Fattori prognostici
nel melanoma e
refertazione
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Staging
Staging is important to clinicians and researchers
because it provides:
– a nomenclature of consistent terms and definitions
based on prognosis;
– compartmentalization of patients into definable risk
groups with regard to metastatic risk and survival rates;
– criteria for stratification and reporting results of clinical
trials;
– a critical component for comparisons of treatment
results among different centers;
– a valuable tool for clinical decision making.
Balch CM et al. CA Cancer J Clin 2004; 54:131-149
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Staging system for melanoma
• Published by AJCC in 2001*
• Approved by
– Union International Contre le Cancer (UICC)
– World Health Organization (WHO)
– European Organisation for Research and
Treatment of Cancer (EORTC)
• 17.600 patients at 13 cancer centers
• Tumor (T), node (N) and metastasis (M)
*Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ et al. Final version of the American Joint Committee on
Cancer staging for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19:3635-3648
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TNM classification
2002
* Micrometastases are
diagnosed after sentinel or
elective lymphadenectomy.
† Macrometastases are defined
as clinically detectable nodal
metastases confirmed by
therapeutic
lymphadenectomy or when
nodal metastasis exhibits gross
extracapsular extension.
‡ LDH Lactate dehydrogenase.
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Follow-up data of 17.600 melanoma
patients according to stage
Balch CM et al. CA Cancer J Clin 2004; 54:131-149
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Follow-up data of 17.600 melanoma
patients according to nodal status
Balch CM et al. CA Cancer J Clin 2004; 54:131-149
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American Joint Committee of Cancer (AJCC)
melanoma staging: summary of stages
• Stage I: Primary melanoma only ≤ 2 mm in
thickness with ulceration, or ≤ 4 mm in thickness
in the absence of ulceration
• Stage II: Primary melanoma only, but more
advanced than stage I
• Stage III: Melanoma with regional metastasis
(satellite, in transit metastasis and/or regional
lymph node metastasis) in the absence of
distant metastasis
• Stage IV: Distant metastasis
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Stage and survival
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T classification: the primary tumor
• Maximal thickness as measured
histologically following Breslow’s rules
• The presence or absence of ulceration
• In thin melanomas: the deepest
microanatomical level reached by the
invading melanoma, according to Clark’s
rules
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T classification of the primary tumor:
thickness
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T classification of the primary tumor:
thickness
• From the top of the granular layer to deepest
invasive tumor cells / microsatellite
• Epidermal hyperplasia / extension to adnexa
• Thickness in tenths of a millimeter (e.g. 0.7 mm)
• Tangential sections / Frozen sections
• Exophytic or endophytic growth pattern
• Thin melanoma cannot be equated with early
melanoma
• Regression
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T classification of the primary tumor:
ulceration
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T classification of the primary tumor:
ulceration
• On histological investigation
• Absence of intact epidermis overlying “a
maior portion” of the melanoma (diameter)
• Artifactual or traumatic disruption of the
epidermis (d.d.)
• Underestimation of the thickness
• Biologic significance
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T classification of the primary tumor:
level of invasion
• Level I – melanoma in
situ
• Level II – invasion of
papillary dermis
• Level III – filling of the
papillary dermis by tumor
• Level IV – invasion “well
into” the reticula dermis
• Level V – invasion of the
subcutaneous tissues
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T classification of the primary tumor:
level of invasion
• Distinction not always straightforward
• II/III and III/IV observer variability
• Border between papillary and reticular
dermis is indistinct or absent in some sites
• Fibrosis
• Invasion of reticular dermis without filling
papillary dermis
• For each levels differences in thickness
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T classification of the primary tumor
S-100
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T classification of the primary tumor:
Ki67
• Gimotty, P.A.,
et al. Thin
Primary
Cutaneous
Melanoma…. J
Clin Oncol,
2004
• Gimotty, P.A.,
et al. Biologic
and Prognostic
Significance of
Ki67…. J. Clin.
