Nevi displastici e
tumori melanocitici
atipici
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano
Progressione
Precursori (nevo displastico)
Melanoma in fase di crescita orizzontale
Melanoma in fase di crescita verticale
Melanoma metastatico
Stepwise tumor progression (Clark WH Br J Cancer 64:631-44, 1991)
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Nevo displastico: terminologia
Sinonimi: dysplastic nevus, atypical mole, active junctional
nevus, atypical melanocytic nevus, B-K mole, Clark's
nevus*, dysplastic mole, melanocytic nevus with
architectural disorder and cytologic atypia, nevus with
architectural disorder, etc.
Citazioni “dysplastic o atypical nevus o mole”
PubMed dal 1980 al 2005: 541 titolo; 1517 titolo e
abstract
* Il nevo di “Clark” comprende nevi giunzionali, composti e anche il nevo
displastico (O.M.S.; IARC Press 2006)
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Nevo displastico: esiste come entità?
Il 98% dei fellows della
AAD (American Academy
of Dermatology) accetta
il nevo displastico (o nevo
atipico) come entità
(Tripp JM, Kopf AW et al. J Am Acad
Dermatol. 2002; 46:674)
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La sindrome del nevo displastico
Sindrome famigliare (familial dysplastic
nevus syndrome, DNS) con nevi
atipici/displastici multipli e melanoma
(FAM-M familial atypical multiple mole
and melanoma)
Lynch HT et a. J.Med.Genet 1978;15:352
Anatomia Patologia e Citopatologia Casa di Cura San PioX e Istituto Clinico Sant’Ambrogio, Gruppo San Donato, Milano
Anatomia Patologia e Citopatologia Casa di Cura San PioX e Istituto Clinico Sant’Ambrogio, Gruppo San Donato, Milano
Figlia di 22 anni
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Figlia di 18 anni
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Sindrome del nevo displastico
Nevo displastico sporadico
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Nevo displastico famigliare
Nevo displastico sporadico
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Nevo displastico: definizione
Nevi solitari o multipli, variabili
in colore, bordi e dimensioni, con
localizzazione preferenziale alla
parte superiore del tronco e alle
stremità; i nevi displastici si
manifestano come lesioni
sporadiche o in ambito
famigliare e possono progredire
in melanoma.
Pathology & Genetics, Skin Tumours - O.M.S.
P.E. LeBoit, G. Burg, D. Weedon, A. Sarasin;
IARC Press, 2006
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Nevo displastico: correlazioni clinico-patologiche
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Sgranamento o effetto “crumbling”
“To go mouldy” o effetto muffa
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Nevo giunzionale /
composto
Nevo displastico
Melanoma in situ /
in fase di crescita
orizzontale
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Nevo displastico: criteri istopatologici
Clemente C, Cochran AJ, Elder DE, Mihm MC Jr. et al. Hum Pathol 22:313, 1991
Major criteria (absolutely required)
 A basilar proliferation of atypical nevomelanocytes is always
present. If there is a dermal component of normal
nevomelanocytes, the basilar proliferation overspreads it by
at least three rete ridges
 The atypical intraepidermal melanocytic proliferation is in
one of two clearly recognizable types, namely lentiginous or
epithelioid cell pattern
Minor criteria (diagnosis requires at least two)




Neovascularization
Concentric eosinophilic fibrosis or lamellar fibroplasia
Dermal inflammatory response
Fusion of rete ridges
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Nevo displastico: criteri
istopatologici
• Major criteria (absolutely
required)
– A basilar proliferation of
atypical nevomelanocytes
is always present. If there
is a dermal component of
normal nevomelanocytes,
the basilar proliferation
overspreads it by at least
three rete ridges
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Nevo displastico: criteri
istopatologici
•
Major criteria (absolutely
required)
 A basilar proliferation of
atypical nevomelanocytes is
always present. If there is a
dermal component of normal
nevomelanocytes, the basilar
proliferation overspreads it by
at least three rete ridges
 The atypical intraepidermal
melanocytic proliferation is
in one of two clearly
recognizable types, namely
lentiginous or epithelioid
cell pattern
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Nevo displastico: criteri istopatologici
•
Major criteria (absolutely required)
 A basilar proliferation of atypical
nevomelanocytes is always present.
