Patologia e aspetti biologici nel
carcinoma mammario metastatico
Cristina Riva
Laura Cimetti
Dipartimento di Morfologia Umana
Università dell’Insubria
Varese
Il 20-30% delle pazienti affette da carcinoma mammario non metastatico alla
diagnosi manifesterà una recidiva a distanza.
Early Breast Cancer Collaborative Group, Lancet 2005
Localizzazioni metastatiche
SCHELETRICHE le più frequenti
(colonna toracica e lombare, pelvi, coste)
A seguire per frequenza:
POLMONARI, EPATICHE, CEREBRALI
Presentazione inusuale della malattia metastatica con metastasi in sedi
atipiche è più spesso osservabile nel carcinoma lobulare invasivo.
Lamovec J & Bracko M, Modern Pathology 1991
Superficie peritoneale
Retroperitoneo
Tratto gastroenterico
Organi genitali
Leptomeningi
Le metastasi ossee
• Il 70% delle pazienti con malattia metastatica presenta metastasi ossee.
Solomayer EF et al, Breast Cancer Research and Treatment 2000
• In studi autoptici l’incidenza di metastasi ossee varia dal 52% all’85%.
Galasko CSB 1986, Kamby C 1990
Le pazienti con metastasi ossee alla prima ripresa di malattia hanno
 più lunga sopravvivenza complessiva
 più lunga sopravvivenza dopo prima metastasi
rispetto alle pazienti con metastasi viscerali come prima ripresa.
Metastasi ossee correlate a • ER/PR +
• G1/G2
• basso indice proliferativo
TUMORI
BEN DIFFERENZIATI
Solomayer EF et al, Breast Cancer Research and Treatment 2000
Le metastasi cerebrali
• Metastasi cerebrali si manifestano nel 14-20% delle pazienti con ca. mammario.
Solomayer EF et al, Breast Cancer Research and Treatment 2000
• In studi autoptici l’incidenza di metastasi cerebrali varia dal 18% al 30%.
Tsukada Y et al, Cancer 1983
Sopravvivenza media da metastasi cerebrali
4 - 6,8 mesi
DiStefano A et al, Cancer 1979
Altundag K et al, Cancer 2007
Le metastasi cerebrali
In una casistica di 420 MBC con metastasi cerebrali
Altundag K et al, Cancer 2007
Metastasi cerebrali correlate a • Età media: 45 anni
• Istotipo duttale
• G3
• ER • HER2 +
Pazienti con metastasi cerebrali longer surviving
sopravvivenza > 18 mesi
19,5%
• Pazienti più giovani
• Prima sede di recidiva
• Singola metastasi
• ER +
• HER2 +
Fattori prognostici “classici”
• Dimensioni tumorali
• Istotipo e grado istologico
• Invasione linfovascolare
Percent survival
• Stato linfonodale
100
80
MIB1<25%
60
40
MIB1>25%
20
p <0.0001
0
• Indice proliferativo (MIB1-Ki67)
• Stato recettoriale (ER/PR) e HER2
24
Months
144
Survival Function
1.1
1.0
.9
Cum Survival
.8
.7
cerb2 negative/posit
.6
1.00
.5
-100
SURV
.00
0
100
200
300
400
Il sottotipo molecolare come “nuovo”
fattore prognostico
Perou et al, 2000; Sorlie et al, 2001; van 't Veer 2002
Sorlie T et al, PNAS 2003
ER+
PR+
CK 8+
CK18+
CK19+
ERPRCK 5+
CK14+
Weigelt B et al, Molecular Oncology 2010
M
A
R
C
A
T
O
R
I
I
M
M
U
N
O
I
S
T
O
C
H
I
M
I
C
I
Sottotipo luminale A
ER
PR
Ki-67
HER2
Sottotipo basale
ER
HER2
CK5
• 3726 pazienti con early-stage breast cancer – Follow-up medio: 14,8 anni
• Distinzione in 6 sottotipi con tissue microarray
Luminal A
ER e/o PR +, Ki-67 <14%
44% dei casi
Luminal B
ER e/o PR +, Ki-67 ≥14%
24% dei casi
Luminal/HER2
ER e/o PR +, HER2 +
6,5% dei casi
HER2 enriched
ER/PR -, HER2 +
7,1% dei casi
Basal-like
ER/PR/HER2 -, EGFR e/o CK5/6 +
9,8% dei casi
Triple-negative
non basal
ER/PR/HER2 -, EGFR -, CK5/6 -
8,5% dei casi
• Durata media della sopravvivenza
dopo la comparsa della prima metastasi a distanza (anni)
Luminal A
2,2
Luminal B
1,6
Luminal/HER2
1,3
HER2 enriched
0,7
Basal-like
0,5
Triple-negative
non basal
0,9
Kennecke H et al, Journal of Clinical Oncology 2010
• L’osso è la più comune sede di metastasi in tutti i sottotipi eccetto i basal-like.