Oncol. 2005
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T classification of the primary tumor:
mitotic index
0.3 mm
Kesmodel, S.B. et al. Mitotic Rate as a Predictor in … Thin Melanomas. Ann. Surg. Oncol. 2005
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T classification of the primary tumor:
TIL (brisk/non brisk/absent)
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T classification of the primary tumor:
TIL (brisk/non brisk/absent)
% overall survival
100
80
60
40
20
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108 120
months
Brisk
Thickness (TIL)
0,0001
TIL (thickness)
0,03
Non-brisk
Absent
Clemente C et al. Cancer 1996; 77: 1303-10
*Adjustments in parentheses
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HGP - VGP
G
T/A
G
G
T/A
G
T
G
G
Tumor type
Melanoma
RGP
VGP
Metastases
BRAF
1/9
8/8
10/10
La Porta CA, Cardano R, Facchetti F, Presicce P, Rao S, Privitera E,
Clemente C, Mihm MC Jr. BRAF V599E mutation occurs in Spitz and
Reed naevi. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006 20(9):1164-5.
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Melanoma in regressione
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TNM: linfonodi regionali
pNx
pN0
Lo stato dei linfonodi non può essere determinato
pN1
Localizzazione in 1
linfonodo regionale
a. micrometastasi
b. macrometastasi
Localizzazione in 2-3
linfonodi regionali
a. micrometastasi
b. macrometastasi
c. metastasi in transit e/o satellitosi
senza linfonodi metastatici
pN2
pN3
Non evidenza di metastasi ai linfonodi regionali
Localizzazione in 4 o più linfonodi regionali o pacchetto
linfonodale o satellitosi/metastasi in transit o melanoma ulcerato
e linfonodi/i metastatico/i
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N classification: regional metastasis
• Regional lymph node metastases
– Micrometastases - tiny lymph node metastases that
can only be detected by microscopic evaluation.
– Macrometastases – clinically apparent
• Microsatellites
• Satellites
• In-transit metastases
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Classificazione morfologica
S - classificazione
S-I
<0.30
S - II 0.31 - 1mm
S - III > 1mm
S = distanza dal margine
interno della capsula
Da: D.J. DEWAR ET AL.
JCO. 22; 3345-3349, 2004
C. Clemente Anatomia Patologica e Citopatologia
DA. STARZ ET AL. SEMINARS IN
ONCOLOGY 31: 357-361, 2004
Metastasi linfonodali
Tipo metastasi
Cellule tumorali isolate
Metastasi: diametro massimo …………. mm
Microstadiazione secondo Starz
SO (assenza di cellule tumorali)
SI (d ≤ 0,3 mm)
SII (d > 0,3mm - 1 mm)
SIII (d > 1 mm)
Localizzazione microanatomica
Sottocapsulare secondo Dewar e Coll.
Combinata
Parenchimale
Multifocale
Estesa (diametro > 5 mm e/o estensione extracapsulare)
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Overall survival at 60 months of 160
patients with positive sentinel nodes
Characteristic of patients
p
Number of metastatic nodes
(1,2,3,4 nodes)
0.0561
Number of deposits
(1,2,3,>3 foci)
0.6634
Largest diameter of metastatic foci
(single cells, <0.5,0.5-0.9,1-1.9,≥2 mm)
0.1303
Localization of metastatic foci
(parenchimal sinus only, subcapsular sinus,
intraparenchimal with or without subcapsular sinus)
0.1265
Extracapsular invasion
(present, absent)
0.3102
Cascinelli N., et al. 2006
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano
Un linfonodo sentinella è
considerato positivo quando si
trova almeno una cellula di
melanoma?
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Patients with ITC in SNs have a significantly higher risk of melanoma-specific death than those with
tumor-negative SNs. The 12% incidence of nonsentinel node metastasis is similar to rates reported
for patients with more extensive SN involvement. Patients with ITC should be considered for CLND.
(Scheri RP, Essner R, Turner RR, Ye X, Morton DL. : Ann Surg Oncol. 2007 Oct;14(10):2861).