If there is a dermal component of
normal nevomelanocytes, the basilar
proliferation overspreads it by at least
three rete ridges
 The atypical intraepidermal
melanocytic proliferation is in one of
two clearly recognizable types,
namely lentiginous or epithelioid cell
pattern
•
Minor criteria (diagnosis requires at
least two)
 Neovascularization
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Nevo displastico: criteri istopatologici
•
•
Major criteria (absolutely required)
 A basilar proliferation of atypical
nevomelanocytes is always
present. If there is a dermal
component of normal
nevomelanocytes, the basilar
proliferation overspreads it by at
least three rete ridges
 The atypical intraepidermal
melanocytic proliferation is in one
of two clearly recognizable types,
namely lentiginous or epithelioid
cell pattern
Minor criteria (diagnosis requires at
least two)
 Neovascularization
 Concentric eosinophilic
fibrosis or lamellar fibroplasia
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Nevo displastico: criteri istopatologici
•
•
Major criteria (absolutely required)
 A basilar proliferation of atypical
nevomelanocytes is always
present. If there is a dermal
component of normal
nevomelanocytes, the basilar
proliferation overspreads it by at
least three rete ridges
 The atypical intraepidermal
melanocytic proliferation is in one
of two clearly recognizable types,
namely lentiginous or epithelioid
cell pattern
Minor criteria (diagnosis requires
at least two)
 Neovascularization
 Concentric eosinophilic fibrosis or
lamellar fibroplasia
 Dermal inflammatory response
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano
Nevo displastico: criteri istopatologici
•
•
Major criteria (absolutely required)
 A basilar proliferation of atypical
nevomelanocytes is always present.
If there is a dermal component of
normal nevomelanocytes, the basilar
proliferation overspreads it by at least
three rete ridges
 The atypical intraepidermal
melanocytic proliferation is in one of
two clearly recognizable types,
namely lentiginous or epithelioid cell
pattern
Minor criteria (diagnosis requires at
least two)
 Neovascularization
 Concentric eosinophilic fibrosis or
lamellar fibroplasia
 Dermal inflammatory response
 Fusion of rete ridges
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Displasia melanocitaria intraepiteliale epitelioide
•
Proliferazione intraepidermica di melanociti con atipie
•
2/3 dei pazienti hanno una famigliarità per nevi displastici e/o
melanoma
•
Macule piatte, brunastre con bordi tondeggianti o irregolari,
clinicamente simili ad un nevo displastico
•
Sono localizzate prevalentemente su cute esposta ma anche su
tronco, braccia e gambe.
Crowson AN, Magro CM and Mihm MC Jr. Journal of the American Academy of Dermatology, 2004
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Displasia melanocitica intraepiteliale epitelioide
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Nevo
giunzionale
Displasia
melanocitica
“de novo”
Nevo
displastico
Melanoma in situ
Il nevo displastico è associato al melanoma nel 30-92%.
La percentuale del 30% deriva da studi di casistiche
consecutive mentre quella del 92% da studi su pazienti con
nevi displastici multipli o sindrome del nevo displastico
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Nevo displastico: “grading”
• Argomento controverso, in particolare, per
il carattere soggettivo della valutazione
• Criteri definiti ed applicati in numerose
casitiche:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Roush et al., 1986
Clemente et al., 1991
Duncan et al, 1993
Piepkorn et al., 1994
Hastrup et al, 1994
Barnhill, 1995
Shea et al., 1999
Murphy and Mihm, 1999
Arumi-Uria et al., 2003
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X - Milano
Nevo displastico:
atipia, “grading”
• L’atipia architetturale e citologica
viene graduata in:
– lieve, moderata o marcata
• Vi è una buona correlazione tra atipia
architetturale e citologica, anche se
ci può essere una non perfetta
concordanza
• Il metodo di valutazione presenta una
certa difficoltà; potrebbe essere
limitato a due categorie: basso e alto
grado
• Il grading è utile quale indirizzo
clinico terapeutico ?
