IRCCS CROB Leucemia linfoblastica acuta Criticità della registrazione Francesco Cuccaro Registro Tumori Puglia – Sezione ASL BT Caratteristiche generali - - - - - - Proliferazione clonale di cellule staminali emopoietiche (precursor) della linea linfoide Incidenza: 1,4 casi e 1,2 per 100.000 uomini donne rispettivamente 80% linea B, 20% linea T Tumore più frequente in età pediatrica, picco di incidenza tra 2 e 5 anni di età. 50% dei casi sotto i 30 anni Classificazione: FAB (L1, L2, L3) morfologica e attualmente dismessa; WHO (2008) si avvale soprattutto di elementi immunofenotipici e citogenetici Clinica: segni e sintomi da infiltrazione midollare (astenia, anemia, infezioni da neutropenia, emorragie da piastrinopenia, dolori ossei) segni e sintomi extramidollari (linfoadenomegalia, epatosplenomegalia, interessamento SNC, occhio, testicoli, Classificazione delle leucemie linfoidi acute, WHO 2008 Leucemie linfoblastiche acute a cellule «precursor» B – Leucemia/linfoma linfoblastica/o B, NAS – Leucemia/linfoma linfoblastica/o B con anomalie genetiche ricorrenti • Leucemia/linfoma linfoblastica/o B con t(9;22) (q34;q11.2);BCR-ABL1 • Leucemia/linfoma linfoblastica/o B con t(v;11q23); MLL riarrangiata • Leucemia/linfoma linfoblastica/o B con t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1(ETV6-RUNX1) • Leucemia/linfoma linfoblastica/o B con iperdiploidia • Leucemia/linfoma linfoblastica/o B con ipodiploidia • Leucemia/linfoma linfoblastica/o B con t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH • Leucemia/linfoma linfoblastica/o B con t(1;19)(q23;p13.3); E2APBX1 (TCF3-PBX1) Leucemie linfoblastiche acute a cellule «precursor» T – Esistono poi forme miste, indifferenziate, bifenotipiche, bilineari… NB Leucemia/linfoma linfoblastica/o T Esami diagnostici (I) Sangue periferico: emocromo con formula leucocitaria e striscio Eritrociti / Emoglobina: anemia Piastrine: piastrinopenia Globuli bianchi: Morfologia: leucocitosi non sempre presente, neutropenia, blasti Immunofenotipo (citometria a flusso): linea linfoide (CD13-; CD14-), linea B (CD10+, CD19+, CD20+, CD22+) o T (TdT1+, Cd1a+, CD3+, CD4+, CD7+, Cd8+) Esami diagnostici (II) • Aspirato midollare: momento fondamentale dell’iter diagnostico – – – – • Striscio con mielogramma per valutazione morfologica e quantitativa del midollo e caratterizzazione dei blasti (> 25%) Citochimica: uso di coloranti chimici per riconoscere le diverse cellule Immunofenotipo (citometria a flusso e immunoistochimica): linea linfoide (CD13-; CD14-), linea B (CD10+, CD19+, CD20+, CD22+) o T (TdT1+, Cd1a+, CD3+, CD4+, CD7+, Cd8+) Citogenetica e biologia molecolare: iperdiploidia (DNA index ≥ 1,16), ipodiploidia (DNA index < 1,16) , cromosoma Philadelphia / traslocazione BCR/ABL (30- 50%), altri riarrangiamenti Biopsia osteomidollare: Raramente necessaria (aspirato midollare povero di cellule) Iter diagnostico nei bambini Sintomi: astenia, pallore,inappetenza, emorragie, infezioni, artromialgie Sospetto diagnostico: Pediatra Pronto soccorso Emocromo Agoaspirato e caratterizzazione Reparto di oncoematologia pediatrica citogenetica/molecolare Conferma diagnostica / caratterizzazione molecolare (spesso EBV-RUNX+) Chemioterapia di induzione ,consolidamento,reinduzione / trapianto allogenico di cell.stam. Profilassi SNC: Rachicentesi con citostatici per interessamento /Chemioterapia sistemica alte dosi / Radioterapia craniale Reparto di oncoematologia pediatrica / Reparti di pediatria Chemioterapia di mantenimento / follow-up Iter diagnostico negli adulti Sintomi: astenia, pallore, inappetenza, dispnea, emorragie, infezioni, artromialgie Sospetto diagnostico: MMG Pronto soccorso Reparto internistico Emocromo Agoaspirato e caratterizzazione Reparto di ematologia