N classification of regional metastasis:
microsatellites
• Nest(s) of malignant
melanocytes, >0.05 mm.
in diameter in reticular
dermis ,
• Present in panniculus or
vessels beneath the
tumor mass but
separated from it by
normal tissue in the
section in which the
Breslow measurement
made
• Microsatellites should be
included in the thickness
measurement
Leon, P. Daly J.M. Synnestvedt, M. et al. The prognostic
implications of microscopic satellites in patients with clinical
stage I melanoma. Arch surg 126; 1461-1468, 1991
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Fattori prognostici morfologici nel melanoma
primitivo: invasione vascolare
• 35.3% di sopravvivenza a 8 a.
vs. 73.9%
• Ripresa di malattia a 10.2 mesi
vs. 26.1 mesi (p<.001)
• Sopravvivenza globale 32.6
mesi vs. 54.2 mesi (p=.001)
• L’effetto sfavorevole sulla
prognosi si mantiene anche in
analisi multivariate
Kashani-Sabet M, Sagebiel RW, Ferreira CM,
Nosrati M, Miller JR 3rd. Vascular
involvement in the prognosis of primary
cutaneous melanoma. Arch Dermatol 137;
1169-1173, 2001
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano
Fattori prognostici morfologici nel melanoma
primitivo: invasione neurale
• Riduzione, statisticamente
significativa, della
sopravvivenza nel
melanoma desmoplastico
• Riduzione della
sopravvivenza anche in altri
tipi di melanomi
• Aumentata frequenza di
recidive locali
Baer SC, Schultz D, Synnestvedt M, Elder DE. Desmoplasia and neurotropism.
Prognostic variables in patients with stage I melanoma.Cancer. 1995 Dec 1;76(11):2242-7.
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano
N classification of regional metastasis:
satellites
Ten year survival:
With satellites
37%
Without satellites 65%
•Leon P, Daley JM, Synnetvedt M, et al. The
prognostic Implications of microscopic satellites
in patients with Clinical stage One melanoma.
Arch of Surgery. 126(12)1461-8.1991
•Harrist TJ, Rigel DS, Day CL Jr. et al:
Microscopic satellites” are more highly
associated with regional lymph node metastases
than is primary melanoma thickness. Cancer. 53
(10)2183-7. 1984
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N classification of regional metastasis:
in transit metastases
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Differences Between the Previous Version (1997) and the
Present Version (2002) of the Melanoma Staging System
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M classification: distant metastasis
• Any T any N M1a
• Distant skin, subcutaneous,
or nodal mets with normal
LDH levels
• Any T any N M1b
• Lung mets with normal
LDH
• Any T any N M1c
• All other visceral mets with
normal LDH or any distant
mets with elevated LDH
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Survival curves of 1,158 patients with metastatic melanomas at distant sites
subgrouped into three categoriesor sites: skin, subcutaneous tissue, or
distant lymph nodes versus lung versus all other visceral sites.
Balch CM et al. CA Cancer J Clin 2004; 54:131-149
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Fattori prognostici morfologici nelle
metastasi a distanza (IV stadio)
• Sopravvivenza media a 6-7 mesi
• Sopravvivenza a 5 anni 6-7%
• Variabili:
– Numero delle sedi metastatiche
– Sede viscerale / non viscerale
– Intervallo libero e stadio prima della metastasi a
distanza
– Resecabilità della localizzazione (unica)
– Dimensione della metastasi
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano
Differences Between the Previous Version (1997) and the
Present Version (2002) of the Melanoma Staging System
Anatomia Patologica e Citopatologia Casa di Cura S. Pio X e Istituto Clinico S. Ambrogio, Gruppo S. Donato - Milano
Biomarcatori del melanoma
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Chromosomal / DNA content markers
Cell-cycle markers / regulators
Anti-apoptosis / apoptosis markers
Nuclear proteins and transcription factors
Receptor tyrosine kinases
Cell adhesion and motility molecules
Extracellular degrading/proteolytic enzymes
Immunoregulators/immune markers
Angiogenesis and other growth factors
Expression profiling technique for gene identification
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Refertazione
1. Istotipo (SSM,NM,LMM, ALM,MLM, ecc.)
a.
Fase orizzontale (fase verticale)
2. Ulcerazione (valutazione microscopica)
3. Livello: I (melanoma in situ/melanosi pre-maligna), II, III, IV
4. Spessore: .. mm (è sufficiente un decimale)
5. Infiltrati linfocitico intratumorale (TIL): brisk/non brisk/assente
6. Infiltrato linfocitico peritumorale (opzionale)
7. Mitosi per mm2 (<1, tra 1 e 6, > 6)
8. Regressione
a.
Spessore dell’area di regressione se superiore allo spessore del melanoma
9. Invasione vascolare
10. Invasione peri-neurale
11. Satellitosi microscopica
12. Margini di resezione (distanza macroscopica)
13. Nevo associato
14. pTNM
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