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Nevo
giunzionale /
composto
Nevo
displastico
Melanoma in
situ / in fase di
crescita
orizzontale
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L’identificazione dei precursori è importante per:
• sottoporre il paziente ad una
programmazione terapeutica adeguata,
• sottoporre il paziente ad ulteriori indagini
diagnostiche più approfondite, e
• cercare di quantificare il rischio di
sviluppare un melanoma sia per il paziente
stesso sia per i membri della sua famiglia.
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Borderline melanocytic tumors
• Borderline melanocytic tumors (nevi and
melanocytic tumors of uncertain malignant
potential, MELTUMPs)
–
–
–
–
Atypical epithelioid and spindle cell (Spitz) tumor
Atypical pigmented spindle cell (Reed) tumor
Atypical deep penetrating tumor
Atypical cellular blue tumor
• Intraepidermal/horizontal growth phase (HGP)
melanoma
• Animal type tumor (epithelioid melanocytoma,
epitheliod blue nevus)
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Nevo a cellule epitelioidi e fusate
Tipico
Tumore a cellule epitelioidi e fusate
Atipico
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Tumore di Spitz atipico
(Barnhill et al., 1999)
 Un subset di proliferazioni melanocitiche spitzoidi
con caratteri istologici “preoccupanti” e con
evoluzione biologica indeterminata
 architettura simile al melanoma in VGP
 citologia simile al nevo di Spitz convenzionale
 metastasi, quando presenti, tendono ad essere confinate
ai linfonodi regionali
• Spesso più grandi dei nevi di Spitz usuali: >2mm
• Aspetto clinico altrimenti simile al comune nevo di
Spitz
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Fattori prognostici morfologici nel t. Spitz atipico
• 11 (14%) di 73 pazienti con nevo di Spitz
atipico sottoposti a valutazione del
linfonodo sentinella sono risultati positivi
(Mihm, 2004)
• 4 (33.3%) di 12 pazienti con nevo di Spitz
atipico e con linfonodo sentinella positivo
(Urso, 2005)
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Nevo di Spitz atipico
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Tumore di Spitz atipico
(Busam and Barnhill, 1995)
 Spitz classico
 Spitz atipico











Dimensione: <1 cm
Simmetrico
Ben demarcato
Nidi regolari
Estensione profonda
assente
 Nodulo espansivo
assente
Dimensione: >1 cm
Asimmetrico
Non ben demarcato
Nidi irregolari
Estensione profonda
Nodulo espansivo talora
presente
Barnhill RL, Argenyi ZB, From L, Glass LF, Maize JC, Mihm MC Jr, Rabkin MS, Ronan SG, White WL, Piepkorn M. Atypical
Spitz nevi/tumors: lack of consensus for diagnosis, discrimination from melanoma, and prediction of outcome.
Hum Pathol. 1999 May;30(5):513-20.
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano
Trattamento
• Nevi di Spitz e varianti: escissione completa
con minima morbidità
• Tumori di Spitz Atipici: in generale margini di
1cm, più limitati potrebbero essere inadeguati;
esame del linfonodo sentinella per casi con
lesioni ad alto rischio di spessore > a 2 mm.
• Melanoma Spitzoide: terapia convenzionale del
melanoma con esame del linfonodo sentinella
per le lesioni di spessore superiore ad 1 mm
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano
Nevo di Reed atipico
(uomo 12 anni, cute avambraccio)
Nevo blu cellulato atipico
Tran TA, Carlson JA, Basaca PC, Mihm MC. Cellular blue nevus
with atypia (atypical cellular blue nevus): a clinicopathologic
study of nine cases. J Cutan Pathol. 1998 May;25(5):252-8.
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano
Nevo blu cellulato atipico
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano
NEVO BLU MALIGNO
Mib1
Metastasi
linfonodale
Ariyanayagam-Baksh SM, Baksh FK, et al. Malignant blue nevus: a case report and molecular
analysis. Am J Dermatopathol. 2003 Feb;25(1):21-7.
