locale e/o regionale del tumore
IIIA Il tumore invade la sierosa del corpo uterino e/o gli annessi$
La citologia positiva dev’essere indicata separatamente senza cambiamenti di stadio
IIIB Invasione vaginale e/o parametriale $
IIIC Metastasi ai linfonodi pelvici e/o paraaortici $
IIIC1 Linfonodi pelvici positivi
IIIC2 Linfonodi paraaortici positivi con o senza linfonodi pelvici positivi
Stadio IV*
Il tumore invade la vescica e/o l’intestino, e/o metastasi a distanza
IVA*
Il tumore invade la vescica e/o l’intestino
IVB*
Metastasi a distanza, incluse metastasi intra-addominali e/o linfonodi inguinali
PAZIENTE 3:
AdenoCa endometrioide G2
Stadio IB - infiltrazione 15/28 mm
NX
CHE TERAPIA ADIUVANTE?
A) NESSUNA
B) Chemio TP
C) Rx TP esterna D) Brachi TP
E) B + C
F) C + D
G) Ri- stadiazione
PAZIENTE 4:
AdenoCa endometrioide G2
Stadio IB - infiltrazione 17/28 mm
N0 (0/30) - linfadenectomia pelvica
STADIAZIONE FIGO 2008
Stadio I Tumore confinato al corpo uterino
IA Nessuna infiltrazione o infiltrazione minore del 50%
IB Infiltrazione miometriale > 50%
Stadio II Il tumore invade lo stroma cervicale, ma non si estende al di fuori dell’utero
Il solo coinvolgimento endocervicale ghiandolare dovrebbe essere considerato
Stadio I e non più Stadio II
Stadio III
Diffusione locale e/o regionale del tumore
IIIA Il tumore invade la sierosa del corpo uterino e/o gli annessi$
La citologia positiva dev’essere indicata separatamente senza cambiamenti di stadio
IIIB Invasione vaginale e/o parametriale $
IIIC Metastasi ai linfonodi pelvici e/o paraaortici $
IIIC1 Linfonodi pelvici positivi
IIIC2 Linfonodi paraaortici positivi con o senza linfonodi pelvici positivi
Stadio IV*
Il tumore invade la vescica e/o l’intestino, e/o metastasi a distanza
IVA*
Il tumore invade la vescica e/o l’intestino
IVB*
Metastasi a distanza, incluse metastasi intra-addominali e/o linfonodi inguinali
PAZIENTE 4:
AdenoCa endometrioide G2
Stadio IB - infiltrazione 17/28 mm
N0 (0/30) - linfadenectomia pelvica
CHE TERAPIA ADIUVANTE?
A) NESSUNA
B) Chemio TP
C) Rx TP esterna D) Brachi TP
E) B + C
F) C + D
Portec 3
Portec 3, 2006
Portec 3, 2006
Creutzberg, Van Putten et al., 2003
Survival after relapse in patients with
endometrial cancer: results from a
randomised trial
Gynecologic Oncology 89 (2003) 201-209
Scopo dello studio:
Determinare il controllo locale e la
sopravvivenza dopo recidiva in pazienti
con carcinoma dell’endometrio di stadio
I trattati con la sola chirurgia vs.
chirurgia + radioterapia adiuvante
(PORTEC trial)
Creutzberg, Van Putten et al. (2003)‫‏‬
Metodi:
Pazienti reclutate (PORTEC trial):
715 pazienti con k endometrio di stadio I
di grado 1 o 2 con invasione miometriale
profonda (>50%) o di grado 2 o 3 con
invasione <50%
Terapie adottate:
- LIAB senza linfoadenectomia
- Randomizzazione post intervento:
nessuna terapia successiva vs. RT
pelvica (46 Gy)
Creutzberg, Van Putten et al. (2003)‫‏‬
La radioterapia in pazienti di grado I dovrebbe
essere limitata a pazienti che presentano un
rischio >=15% di recidiva locale
Tale livello di rischio è definito, nel trial
PORTEC, da almeno due delle seguenti tre
variabili:
- Età => 60aa.
