CORSO INTEGRATO DI EMATOLOGIA, IMMUNOLOGIA CLINICA E REUMATOLOGIA EMATOLOGIA CANALE A Sede: AULA M.T. CHIANTORE ISTITUTO SERÀGNOLI TIROCINIO ISTITUTO DI EMATOLOGIA e ONCOLOGIA MEDICA e A SERÀGNOLI” SEGRETERIA DIDATTICA: ISTITUTO SERÀGNOLI “L MALATTIE PRIMITIVE DEL SANGUE E DEL SISTEMA EMOLINFOPOIETICO • ANEMIE • MALATTIE EMORRAGICHE • MALATTIE TROMBOTICHE • MALATTIE NEOPLASTICHE (LEUCEMIE, LINFOMI, GAMMAPATIE MONOCLONALI) ALTERAZIONI E MALATTIE DEL SANGUE SECONDARIE AD ALTRE MALATTIE ESEMPI - LA LEUCOCITOSI COME SPIA DI INFEZIONE - L’ANEMIA COME COMPLICAZIONE O COME ESPRESSIONE PRIMARIA DI INSUFFICIENZA RENALE, DI TUMORI E INFEZIONI - LE COMPLICAZIONI EMORRAGICHE DELLE MALATTIE DEL FEGATO - LA TROMBOFILIA ASSOCIATA AI TUMORI IL TURNOVER DELLE CELLULE DEL SANGUE ERITROCITI 5 x 106 / l 5 x 1012 / L 25 x1012 / PERSONA 120 GIORNI 2 x 1011 / DIE 200.000.000.000 GRANULOCITI NEUTROFILI 3.6x 103 / l 3.6x 109 / L PIASTRINE 2 x 105 / l 2 x 1011 / L 18 x 109 / PERSONA 2 x 1011 / PERSONA ~ 10 GIORNI 12 ORE 0.36 x 1011 / DIE 1 x 1011 / DIE 36.000.000.000 100.000.000.000 IL SISTEMA EMOPOIETICO E’ IN GRADO DI FAR FRONTE AD UN TURNOVER MOLTE VOLTE SUPERIORE ORGANIZZAZIONE GERARCHICA DELLA EMOLINFOPOIESI IL SISTEMA EMOPOIETICO 1. CELLULE STAMINALI CHE PROLIFERANO E DIFFERENZIANO (INDIFFERENZIATE E DIFFERENZIATE) 2. PROGENITORI COMMISSIONATI CHE PROLIFERANO E MATURANO 3. MICROAMBIENTE MIDOLLARE - STROMA (COMPONENTI NON CELLULARI) - CELLULE (FIBROBLASTI, OSTEOBLASTI, ADIPOCITI, MONOCITI/MACROFAGI, ENDOTELIALI, ….) 4. FATTORI DI CRESCITA, DIFFERENZIAZIONE E MATURAZIONE (LIGANDI DEI RECETTORI DELLE CELLULE STAMINALI E DEI PROGENITORI) IL MIDOLLO EMOPOIETICO DI UN ADULTO E’ UN ORGANO COMPLESSO CHE “PESA” 1000-1500 g IL SISTEMA EMOPOIETICO •LE CELLULE STAMINALI E I PROGENITORI COMMISSIONATI SI IDENTIFICANO IN BASE ALL’ESPRESSIONE DI MOLECOLE DI MEMBRANA RICONOSCIUTE DA ANTICORPI MONOCLONALI (PER ESEMPIO CD34) •RISIEDONO NEL MIDOLLO EMOPOIETICO •CIRCOLANO NEL SANGUE •POSSONO ESSERE PLURIPOTENTI, MULTIPOTENTI, “UNIPOTENTI” (O COMMISSIONATE PER UNA SPECIFICA LINEA DIFFERENZIATIVA) E POSSONO ANCHE DARE ORIGINE AD ALTRI ORGANI O TESSUTI ORGANIZZAZIONE GERARCHICA DELLA EMOLINFOPOIESI IL SISTEMA EMOPOIETICO 1. 