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano
Tumore penetrante profondo atipico
(donna 13 anni cute palpebra)
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano
Borderline melanocytic tumors
• Intraepidermal/horizontal growth phase
(HGP) melanoma
• Animal type tumor (epithelioid
melanocytoma, epitheliod blue nevus)
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Crescita orizzontale e crescita verticale
L’identificazione della fase
di crescita radiale o
orizzontale (RGP) vs. la
fase di crescita verticale
(VGP) è il fattore
prognostico più importante
ma soprattutto sono fasi
biologicamente differenti.
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Fase di crescita orizzontale e verticale
La presenze della fase di crescita verticale
(VGP) indica che la neoplasia ha acquisito
la capacità di sviluppare metastasi.
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano
Evidenze di progressione nel melanoma
Alonso SR, Ortiz P, et al. Progression in cutaneous malignant melanoma is associated with distinct expression profiles: a
tissue microarray-based study. Am J Pathol. 2004 Jan;164(1):193-203.
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano
Fase di crescita orizzontale, non invasiva (in situ, I livello)
 Melanoma non
invasivo
 Tipo nevo displastico
 Tipo pagetoide
 Melanoma acrale
lentigginoso non
invasivo
 Lentigo maligna
 Melanoma mucoso
lentigginoso non
invasivo
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Melanoma in fase di crescita orizzontale
• Proliferazione che interessa esclusivamente
(m. in situ) o prevalentemente l’epidermide.
• Invasione del derma papillare da parte di
singole cellule o gruppi di cellule non più
voluminosi di quelli presenti nell’epidermide.
• Cellule citologicamente simili
nell’epidermide e nel derma.
• Mitosi presenti nella componente
epidermica (giunzionale), rare o assenti in
quella dermica.
• Necrosi rara o assente.
• Derma papillare solitamente non espanso.
• Frequente infiltrato infiammatorio dermico al
di sotto del tumore
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Fase di crescita radiale/orizzontale
• Melanoma in situ, intraepidermico, limitato al di sopra della
membrana basale dell’epidermide.
• Melanoma invasivo, inizialmente infiltrante il derma papillare.
None of 161 patients showed metastases at a mean follow-up of 13.7 years
Guerry D 4th, Synnestvedt M, Elder DE, Schultz D. Lessons from tumor progression: the invasive radial growth phase of
melanoma is common, incapable of metastasis, and indolent. J Invest Dermatol. 1993 Mar;100(3):342S-345S.
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Melanoma in situ, tipo “pagetoide”
Il melanoma in situ (non invasivo o
I livello di Clark) è caratterizzato da
una proliferazione di melanociti
maligni (pagetoidi, con ampio
citoplasma chiaro) che dimostrano
una crescita “aggressiva” nei
confronti dell’epidermide ma sono
confinati in essa senza superare la
membrana basale. I melanociti
maligni infiltrano gli sproni epiteliali
a nidi con margini irregolari o a
cellule singole e si estendono sino
agli strati più superficiali
dell’epidermide. Gli sproni epiteliali
infiltrati appaiono aumentati di
dimensioni ed espansi.
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Melanoma in situ
Melanoma in situ, tipo nevo displastico
Proliferazione intraepiteliale
di melanociti atipici con
aspetto lentigginoso, a cellule
singole e a nidi, con
infiltrazione dell’epidermide
(crescita aggressiva). Si
associata fibroplasia,
neogenesi vascolare e
infiltrato infiammatosio
dermico; l’infiltrato, nel
melanoma in situ non prende
contatto con l’epidermide e la
neoplasia.
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HMB 45
Melanoma in situ, acrale lentigginoso
Proliferazione
prevalentemente
giunzionale e parabasale
di melanociti atipici con
aspetti “dendritici” isolati o
a nidi confluenti.
Eliminazione
transepidermica di
pigmento melanico.
