Indicazioni cliniche(1):
Profilassi e trattamento di complicanze
tromboemboliche in caso di carenza
congenita e acquisita di Antitrombina (AT)
Posologia(1):
Peso corporeo (kg)
x [100-attività effettiva
di AT (%)] x 2/3
1 U.I. di Kybernin® P/kg peso
corporeo aumenta l’attività
di AT di 1,5%
Kybernin® P rappresenta il farmaco di riferimento
per il “Secondo Standard Internazionale
per i concentrati di Antitrombina”
dell’Organizzazione Mondiale
della Sanità(2)
®
®
Kybernin
P
Kybernin P
Concentrato
di antitrombina
Concentrato
di antitrombina
Riassunto delle caratteristiche
del prodotto
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE
Kybernin® P 500, Kybernin® P 1000.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
2.1. Principio attivo (composizione qualitativa)
B01AB02 - antitrombina III da plasma umano.
2.2. Composizione quantitativa
Kybernin® P
500
1000
sostanza liofilizzata
251 – 367 mg
503 – 734 mg
antitrombina III
500 U.I.
1000 U.I.
proteine totali
70 – 120 mg
140 – 240 mg
La soluzione ricostituita contiene 50 U.I./ml di antitrombina III.
3. FORMA FARMACEUTICA
Kybernin® P è disponibile come liofilizzato; dopo ricostituzione
con l’accluso solvente deve essere somministrato per via
endovenosa.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche
Profilassi e trattamento di complicanze tromboemboliche in caso di
- carenza congenita di antitrombina III
- carenza acquisita di antitrombina III.
4.2. Posologia e metodo di somministrazione
4.2.1. Posologia
La posologia e la durata della terapia sostitutiva dipendono
dalla gravità del disturbo e dalle condizioni cliniche del
paziente.
Il volume da somministrare e la frequenza di somministrazione
devono essere basati sull'efficacia clinica e sui risultati delle
4.3. Controindicazioni
Particolare attenzione va prestata per i pazienti con note reazioni
allergiche ai componenti del preparato.
Generalmente controindicato in gravidanza e durante
l’allattamento (vedere capitolo 4.6.).
4.4. Avvertenze particolari e speciali precauzioni per l’uso
Particolare attenzione va prestata per i pazienti con note
reazioni allergiche ai componenti del preparato.
In caso di pazienti con diatesi allergica nota va presa in
considerazione la somministrazione profilattica di
antistaminici e corticosteroidi.
In caso di reazioni allergiche o anafilattiche, l'infusione deve
essere interrotta immediatamente. In caso di shock si devono
seguire le correnti indicazioni terapeutiche per questa
patologia.
4.5. Interazioni medicamentose e altre
L'azione dell'antitrombina III viene fortemente accelerata
dall'eparina. La somministrazione contemporanea di eparina
può ridurre considerevolmente l'emivita dell'antitrombina III.
Il trattamento eparinico in caso di terapia con antitrombina III
aumenta il rischio di emorragie.
La somministrazione contemporanea di eparina in un paziente
con aumentato rischio di emorragia deve essere valutata
molto attentamente. Se la somministrazione di eparina è
necessaria, si deve usare solo un basso dosaggio di eparina
standard (≤ 500 U.I. di eparina standard per ora). È necessario
un attento monitoraggio dei parametri della coagulazione e
dell'attività dell'antitrombina III.
4.6. Uso in caso di gravidanza e di allattamento
Non esistono studi clinici controllati condotti in donne in
gravidanza che stabiliscano la sicurezza dell’impiego
dell'antitrombina III. Gli studi sperimentali condotti nell’animale
sono insufficienti a stabilirne la sicurezza nei riguardi di
indagini di laboratorio nei singoli casi.
Una unità di antitrombina III equivale all'attività di antitrombina
III presente in 1 ml di plasma umano normale citratato. Questa
concentrazione viene considerata pari al 100%.
La somministrazione di 1 U.I. di Kybernin® P per kg di peso
corporeo aumenta l'attività di antitrombina III di 1,5%.
La dose iniziale viene calcolata secondo la seguente formula:
riproduzione, sviluppo dell'embrione e del feto, influenza sulla
gravidanza e sviluppo peri- o post-natale.