di II livello citogenetica/molecolare Conferma diagnostica / caratterizzazione molecolare (spesso BCR/ABL+) Chemioterapia di induzione, consolidamento e reinduzione/ trapianto allogenico di cell.stam. / Imatinib nelle forme Philadelphia + Profilassi SNC: Rachicentesi con citostatici /Chemioterapia sistemica alte dosi / Radioterapia craniale Reparto di ematologia anche di I livello Chemioterapia di mantenimento / follow-up Iter diagnostico negli anziani Sintomi: astenia, pallore, inappetenza, dispnea, emorragie, infezioni, artromialgie Sospetto diagnostico: MMG Pronto soccorso Reparto internistico Reparto di ematologia anche di I livello Conferma diagnostica / caratterizzazione molecolare Emocromo Agoaspirato e caratterizzazione citogenetica/molecolare (spesso BCR/ABL+) Chemioterapia di induzione , consolidamento, reinduzione, mantenimento / follow-up Fonti utili per i registratori Documentazione AIEOP (mod.101): utile perché la maggior parte dei casi avviene in età pediatrica e molti ricoveri avvengono all’interno della rete dei centri AIEOP SDO / cartelle cliniche: utili perché in quasi la totalità dei casi ci si aspetta un ricovero ospedaliero e chemioterapia (eccetto forme fulminanti Anatomia patologica: copre solo una piccola proporzione di casi, dato che la caratterizzazione avviene sulla base di esami di competenza dell’ematologo Banca dati analisi citogenetica : ad oggi difficilmente un RT ha accesso diretto a banche dati di questo tipo, ma in prospettiva sarà indispensabile il reperimento di tali informazioni Rete ematologica locale: utile perché gestisce le informazioni relative alla diagnosi (emocromi/agoaspirati midollari) e alla caratterizzazione citogenetica e molecolare Esenzione ticket per trapianto di midollo: utile per non perdere casi che sfuggono ad altre fonti File F: Imatinib nella forma Philadelphia+ (BCR/ABL+) Farmaceutica territoriale: metotrexate e 6-mercaptopurina (mantenimento) Codifica ICDO-3 – Leucemia linfoblastica a cellule «precursor» , NAS M9835/3 (M9727/3 per forma linfomatosa) comprende anche leucemia linfatica ICDO-3 ,1a revisione – – acuta, linfoide acuta, FAB L1, FAB L2 – Leucemia linfoblastica a cellule «precursor» B M9836/3 (M9728/3 per forma linfomatosa) comprende anche LLA pro-B, pre-B, – – «common» – Leucemia linfoblastica a cellule «precursor» T M9837/3 (M9729/3 per forma linfomatosa) comprende anche LLA pro-T, pre-T – Leucemia a cellule di Burkitt M9826/3 (M9687/3 per forma linfomatosa) Leucemia linfoblastica a cellule «precursor» , NAS M9835/3 (M9727/3 per forma linfomatosa) Leucemia linfoma linfoblastica a cellule «precursor» B M9836/3 (M9728/3 per forma linfomatosa) Leucemia linfoblastica a cellule «precursor» T M9837/3 (M9729/3 per forma linfomatosa) Leucemia a cellule di Burkitt M9826/3 (M9687/3 per forma linfomatosa) – – Leucemia/linfoma linfoblastica/o B, NAS M9811/3 Leucemia/linfoma linfoblastica/o B con anomalie genetiche ricorrenti • Leucemia/linfoma linfoblastica/o B con t(9;22) (q34;q11.2);BCR-ABL1 M9812/3 • Leucemia/linfoma linfoblastica/o B con t(v;11q23); MLL riarrangiata M9813/3 • Leucemia/linfoma linfoblastica/o B con t(12;21) (p13;q22); TEL-AML1(ETV6-RUNX1) M9814/3 comprende anche LLA a cellule B mature, FAB L3 Topografia per le leucemie: Sempre C42.1 (midollo osseo) Cut-off tra linfoma linfoblastico e leucemia • Leucemia/linfoma linfoblastica/o B con iperdiploidia linfoblastica: ≥25% blasti midollari M9815/3 leucemia, <25% linfoma NB in blu sono indicati i codici preferenziali • Leucemia/linfoma linfoblastica/o B con ipodiploidia - - - - Criticità in fase di generazione della casistica Pressoché la totalità dei casi di LLA necessita di un ricovero, per cui difficilmente la segnalazione di un caso può sfuggire E’ possibile