Acantosi dell’epidermide
e infiltrato infiammatorio
dermico.
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano
Melanoma acrale lentigginoso in situ
Lentigo maligna
• Lesione piatta irregolarmente
pigmentata che interessa la cute
della faccia di pazienti anziani.
• Istopatologia: è caratterizzata da
una proliferazione di melanociti
atipici lungo la giunzione dermo
epidermica in una cute atrofica.
L’evoluzione della lesione mostra
la presenza di nidi giunzionali di
cellule fusate che si estendono
lungo gli annessi. Quando
compare invasione spesso si
dimostra un aspetto simil
pagetoide con associato infiltrato
infiammatorio dermico. Nel derma
è presente elastosi.
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Lentigo maligna
Melanoma in situ, tipo lentigo maligna
Diagnosi differenziali (HGP)
• Nevo giunzionale/composto (acrale,
della cute dei genitali, della cintura,
ecc.)
• Nevo displastico
• Nevo pigmentato a cellule fusate (nevo
di Reed)
• Nevo a cellule epitelioidi e fusate,
giunzionale
• Nevo persistente (c.d. ricorrente o
pseudomelanoma di Ackerman)
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Melanoma invasivo,
in fase di crescita orizzontale
• Invasione del derma papillare da
parte di singole cellule o gruppi di
cellule non più voluminosi di quelli
presenti nell’epidermide.
• Cellule citologicamente simili
nell’epidermide e nel derma.
• Mitosi presenti nella componente
epidermica, rare o assenti in
quella dermica.
• Necrosi rara o assente.
• Derma papillare solitamente non
espanso.
• Frequente infiltrato infiammatorio
dermico al di sotto del tumore
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Melanoma in HGP con prognosi sfavorevole
La fase di crescita
orizzontale (HGP) è
virtualmente curabile con
la sola escissione
chirurgica radicale tranne
rare eccezioni come
quelle con “elevato”
indice mitotico o marcata
regressione.
Abramova L, Slingluff CL, Patterson JW. Problems in the interpretation of apparent “radial
growth phase” malignant melanomas that metastasize. J Cutan Pathol 2002; 29(7): 407-14
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano
Prognosis in Thin Melanomas
• Gimotty, P.A., et al. Thin
Primary Cutaneous
Melanoma…. J Clin Oncol,
2004
• Kesmodel, S.B. et al.
Mitotic Rate as a Predictor
in … Thin Melanomas. Ann.
Surg. Oncol. 2005
• Gimotty, P.A., et al. Biologic
and Prognostic Significance
of Ki67…. J. Clin. Oncol.
2005
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano
Risk Factors for Metastasis in Thin
Melanomas
• Retrospective study of 2302 pts with <or= 0.75 mm
melanomas, 77 developed metastatic disease during the
21 years follow-up period.
• Risk factors for the development of disease progression
– Male gender
– Lentigo maligna melanomas
– Acral lentiginous melanomas
– Head and neck region
Schmid-Wendtner MH, Baumert J, et al. Disease progression in patients with thin cutaneous
melanomas (tumour thickness < or = 0.75 mm): clinical and epidemiological data from the
Tumour Center Munich 1977-98. Br J Dermatol. 2003 Oct;149(4):788-93.
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano
Prognostic tree identifying risk groups
J Clin Oncol. 2005 Nov 1;23(31):8048-56.
Melanoma, “animal type”
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia – Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico Sant’Ambrogio - Milano
Fattori prognostici morfologici nel melanoma
primitivo: m. “animal type”
• Scarsi dati dalle
casistiche pubblicate
• Decorso meno
aggressivo di un m. di
corrispondente livello e
spessore
• Basso indice mitotico,
assenza di regressione,
di invasione vascolare e
ulcerazione
Crowson AN, Magro CM, Mihm MC Jr. Malignant melanoma with
prominent pigment synthesis: "animal type" melanoma--a clinical
and histological study of six cases with a consideration of other
melanocytic neoplasms with prominent pigment synthesis. Hum
Pathol. 1999 May;30(5):543-50.
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano