t i . i OSPEDALE CRISTO RE - Roma Centro Multifunzionale di Diagnosi e Chirurgia Oftalmologica Direttore: Dr. Guido Lesnoni p o o . w w w No financial disclosure Ocriplasmina: meccanismo di azione e indicazioni dai trials clinici L. Colecchia Interfaccia vitreoretinica t i . i Adesione cortex vitreale alla membrana limitante interna (MLI) consentita da macromolecole: • Fibronectina • Laminina • Condroitin solfato • Proteoglicani • Collagene p o o . w w w Aree di maggiore aderenza: • Base del vitreo • Equatore • Disco ottico e macula • Vasi retinici Ponsioen TL, et al Prog Retinal Eye Res 2010,29 580-595. Courtesy of Peter K Kaiser , MD Conseguenze del DPV Anomalo t i . i Adesioni Vitreoretiniche Macula Disco Ottico p o o . w w w DPV Completo con fibrosi Membrane Epiretiniche DPV Incompleto con adesione foveale Adesione Vitreomaculare focale Isolata Pucker Maculare Trazione Vitreomaculare Separazione degli strati retinici Retinoschisi foveale DPV Incompleto con adesione al disco ottico Concomitante Edema Maculare Diabetico AMD Foro Lamellare Foro Maculare a tutto spessore • Stalmans P et al. Retina 2013;33:2003 • Sebag J. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004;242:690 • Sebag J. Br J Ophthalmol 2009;93:989 Base Vitreale Aumentata Trazione Periferica Non patologico/asintomatico Patologico/sintomatico Trazione Vitreopapillare Rottura Retinica Periferica Patologie Concomitanti Emorragia Vitreale Distacco di Retina Quadri clinici t i . i • Adesione vitreo-maculare (VMA): adesione del vitreo in macula in assenza di alterazioni morfologiche • Trazione vitreo-maculare (VMT): streching maculare determinato da presenza di forze tangenziali e anteroposteriori p o o . w w w VMA in macula può indurre una VMT Johnson MW. Am J Ophthalmol 2010;149:371 Trazione VitreoMaculare (VMT) t i . i VMT implicata nella formazione di CME, ERM, e MH1 • VMT focale (< 1500 µm) di solito induce formazione di MH, CME trazionale e distacco di retina in fovea2 • VMT ampia (> 1500 µm) generalmente associata ad ERM, ispessimento retinico diffuso, minor possibilità di recupero della depressione foveale2 p o o . w w w CME, cystoid macular edema; ERM, epiretinal membrane; MH, macular hole Foro maculare a tutto spessore 1. 2. Shechtman DL, Dunbar MT. Optometry 2009;80:681 Bottós J et al. J Ophthalmic Vis Res 2012;7:148 VMT: sintomi e diagnosi t i . i p o o . w w w •Sintomi BCVA: da lieve riduzione con metamorfopsie a grave diminuzione con fotopsie Calo del visus può essere progressivo e svilupparsi lentamente per l’azione costante delle forze trazionali1 •Diagnosi: OCT2,3 Alta risoluzione OCT consente di verificare la presenza di VMA prima che i sintomi siano rilevabili 1. Bottós J et al. J Ophthalmic Vis Res 2012;7:148 2. Stalmans P. Retinal Physician. 2011 3. Carpineto P et al. Eur Ophthalmic Rev 2011;5:69 VMA, VMT, MH: approcci terapeutici classici t i . i • “Watchful waiting”: intervento in caso di peggioramento dei sintomi1 • Chirurgia vitreoretinica (VPP): obiettivo rimozione adesione e conseguenti forze trazionali2 p o o . w w w 1. Girach A, Pakola S. Expert Rev Ophthalmol 2012;7:311 2. Carpineto P et al. Eur Ophthalmic Rev 2011;5:69 Vitrectomia VPP p o o . w w w t i . i Girach A, Pakola S. Expert Rev Ophthalmol 2012;7:311 Esiste strategia alternativa a “Watchful Waiting”? Agenti Vitreolitici p o o . w w w t i . i Agenti Vitreolitici p o o . w w w t i . i Ocriplasmina t i . i Ocriplasmina (Microplasmina): forma tronca della plasmina umana prodotta con tecnica di DNA ricombinante, con proprietà catalitiche1,2 p o o . w w w Principali differenze: plasmina autologa vs Ocriplasmina Plasmina autologa t i . i Ocriplasmina p o o . w w w • Proteasi umana isolata da siero1 • Peso molecolare: 88 kDa2 • Produzione lunga e costosa 3 • Forma tronca, ricombinante della plasmina 4 • Peso molecolare: 27.2 kDa5 • Può essere prodotta su scala industriale 