• Luminal/HER2 e HER2 enriched
significativamente associati a maggior frequenza di metastasi
cerebrali
epatiche
polmonari
Kennecke H et al, Journal of Clinical Oncology 2010
• Basal-like associati a maggiore frequenza di metastasi
a minore frequenza di metastasi
cerebrali
polmonari
linfatiche a distanza
epatiche
ossee
• Triple-negative non basal mostrano pattern simile
ma non sono associati a minor frequenza di metastasi epatiche.
Kennecke H et al, Journal of Clinical Oncology 2010
Basal-like: un gruppo eterogeneo?
CGH analysis of ductal carcinoma of the breast with
basaloid/myoepithelial cell differentiation
Jones C et al, Br J Cancer 2001
Basoluminal carcinoma: a new biologically and prognostically
distinct entity between basal and luminal breast cancer
Laakso M et al, Clin Cancer Res 2006
Basal-like grade III invasive ductal carcinoma of the breast:
patterns of metastasis and long-term survival
Fulford LG et al, Breast Cancer Res 2007
Distinzione basal-like
in 2 sottogruppi
Sottogruppo a prognosi peggiore
• recidiva precoce
• più alto rischio di metastasi cerebrali
Sottogruppo a prognosi migliore
• fenotipo basale “puro”
• diffusa espressione di CK14
L’espressione di ER, PR, HER2
si modifica nelle metastasi?
Receptor conversion in distant breast cancer metastases
Laurien DC Hoefnagel et al, Breast Cancer Research 23 September 2010, 12:R75
doi:10.1186/bcr2645
• 233 metastasi da carcinoma mammario:
cute - fegato - polmone - encefalo - tratto GE
12,4% dei casi
Conversione
più frequente nelle
metastasi
ER/PR recettoriale
+
ER/PR
- a
fegato, encefalo e tratto GE.
8,2% dei casi
Conversione
statisticamente significativa
ER/PRrecettoriale
ER/PR +
solo per PR (?!).
5,2% dei casi
Conversione status HER2 soprattutto nelle metastasi
HER2 +
HER2 epatiche.
AR nella malattia metastatica
I carcinomi ER-/AR+ sono caratterizzati da una
sopravvivenza libera da malattia significativamente
più lunga rispetto ai carcinomi ER-/AR-.
Agoff SN et al, Am J Clin Path 2003
Anche dopo recidiva di malattia, la sopravvivenza rimane
più lunga per i tumori AR+ rispetto ai tumori AR-.
Schippinger W et al, Virchows Arch 2006;
Agrawal AK et al, Folia Histochem Cytobiol 2008
Aspetti biologici delle metastasi
Cosa determina la sede
di metastasi?
È possibile prevedere
quale sarà la sede di
metastasi?
Aspetti biologici delle metastasi
Studi di espressione genica su linee cellulari a diverso potenziale
metastatico isolate da coltura di cellule tumorali di paziente con
malattia metastatica disseminata
Aspetti biologici delle metastasi
Un ponte tra due ipotesi…
Findler & Kripke 1977,
Poste & Findler 1980:
le cellule metastatiche sono rare e
si sviluppano tardivamente
durante la progressione tumorale.
Bernards & Weinberg 2002,
van de Vijer et al 2002,
Ramaswamy et al 2003:
la prognosi delle pazienti con ca.
mammario può essere predetta da
una poor prognosis gene
expression signature presente nel
tumore primitivo.
Nelle popolazioni cellulari studiate si riscontra la poor prognosis
signature e si dimostra la presenza di un ulteriore set di geni che,
up- o down-regolati, conferiscono la capacità di metastatizzare in
specifiche sedi.
Linee cellulari
altamente
metastatiche
Osteoclasti
TRAP+
Linee cellulari
scarsamente
metastatiche
Bone Metastasis Gene Expression Signature
Lung Metastasis Gene Expression Signature
Geni clinicamente correlati con lo sviluppo di metastasi polmonari quando
espressi nel tumore primitivo.
2 classi di geni
Lung Metastasis Gene Expression Signature correlata a:
• più corta sopravvivenza libera da metastasi polmonari
• ER - , G3
• sottotipo basale
• espressione della poor prognosis signature
• maggiori dimensioni tumorali
Dimensioni > 2 cm, in presenza della
lung metastasis signature, aumentano
il rischio di metastasi polmonari
Brain Metastasis Gene Expression Signature
Condivide alcuni geni con la lung metastasis signature (COX2 ed altri)
mentre presenta come gene “esclusivo” ST6GALNAC5, una sialiltransferasi
che media il passaggio delle cellule tumorali attraverso la barriera ematoencefalica.
Grazie per
l’attenzione...