2. CELLULE STAMINALI CHE PROLIFERANO E DIFFERENZIANO PROGENITORI COMMISSIONATI CHE PROLIFERANO E MATURANO 3. MICROAMBIENTE MIDOLLARE - MATRICE EXTRACELLULARE - CELLULE (FIBROBLASTI, OSTEOBLASTI, MONOCITI/MACROFAGI, ENDOTELIALI 4. CITOCHINE (FATTORI DI CRESCITA, INTERLEUCHINE) (LIGANDI DEI RECETTORI DELLE CELLULE STAMINALI E DEI PROGENITORI) IL MIDOLLO EMOPOIETICO DI UN ADULTO E’ UN ORGANO COMPLESSO CHE “PESA” 1000-1500 g IL SISTEMA EMOPOIETICO • I FATTORI (POSITIVI) DI CRESCITA E DIFFERENZIAZIONE POSSONO ESSERE PRODOTTI NEL MIDOLLO OSSEO (G-CSF, GM-CSF, TPO) O ALTROVE (ORMONI – ERITROPOIETINA) • I FATTORI POSITIVI REGOLANO LA PROLIFERAZIONE, INDUCONO LA DIFFERENZIAZIONE, CONTROLLANO LA MATURAZIONE. • ALTRI FATTORI CONTROLLANO NEGATIVAMENTE L’EMOPOIESI (LINFOCHINE, IFN E , IL1, TGF-, ecc – PRODOTTI IN CORSO DI INFEZIONI E TUMORI). MIDOLLO EMOPOIETICO E MICROAMBIENTE MIDOLLARE CELLULE STAMINALI E PROGENITORI (CD34+) ERITROPOIESI GRANULOCITOPOIESI MONOCITOPOIESI PIASTRINOPOIESI -FATTORI POSITIVI DI CRESCITA, DIFFERENZIAZIONE E MATURAZIONE - FATTORI NEGATIVI SANGUE E TESSUTI ERITROCITI GRANULOCITI MONOCITI PIASTRINE IL SISTEMA EMOPOIETICO CELLULE STAMINALI PLURIPOTENTI CELLULE STAMINALI MULTIPOTENTI (CFU-GEMM) CELLULE STAMINALI COMMISSIONATE •BFU-E •CFU-GM •CFU-M •CFU-MEG •CFU-E •MIELOBLASTI •MONOBLASTI •MEGACARIOBLASTI •PROERITROBLASTI •PROMIELOCITI •MONOCITI •MEGACARIOCITI •ERITROBLASTI BASOFILI •MIELOCITI •ERITROBLASTI POLICROMATOFILI •METAMIELOCITI TESSUTI E ORGANI PERIFERICI •ERITROBLASTI ORTOCROMATICI •RETICOLOCITI •PIASTRINE •GRANULOCITI •ERITROCITI ERITROPOIESI GRANULOCITOPOIESI MONOCITOPOIESI PIASTRINOPOIESI ORGANIZZAZIONE GERARCHICA DELLA EMOLINFOPOIESI ERITROPOIESI - CELLULE STAMINALI COMMISSIONATE (BFU-E, CFU-E) - PRECURSORI ERITROIDI - PROERITROBLASTI, ERITROBLASTI BASOFILI E POLICROMATOFILI PROLIFERANO E MATURANO (SINTESI Hb) - ERITROBLASTI ORTOCROMATICI “PERDONO” IL NUCLEO E CONTINUANO A SINTETIZZARE Hb - RETICOLOCITI: SI COMPLETA LA SINTESI DELL’Hb [IL NUMERO DEI RETICOLOCITI MISURA IL GRADO E L’EFFICIENZA DELL’ERITROPOIESI] - ERITROCITI - ERITROPOIETINA ERITROPOIETINA L’ERITROPOIETINA E’ PRODOTTA DA CELLULE DEL SISTEMA MONOCITO-MACROFAGICO POSIZIONATE INTORNO AI TUBULI PROSSIMALI NELLA CORTICALE DEL RENE. PERCHE’? IL FLUSSO EMATICO RENALE E’ PARI AL 20% DEL TOTALE E IL CONSUMO DI O2 NELLA CORTICALE DEL RENE E’ PRESSOCHE’ COSTANTE (PROPORZIONALE AL RIASSORBIMENTO DEL Na). QUINDI NON VI SONO ELEMENTI LOCALI CHE MODIFICHINO LA pO2. LA pO2 DIPENDE DALLA QUANTITA’ DI O2 TRASPORTATA DAGLI ERITROCITI. LE CELLULE PERITUBULARI “SENTONO” LA pO2 ATTRAVERSO UN SISTEMA DI PROTEINE EMICHE LA CUI CONFIGURAZIONE OSSI/DESOSSI REGOLA LA SINTESI DI UN FATTORE DI TRASCRIZIONE (HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR, HIF) CHE REGOLA LA SINTESI DI EPO. SENZA EPO NON C’E’ ERITROPOIESI. “SENZA RENE” NON C’E’ EPO (ANEMIA DELL’INSUFFICIENZA RENALE). LA CONCENTRAZIONE DELL’EPO NEL SANGUE E’ PROPORZIONALE ALLA CONCENTRAZIONE DELL’Hb (Hb NORMALE!). LE ANEMIE • RIDOTTA CONCENTRAZIONE DI Hb NEL SANGUE PERIFERICO Hb < 12.5 g/dl NEL MASCHIO < 11.5 g/dl NELLA FEMMINA IL LIVELLO DI Hb DEFINISCE IL GRADO DI ANEMIA > 10 g / dL 8-10 g / dL < 8 g / dL EMATOCRITO, CONTA ERITROCITI, CONTA RETICOLOCITI E VOLUME CORPUSCOLARE MEDIO (MCV) SERVONO PER IDENTIFICARE IL TIPO DI ANEMIA. Hct = MCV GR MCV < 80 MICROCITOSI 45% 5x106 = 90 3 MCV > 95 MACROCITOSI I SINTOMI DELL’ ANEMIA - SECONDARI AL RIDOTTO APPORTO DI O2 - SINTOMI GENERALI : ASTENIA, FACILE STANCABILITA’, DISPNEA DA SFORZO, CARDIOPALMO. - SINTOMI D’ORGANO: CEFALEA, ANGINA, SCOMPENSO CARDIACO, EDEMI. - SEGNI: PALLORE (ITTERO), TACHICARDIA, TACHIPNEA. LA GRAVITA’ DEI SINTOMI DIPENDE DALLA GRAVITA’ DELL’ANEMIA E DALLA RAPIDITA’ CON LA QUALE L’ANEMIA SI STABILISCE. L’ANEMIA CRONICA E’ RELATIVAMENTE BEN TOLLERATA. LE ANEMIE • RIDOTTA CONCENTRAZIONE DI Hb NEL SANGUE PERIFERICO Hb < 12.5 g/dl NEL MASCHIO < 11.5 g/dl NELLA FEMMINA IL LIVELLO DI Hb DEFINISCE IL GRADO DI ANEMIA > 10 g / dL 8-10 g / dL < 8 g / dL EMATOCRITO, CONTA ERITROCITI, CONTA RETICOLOCITI E VOLUME CORPUSCOLARE MEDIO (MCV) SERVONO PER IDENTIFICARE IL TIPO DI ANEMIA. Hct = MCV GR MCV < 80 MICROCITOSI 45% 5x106 = 90 3 MCV > 95 MACROCITOSI CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE I GRUPPO – ANEMIE APLASTICHE, ASSENZA DI RETICOLOCITI, MCV NORMALE, MIDOLLO CON ASSENZA DI ERITROPOIESI. II GRUPPO – ANEMIE MEGALOBLASTICHE, ERITROPOIESI INEFFICACE, RIDOTTI RETICOLOCITI, MCV AUMENTATO, MIDOLLO CON IPERPLASIA DELL’ERITROPOIESI. III GRUPPO – ANEMIA SIDEROPENICA E TALASSEMIE, RIDOTTA SINTESI Hb, MCV RIDOTTO, MIDOLLO CON IPERPLASIA DELL’ERITROPOIESI. IV GRUPPO – ANEMIE EMOLITICHE, RIDOTTA SOPRAVVIVENZA ERITROCITARIA, RETICOLOCITOSI, MIDOLLO CON EMOLISI (BILIRUBINA, LDH, APTOGLOBINA). CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE MIDOLLO (ERITRO BLASTI) RETICOLOCITI ERITROCITI MCV NORMALE + - 1 - 2% 5 x 106/l 80-90 3 // I GRUPPO - - - ASSENTI RIDOTTI 80-90 // II GRUPPO + + + RIDOTTI RIDOTTI > 100 III GRUPPO + + - PRESENTI Ridotti / normali o aumentati < 80 // IV GRUPPO + + + RIDOTTI 90 + + + + * BILIRUBINA, APTOGLOBINA, LDH EMOLISI* CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE GRUPPO MICROAMBIENTE FATTORI DI CRESCITA E DIFFERENZIAZIONE (EPO) CELLULE STAMINALI PROLIFERAZIONE ERITROBLASTI FORMAZIONE ERITROCITI SINTESI Hb VITA ERITROCITI I * * II OK OK III OK OK IV OK OK * OK OK * OK OK OK OK OK OK * OK OK OK OK * ANEMIE SECONDARIE (ANEMIE DELLE MALATTIE CRONICHE – INFEZIONI, MALATTIE AUTOIMMUNI, TUMORI) – MULTIFATTORIALI. 1. LINFOCHINE (TNF, IL1 , ecc) CHE INIBISCONO LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE STAMINALI E DEGLI ERITROBLASTI (RIDOTTA FORMAZIONE DI ERITROBLASTI E ERITROCITI) (GRUPPO I E II) 2. INTRAPPOLAMENTO DEL FERRO NELLE CELLULE DEL SISTEMA MONOCITO-MACROFAGICO (EPCIDINA) (RIDOTTA SINTESI DI Hb) (GRUPPO III) 3. ATTIVAZIONE DEL SISTEMA MONOCITOMACROFAGICO – RIDOTTA SOPRAVVIVENZA ERITROCITARIA (GRUPPO IV) LE ANEMIE SECONDARIE A INFEZIONI, MALATTIE AUTOIMMUNI e TUMORI (ANEMIE DELLE MALATTIE CRONICHE) - SONO MULTIFATTORIALI - HANNO CARATTERI MISTI - RIDUZIONE FORMAZIONE ERITROCITI E SINTESI Hb: POCHI RETICOLOCITI, MCV LIEVEMENTE RIDOTTO. - INTRAPPOLAMENTO DEL FERRO: SIDEREMIA RIDOTTA, TRANFERRINEMIA RIDOTTA, (FERRITINEMIA ELEVATA). CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE MIDOLLO (ERITRO BLASTI) RETICOLOCITI ERITROCITI MCV NORMALE + - 1 - 2% 5 x 106/l 80-90 3 // I GRUPPO - - - ASSENTI RIDOTTI 80-90 // II GRUPPO + + + ASSENTI RIDOTTI > 100 III GRUPPO + + - PRESENTI Ridotti / normali o aumentati < 80 // IV GRUPPO + + + + + + RIDOTTI 90 + ANEMIE SECONDARIE + - - POCHI RIDOTTI 80 // * BILIRUBINA, APTOGLOBINA, LDH EMOLISI* ANEMIE DEL I GRUPPO ANEMIE APLASTICHE (APLASIE MIDOLLARI) - PATOLOGIA DEL MICROAMBIENTE - PATOLOGIA DELLE CELLULE STAMINALI - PATOGENESI TOSSICA (FARMACI, RADIAZIONI) - PATOGENESI INFETTIVA (VIRUS) - PATOGENESI IMMUNE - CARATTERE DOMINANTE: POCHI RETICOLOCITI, POCHI ERITROBLASTI NEL MIDOLLO. - RARAMENTE ISOLATE (APLASIA GLOBALE) - DEFICIT DI ERITROPOIETINA MALATTIE RENALI, INSUFFICIENZA RENALE.