Il Diabete mellito
L’insulina regola la captazione del glucosio
Incapacità delle
cellule di captare il
glucosio in circolo
iperglicemia e glucosuria
Disponendo di meno
glucosio le cellule
degradano i grassi
chetonemia e chetonuria
Danni ai tessuti
Esistono tre forme di diabete
IDDM risponde alla somministrazione di insulina
NIDDM e MODY non rispondono alla somministrazione di insulina
IDDM
(Tipo 1)
NIDDM
(Tipo 2)
MODY
Età di esordio
giovanile
>40 anni
giovanile
Incidenza
4/1000
6%
raro
Associato
all’obesità
no
si
no
Associato all’HLA
si
no
no
Familiarità
30% MZ
6-10% fratelli
40-100% MZ
30% fratelli
Autosomico
dominante?
Diabete mellito insulino-dipendente (IDDM)
rappresenta il 5% di tutte le forme di diabete
Malattia autoimmune
Autoanticorpi distruggono le cellule beta
delle isole di Langerhans che producono l’insulina
Si manifesta nel bambino o nel giovane
Complicanze
Nefropatia
Retinopatia
Neuropatia
Malattie circolatorie
Il locus HLA (Human Leucocyte Antigens)
Un complesso di oltre 100 geni altamente polimorfici
localizzati sul cromosoma 6 che codificano per gli antigeni
del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC)
che proteggono le cellule del SELF
dall’attacco immunitario
Diabete mellito insulino-dipendente (IDDM)
In un primo momento è stato considerato associato al locus DRB1
Fattori di suscettibilità
Alleli DR3 o DR4 94% dei pazienti - 40% della popolazione
Fattore protettivo
Allele DR2
Attualmente si ritiene che il locus interessato sia DQB1
Allele protettivo: DQB1 (Asp57)
IDDM1
Influenzato da fattori ambientali - infezioni virali?
Il locus dell’insulina
Un VNTR (locus polimorfico con un numero variabile di
ripetizioni) a monte del gene dell’insulina ne regola la
trascrizione
allele I: 26-63 repeats (trascrizione ridotta)
allele III: 141-209 repeats (trascrizione normale)
IDDM2
IDDM1 e IDDM2 da soli rendono conto del 45% della
suscettibilità genetica al diabete di tipo IDDM ma sono
stati identificati altri loci potenzialmente coinvolti
Locus
IDDM1
IDDM2
IDDM3
IDDM4
IDDM5
IDDM6
IDDM7
IDDM8
IDDM9
IDDM10
DXS1068
GCK1
Localizzazione
6p21
11p15
15q
11q13
6p25
18q
2q31
6p27
3q21-25
10 cen
X
7p
λs
2.6
1.29
1.07
1.16
1.10
1.13
1.42
1.26
1.45
1.21
-
Diabete mellito
NON insulino-dipendente (NIDDM)
la forma più frequente (85% dei casi)
incidenza in aumento nei Paesi ricchi
Resistenza o insensibilità all’insulina
degli organi bersaglio
Fattori di rischio
obesità
età
ridotta attività fisica
importanti fattori genetici ignoti
Diabete mellito
NON insulino-dipendente ad insorgenza giovanile
MODY Maturity Onset Diabetes of the Young
Simile all’NIDDM ma con esordio giovanile
Segregazione monogenica con modalità
autosomica dominante
nel 50% dei casi associata a mutazioni del gene
Galattochinasi GCK1
Suscettibilità genetica alle malattie
La teoria poligenica dei caratteri quantitativi
FISHER, 1918
Il carattere ha un valore medio
nella popolazione di 100 U
gli alleli hanno un effetto additivo
ciascun allele A aggiunge 5 U
ciascun allele a sottrae 5 U
la frequenza di ciascun allele è 0.5
Ad ogni genotipo corrisponde un fenotipo
La stessa situazione con
due LOCI biallelici A e B
con effetti additivi
La relazione genotipo-fenotipo
è limitata agli estremi
della distribuzione
La teoria poligenica dei caratteri quantitativi
FISHER, 1918
La stessa situazione con
tre LOCI biallelici A e B e C
All’aumentare del numero di
LOCI
la distribuzione del carattere
assume la forma di una
gaussiana
La relazione genotipo-fenotipo è limitata agli estremi della distribuzione