1. Gandorfer A. In Pharmacology and Vitreoretinal Surgery 2009;44:26 2. Chen W et al. Eye (London) 2008;22:300 3. Schneider E & Johnson M. Clin Ophthalmol 2011;5:1151 4. Nagai N et al. J Thromb Haemost 2003;1:307 5. de Smet et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:8208 Ocriplasmina t i . i p o o . w w w Collagene Fibronectina Collagene Dati pre-clinici1,2 Detiene attività enzimatica della plasmina Targets: fibronectina, laminina, collagene 1. Gandorfer et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45:641–647 2. In vitro experiments. ThromboGenics, Data on File Ocriplasmina: attività proteolitica t i . i • Determina duplice effetto: liquefazione vitreale separazione vitreo da MLI e superficie retinica interna lasciando ILM intatta (a differenza della vitrectomia) p o o . w w w 1. Gandorfer A et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45:641 2. Sebag J. Retina Today April 2012:55 3. de Smet MD et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50:814 4. de Smet MD et al. Ophthalmology 2009;116:1349 Cronologia sviluppi clinici Ocriplasmina MIVI-001 Dec 2004 MIVI-002 Dec 2006 MIVI-005 Dec 2009a MIVI-004 Feb 2007 p o o . w w w t i . i 2004 2005 2006 MIVI-003 Dec 2006 2007 2008 MIVI-006 MIVI-007 Nov 2008 2009 AMD IIS Oct 2009a MIVI: Microplasmin Intravitreal Injection trials Numero totale pazienti trattati: >800 MIVI-009 (Paeds) Jan 2010a 2010 MIVI-008 Jan 2010 MIVI-010 (PK) Jul 2010 MIVI-014 Q4 2011a 2011 MIVI-012 Q2 2011a MIVI-006 e 007 t i . i Trials multicentrici randomizzati di fase III, placebo-controllo, in doppio cieco, per la valutazione di iniezione intravitreale (IVT) di Ocriplasmina per il trattamento non chirurgico di VMA sintomatica p o o . w w w Ocriplasmina 125 μg N=464 652 occhi totali TG-MIVI-006 (US 2:1) TG-MIVI-007 (EU e US 3:1) Iniezione intravitreale Placebo N=188 •Iniezione di placebo G7 G 14 G 28 M3 M6 Endpoint Primario • Risoluzione farmacologica VMA g 28 Endpoint Secondario • Distacco posteriore vitreo (DPV) totale Dati demografici pazienti e caratteristiche della malattia al baseline Caratteristiche t i . i Placebo (n=188) p o o . w w w Età media , anni (range) 70.7 (24–97) Femmine, n (%) 115 (61.2) Bianchi, n (%) 174 (92.6) Pseudofachici, n (%) 53 (28.2) AV media al baseline BCVA, ETDRS (Snellen) Ocriplasmina (n=464) 72.1 (18–93) 314 (67.7) 428 (92.2) 172 (37.1) 65.1 (4/10) 63.9 (4/10) VMT 126 (67.0) 328 (70.7) MH 47 (25.0) 106 (22.8) ERM 68 (36.2) 184 (39.7) Caratteristiche della patologia, n % Caratteristiche demografiche gruppi di studio e malattia di base simili, con due eccezioni: • Pseudofachia più comune in gruppo ocriplasmina vs gruppo placebo (37,1% vs 28,2%, rispettivamente, p <0.05) • Più donne in gruppo ocriplasmina vs gruppo placebo (67,7% vs 61,2%, rispettivamente, p <0.05) Stalmans P et al. N Engl J Med 2012;367:606 (supplementary material) Interpretazione dei risultati Caratteristiche al Baseline Placebo Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) FTMH presente, n (%) 47 (25.0) (N=188) p o o . w w w t i . i VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* Ocriplasmina (N=464) 80 (17.2) 106 (22.8) 123/176 (69.9) 314/440 (71.4) ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2) Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9) ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology Interpretazione dei risultati Caratteristiche al Baseline Placebo Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) FTMH presente, n (%) 47 (25.0) (N=188) p o o . w w w t i . i VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* Ocriplasmina (N=464) 80 (17.2) 106 (22.8) 123/176 (69.9) 314/440 (71.4) ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2) Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9) ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology Età e risoluzione VMT a g. 28 per gruppo di trattamento