In studi clinici in cui l’antitrombina III è stata somministrata
durante il terzo trimestre di gravidanza non è stato osservato
un aumento del rischio di anormalità del feto. Pertanto, in
caso di necessità, Kybernin® P può essere impiegato dalla fine
del secondo trimestre di gravidanza.
unità necessarie = peso corporeo (kg) x [100 - attività effettiva di
antitrombina III (in %)] x 2/3
4.7. Effetto sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine
Non sono state segnalate interferenze sulla capacità di guidare e
sull'uso di macchine.
Inizialmente si deve cercare di ottenere una attività
dell'antitrombina III del 100% e l'attività deve essere
mantenuta al di sopra dell'80% per la durata del trattamento.
La dose deve essere determinata in base alle indagini di
laboratorio per l'attività dell'antitrombina III. Queste indagini
devono essere effettuate almeno due volte al giorno finché la
situazione del paziente è stabilizzata, poi una volta al giorno
sempre prima della successiva infusione. Si deve tenere
presente che l'emivita dell'antitrombina III può essere
fortemente ridotta in determinate condizioni cliniche quali ad
esempio coagulazione intravasale disseminata.
4.2.2. Metodo di somministrazione
Ricostituire il preparato come descritto al punto 6.6. e iniettare
lentamente per via endovenosa (non oltre 4 ml/minuto).
4.8. Effetti indesiderati
In rari casi si osservano reazioni allergiche o anafilattiche,
nonché aumenti della temperatura corporea.
Quando si somministrano prodotti derivati da sangue o plasma
umano non possono essere escluse totalmente malattie
infettive dovute alla trasmissione di agenti patogeni.
Tale concetto si applica anche a eventuali patogeni sconosciuti
(si veda anche il capitolo 5.3.2. Controlli sierologici sulla
sicurezza virale).
La riduzione del rischio di trasmissione di agenti infettivi è
attuata attraverso la selezione dei donatori e delle donazioni
utilizzando i test di screening disponibili e mediante processi
di eliminazione e/o inattivazione inclusi nelle metodiche di
produzione.
4.9. Sovradosaggio
Non sono noti effetti da sovradosaggio di Kybernin® P.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1. Proprietà farmacodinamiche
L'antitrombina III è uno dei principali inibitori della coagulazione
del sangue. L'effetto inibitore è dovuto alla formazione di un
legame covalente tra antitrombina III e il sito attivo delle
serinproteasi. Il complesso inibitore-enzima viene rimosso dal
sistema reticolo-endoteliale. I fattori che più risentono dell'azione
inibitoria sono trombina e fattore Xa, unitamente alle forme
attivate dei fattori IX, XI e XII. L'eparina agisce come catalizzatore
accelerando la reazione.
Nell'adulto i livelli normali dell'antitrombina III sono pari
all'80-120% e a circa la metà nel neonato.
Kybernin® P viene distribuito e metabolizzato come
l'antitrombina III nativa.
5.2. Proprietà farmacocinetiche
Studi di farmacocinetica eseguiti su Kybernin® P hanno mostrato
un'emivita biologica di 2,5 giorni. L'emivita può essere abbreviata
a circa 1,5 giorni dal trattamento contemporaneo con eparina.
L'emivita può essere ridotta a poche ore in condizioni di forte
consumo.
5.3. Dati preclinici di sicurezza
5.3.1. Proprietà tossicologiche
L'antitrombina III è un componente normale del plasma
umano. L'esame della tossicità dopo somministrazione singola
ha scarso rilievo clinico e non permette di stimare la dose
tossica o letale o di stabilire un rapporto dose-effetto.
I modelli animali non sono in grado di valutare l'eventuale
tossicità dopo somministrazioni ripetute poiché in essi si
sviluppano anticorpi contro le proteine eterologhe.
Non sono state dimostrate potenzialità di tossicità embrio-fetale
o oncogene o mutagene.
Nel modello animale non sono stati descritti fenomeni di
tossicità acuta.
5.3.2. Controlli sierologici sulla sicurezza virale
Ogni unità di plasma impiegato per la produzione di
Kybernin® P è stata controllata ed è risultata negativa per
l'HBsAg, per l'anticorpo anti-HIV 1 e 2 e per l'anticorpo
anti-HCV. Le donazioni che presentano valori delle ALT
superiori al doppio del valore massimo dell'intervallo di
normalità relativo al metodo utilizzato non sono utilizzate.