- Invasione miometriale >50%
- Grado istologico 3
Creutzberg, Van Putten et al. (2003)‫‏‬
Creutzberg C.L., van Putten W.L.J. et al.
Outcome of High-Risk Stag IC, Grade 3, compared
with Stage I Endometrial Carcinoma Patients: The
Postoperative Radiation Therapy in Endometrial
Carcinoma Trial.
J Clin Oncol, April 2004
Considera le pazienti ad alto rischio: IC G3
non randomizzabili nello studio Portec:
715 pazienti a rischio intermedio
reclutate nello studio portec:
IC G1 o G2; IB G2 o G3
Randomizzazione RX Tp vs f-u
pazienti PORTEC che
hanno ricevuto RX TP
vs
104 pazienti
a rischio alto
IC G3
ricevono Rx Tp
Creutzberg, van Putten et al., J Clin Oncol, April 2004
Follow-up mediano di 83 mesi, Valutazioni a 5 aa
PORTEC
Rx Tp
Paz alto rischio
Rx Tp
• Recidive locali
1-3%
14% IbG3
• Metastasi a distanza
3 -8 %
20% IbG3
31% IbG3
• Sopravvivenza totale
83 - 85 %
74% IbG2
58% IbG3 p < 0.01
Creutzberg, van Putten et al., J Clin Oncol, April 2004
Conclusioni
Donne con carcinoma endometriale Stadio IC G3 presentano
elevato rischio di diffusione a distanza della malattia, ed
alto rischio di decesso correlato alla neoplasia.
E’ necessario sviluppare ulteriori terapie adiuvanti per
migliorare la prognosi di queste pazienti.
Creutzberg, van Putten et al., J Clin Oncol, April 2004
Nout R. A., Putter H. et al.
Vaginal brachytherapy vs external beam pelvic
radiotherapy for high – intermediate risk
endometrial cancer. Results of the randomized
PORTEC – 2 trial.
J Clin Oncol, 26: 2008
Studio multicentrico di fase III
427 pazienti a rischio intermedio – alto:
Età > 60, stadio IC G1 o G2
Età > 60 aa, stadio IB G3
Qualsiasi età, stadio IIA G1 o G2
Qualsiasi età stadio IIA G3 invasione miometrale < 50%
Randomizzazione:
214 paz
Rx Tp pelvica
ESTERNA
46 Gy in 12 frazioni
213 paz
Brachiterapia
21 Gy in 3 frazioni o
30 Gy LDR
Nout, Putter et al., J Clin Oncol, 2008
Follow-up mediano di 34 mesi, Valutazioni a 3 aa
Ex Rx Tp
Brachi Rx Tp
• Recidive vaginali
2,0 %
• Recidive pelviche
0,7 %
3,6 %
p = 0.03 *
• Sopravvivenza totale
90,8 %
90,4 %
p = 0.55 ^
• Tempo libero da rec
89,1 %
89,5 %
p = 0.38 ^
* statisticamente significativo
^ non significativo
0,9 %
p = 0.97 ^
Nout, Putter et al., J Clin Oncol, 2008
Conclusioni
La brachiterapia vaginale è efficace
nel prevenire recidive locali.
Il tasso di metastasi a distanza, OS e RFS
è simile nei due gruppi.
La qualità di vita delle pazienti sottoposte a brachiterapia
è risultata comunque migliore
rispetto alle pazienti trattate con Rx Tp esterna.
La brachiterapia vaginale
può essere considerata trattamento di scelta
nelle pazienti a rischio intermedio – alto.
Nout, Putteret al., J Clin Oncol, 2008
Consierazioni finali 1
Si possono classificare le pazienti in tre categorie:
Un primo gruppo a basso rischio per le quali vi è accordo nel
non suggerire alcuna terapia adiuvante (stadio 1a)
Un secondo gruppo ad alto rischio per le quali è ritenuta utile
una terapia adiuvante alto rischio (stadio > 1B g?)
Ma esiste un gruppo di pazienti per le quali non esiste
accordo sulla necessità di una terapia adiuvante rishio
intermedio-alto (stadio 1B g 1-2 ?)
Consierazioni finali 2
Quando è indicata una terapia adiuvante non sempre c’è
accordo su quale sia quella più efficace