Il modello presentato è molto semplificato
Il modello è valido anche
per altre relazioni di dominanza tra gli alleli
per frequenze geniche diverse da 0.5
L’interazione tra i geni può essere
additiva o moltiplicativa
La teoria poligenica dei caratteri dicotomici o discontinui
Falconer, 1981
I fratelli degli affetti
condividono mediamente la metà
dei geni con gli affetti
La distribuzione della
suscettibilità dei fratelli
è spostata verso destra
rispetto alla popolazione
generale
I fratelli degli affetti hanno
un valore medio di suscettibilità
superiore alla media della popolazione
tendono a sviluppare la malattia
La teoria poligenica dei caratteri dicotomici o discontinui
Falconer, 1981
La predisposizione o
la suscettibilità
allo sviluppo di una malattia
è un carattere
POLIGENICO CONTINUO
(non misurabile)
con una SOGLIA
tre loci biallelici contribuiscono al rischio
solo chi ha più di cinque alleli predisponenti
sviluppa la malattia
Gli individui con un valore di suscettibilità superiore alla soglia
sviluppano la malattia
La Malattia di Alzheimer
La forma più comune di demenza senile
perdita di memoria
coordinamento spazio-temporale
deterioramento delle facoltà intellettive
Incidenza
1/1000 fino a 60 anni
3% 65-74 anni
19% 75-85 anni
47% >85 anni
Ricorrenza tra fratelli 24-50%
Concordanza MZ 50-50%
Fattori di rischio non genetici
esposizione a metalli pesanti
traumi cranici
La Malattia di Alzheimer
I neuroni della corteccia cerebrale e
dell’ippocampo vanno incontro a
progressiva degenerazione e morte
Si osservano
- a livello delle sinapsi placche senili
(depositi di proteine amiloidi)
- nel corpo del neurone i grovigli di neurofibrille
(proteine tau del citoscheletro)
La Malattia di Alzheimer
Nel 10% dei casi si tratta di una forma familiare
con età di esordio <60 anni e con decorso più rapido
trasmessa con una modalità autosomica dominante
La Malattia di Alzheimer
Geni implicati nella forma familiare
APP (precursore della proteina beta-amiloide) 21q21.2
mutazioni 3% dei casi familiari
sovraproduzione di APP
PSEN1 (Presenilina 1) 14q24.3
mutazioni 40% dei casi familiari (30-45 anni di età)
PSEN2 (Presenilina 2) 1q32-42
mutazioni 1% dei casi familiari (45-70 anni di età)
PSEN1 e PSEN2 proteine di membrana implicate nella produzione di APP
appartengono ad una stessa famiglia genica (67% omologia a livello aa)
La Malattia di Alzheimer
Il 90% dei casi non sono familiari (sporadici)
ma il 25-40% dei casi ha almeno un familiare affetto
L’ApoE (apolipoproteina E)
proteina plasmatica coinvolta nel metabolismo e nel trasporto dei lipidi
presente nelle placche senili e nei grovigli neurofibrillari
Il polimorfismo del gene ApoE (19q13.2) è un importante
fattore di rischio che rende conto della suscettibilità
nel 40-50% dei casi non familiari
Il polimorfismo del gene ApoE
Tre alleli
ApoE2 6%
Genotipo a rischio elevato
ApoE3 78%
ApoE4 16%
Genotipo ApoE
Rischio relativo
3/3
1
2/2
0.9
2/3
0.6
2/4
1.2
3/4
2.7
4/4
12.5
Le strategie per l’identificazione dei geni di suscettibilità
sono più complessi
di quelli per le malattie mendeliane o quasi-mendeliane
L’analisi di associazione genetica
con specifici geni o regioni genomiche
L’analisi di associazione statistica
con specifici geni o regioni genomiche
Identificazione di geni di suscettibilità
Identificazione di fattori di rischio ambientali
Prevenzione
Diagnosi
Terapia
cambiamento
dello stile di
vita
sorveglianza
medica
sviluppo di
terapie mirate
diagnosi
precoce
approcci
individualizzati
successo terapeutico