Inoltre il prodotto durante il processo di produzione è stato
sottoposto a procedimenti atti a ridurre i rischi di trasmissione
di infezioni virali.
Passaggi importanti nel metodo di produzione di Kybernin®
P, fra i quali il trattamento al calore in soluzione acquosa per
10 ore a 60 °C (pasteurizzazione), sono stati convalidati per
l’inattivazione e/o l’eliminazione di virus capsulati
(ad esempio HIV, Herpes simplex) e non-capsulati
(ad esempio poliomielite)(*).
Sono stati dimostrati elevati livelli di inattivazione e/o
eliminazione virale cumulativa.
In uno studio clinico, condotto su 13 pazienti secondo il
protocollo dell’International Committee on Thrombosis and
Haemostasis (ICTH), Kybernin® P non ha trasmesso infezioni da
HIV 1, HIV 2, epatite B o epatite C.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. Elenco degli eccipienti
Acido aminoacetico
Sodio cloruro
Sodio citrato
Acqua per preparazioni iniettabili.
6.2. Incompatibilità
Kybernin® P non deve essere posto in soluzione con altri farmaci.
Dopamina, dobutamina, furosemide non devono essere
somministrate nello stesso accesso venoso utilizzato per la
somministrazione di Kybernin® P.
6.3. Validità
La durata di stabilità del prodotto in confezionamento integro,
conservato a temperatura tra +2 e +8 °C, è di 3 anni.
La soluzione ricostituita è stabile per 12 ore. Non congelare la
soluzione ricostituita: conservare a temperatura tra +2 e +8 °C.
Eventuali frazioni del prodotto non utilizzate devono essere
eliminate in modo appropriato.
6.4. Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura tra +2° e +8 °C. Non congelare.
6.5. Natura del contenitore e confezioni
Flaconi per preparazioni iniettabili di vetro soffiato incolore, Tipo
II Ph. Eur., sigillati con tappo in gomma, disco in plastica e
cappuccio protettivo in alluminio.
Kybernin® P 500: flacone con liofilizzato da 500 U.I. + flacone con
solvente 10 ml (acqua per preparazioni iniettabili) + dispositivo
per travaso.
Kybernin® P 1000: flacone con liofilizzato da 1000 U.I. + flacone
con solvente 20 ml (acqua per preparazioni iniettabili) + dispositivo
per travaso.
6.6. Istruzioni per l’uso/per l’impiego
Ricostituire il liofilizzato, entro 2 minuti, in condizioni di sterilità,
con il solvente precedentemente portato a temperatura ambiente
o corporea. Agitare con delicatezza il flacone fino a sciogliere completamente la sostanza liofilizzata. Evitare un’agitazione energica.
Normalmente la soluzione è limpida o leggermente opalescente.
Soluzioni torbide e con deposito non devono essere usate.
6.7. Ragione sociale e domicilio del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio
CSL Behring GmbH – 35002 Marburg (Germania)
Rappresentante per l'Italia: CSL Behring S.p.A. – P.le Stefano Türr,
5 – 20149 Milano
7. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE
IN COMMERCIO
Kybernin® P 500 A.I.C. 025766039
Kybernin® P 1000 A.I.C. 025766027
8. DATA DI APPROVAZIONE/REVISIONE DEL RIASSUNTO DELLE
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
Settembre 2007.
® = Marchio registrato
(*) con riferimento alla Linea guida del CPMP: “Convalida delle
procedure di eliminazione e inattivazione dei virus”
ITC3070355
Bibliografia:
(1) RCP
(2) Gray E, Walker AD, Health AB. A collaborative
study to establish the 2nd International standard
for antithrombin concentrate. Thromb Haemost
1999;82:46-50
P.le S. Türr, 5 - 20149 Milano
Tel. 02 349641 www.cslbehring.it
ITC 3070334 - Depositato AIFA il 10/05/2007
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Depositato presso l'Aifa il 23/10/2007
Immagini e testi tratti da Murphy P, Fale A.
Manuale tascabile di anestesia (2a Ediz), Milano,
Springer 2004