che nelle SDO sia codificata in ICD9 come 204.0, ma anche come 200.0, 200.1, 202.8. Sarà il codificatore a ricondurre il tutto a un’unica diagnosi Vanno considerati anche il codice di diagnosi V42.81 e i codici di procedura 41.0x relativi al trapianto di midollo) L’anatomia patologica difficilmente genera casistica LLA in autonomia dalle SDO - La mortalità può dare indicazioni aspecifiche: «leucemia» - La rete ematologica e AIEOP potrebbe recuperare qualche Criticità in fase di gestione del caso e reperimento informazioni - - - - I referti anatomopatologici sono insufficienti per la definizione dei casi, perché molte diagnosi si avvalgono di agoaspirato e determinazioni morfologiche, immunofenotipiche, citogenetiche e biomolecolari In assenza di una banca dati delle indagini citogenetiche o di una rete ematologica che possa fornire le indagini caratterizzanti il caso, sarà necessario reperire le cartelle cliniche. Soprattutto i casi infantili / giovanili possono ricoverarsi in ospedali di alta specializzazione che possono essere esterni al territorio del RT. Un contributo importante alla definizione e caratterizzazione dei casi può venire dalla rete ematologica e dall’AIEOP E’ importante la ricostruzione dell’iter diagnostico per attribuire Criticità in fase di codifica (I) - - - La prima caratterizzazione importante è quella della linea cellulare: importante la differenziazione dalle leucemie acute mieloidi e dalle forme miste e tra le linee BeT Occorre ricordare che una stessa patologia si può presentare in forma leucemica o linfomatosa: va registrata una sola volta e in fase di analisi dei dati i codici delle due forme andrebbero riaggregati (discrimine blasti midollari < 25% linfoma vs ≥ 25% LLA) Diventa sempre più importante l’acquisizione delle indagini citogenetiche e di biologia molecolare, in particolare se si utilizza l’ICDO3 revisionato Criticità in fase di codifica (II) - Base di diagnosi: - - - - - 7 - Biopsia osteomidollare positiva - Citogenetica o biologia molecolare diagnostiche su qualunque matrice biologica - Agoaspirato positivo con sola caratterizzazione morfologica e/o immunoistochimica - Striscio periferico positivo con citometria a flusso che aggiunge indicazioni sull’immunofenotipo - In caso di sola definizione clinica si codifica come leucemia, NAS - In caso sia disponibile solo certificato di decesso con indicazione di LLA si codifica come leucemia linfatica, NAS 5 2 0 Immunofenotipo di linfomi e leucemie linfatiche (al posto del grading) Tumori multipli Prima diagnosi Seconda diagnosi Registrazione Incidenza Linfoma linfoblastico / LNH alto grado Leucemia linfoblastica acuta Una registrazione E’ un unico tumore Linfoma di Hodgkin Leucemia linfoblastica acuta 2 registrazioni Sono due tumori diversi e vanno entrambi in incidenza 2 registrazioni In incidenza solo il primo se la linea cellulare (B/T/NK) è la stessa, altrimenti entrambi Una registrazione E’ un unico tumore (dedifferenziazione LLC) 2 registrazioni Sono due tumori diversi e vanno entrambi in incidenza (ad eccezione di crisi blastica linfoide in leucemia mieloide cronica) LNH a basso grado Leucemia linfoblastica acuta Leucemia linfatica cronica Leucemia linfoblastica acuta Leucemia mieloide cronica / Leucemia mieloide acuta / S.mielodisplastica / S. mieloproliferativa Leucemia linfoblastica acuta Riepilogo • Tumore infantile più frequente • Iter diverso in bambini / adulti /anziani • • • Equivalenza tra forma leucemica e forma linfomatosa (unica registrazione) Diagnosi effettuata prevalentemente dagli ematologi (pediatrici per forme infantili) Crescente importanza della caratterizzazione citogenetica e biomolecolare per il corretto inquadramento e la corretta classificazione Grazie per l’attenzione