Placebo (N=188) t i . i Ocriplasmina (N=464) 60 p=0.008 Proporzione di pazienti con risoluzione della VMT, % p o o . w w w 50 40 p<0.001 30 22.1% 47.5% 23.3% 20 10 0 6.2% ≥65 years <65 years VMT, vitreo-macular traction Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology Interpretazione dei risultati Caratteristiche al Baseline Placebo Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) FTMH presente, n (%) 47 (25.0) (N=188) p o o . w w w t i . i VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* Ocriplasmina (N=464) 80 (17.2) 106 (22.8) 123/176 (69.9) 314/440 (71.4) ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2) Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9) ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology Chiusura non chirurgica foro g. 28 t i . i Dimensione del foro 80 Placebo (N=47) 70 Proporzione di pazienti con chiisura farmacologica del MH, % p o o . w w w 58,3% 58.3% 60 50 36.8% 36,8% 40 Ocriplasmin (n=105) 30 20 16,0 % 16.0% 10 5,3% 5.3% 0 N= 25 48 ≤250 µm 19 38 >250 to ≤400 µm 0% 0% 3 0% 0% 19 >400 µm Interpretazione dei risultati Caratteristiche al Baseline Placebo Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) FTMH presente, n (%) 47 (25.0) (N=188) p o o . w w w t i . i VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* Ocriplasmina (N=464) 80 (17.2) 106 (22.8) 123/176 (69.9) 314/440 (71.4) ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2) Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9) ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology Estensione area di adesione al baseline e risoluzione VMA a g. 28 Per gruppo di trattamento t i . i p<0.001 40 Proporzione di pazienti con risoluzione della VMT, % p o o . w w w 35 Placebo (N=188) Ocriplasmina (N=464) 30 25 34.7% 20 10 5 0 14.6% p=0.113 15 5.9% 0% 0/41 6/102 VMA Diameter >1500 μm 18/123 109/314 VMA Diameter ≤1500 μm Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology Interpretazione dei risultati Caratteristiche al Baseline Placebo Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) FTMH presente, n (%) 47 (25.0) (N=188) p o o . w w w t i . i VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* Ocriplasmina (N=464) 80 (17.2) 106 (22.8) 123/176 (69.9) 314/440 (71.4) ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2) Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9) ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology ERM al baseline e risoluzione VMT a g. 28 t i . i Per gruppo di trattamento p o o . w w w Proporzione di pazienti con risoluzione della VMT, % Placebo (N=188) Ocriplasmina (N=464) p<0.001 40 35 37.4% 30 25 20 p=0.046 14.3% 15 8.7% 10 5 1.5% 1/68 16/184 17/119 101/270 0 ERM atERM Baseline No ERM Baseline NOatERM Interpretazione dei risultati Caratteristiche al Baseline Placebo Età <65 anni, n (%) 43 (22.9) FTMH presente, n (%) 47 (25.0) (N=188) p o o . w w w t i . i VMA diametro ≤1500 μm, n (%)* Ocriplasmina (N=464) 80 (17.2) 106 (22.8) 123/176 (69.9) 314/440 (71.4) ERM assente, n (%) 119 (63.3) 270 (58.2) Fachico, n (%) 135 (71.8) 292 (62.9) ERM, epiretinal membrane; FTMH, full-thickness macular hole; VMA, vitreo-macular adhesion Haller JA et al. Ophthalmology 2014; 1-6 by the American Academy of Ophthalmology Fachia/pseudofachia al baseline e risoluzione VMT a g. 28 per gruppo di trattamento t i . i p o o . w w w Placebo (N=188) Ocriplasmina (N=464) p<0.001 Proporzione di pazienti con risoluzione della VMT, % 35 30 34.2% 25 20 p=0.051 15 13.4% 12.6% 23/172 17/135 10 5 3.8% 2/53 100/292 0 Pseudophakic Pseudofachici Phakic Fachici Riassunto selezione paziente 60 Placebo (N=188) t i . i Ocriplasmina (N=464) Proporzione di pazienti con risoluzione della VMT, % p o o . w w w 50 50 47,5 40 37,4 34,7 34,2 30 23,3 25,5 20 14,3 14,6 12,6 10 0 Età˂65 FTMH No ERM VMT≤1500µm Data on file. ThromboGenics, Inc. 2012 Fachia Algoritmo Terapeutico p o o . w w w t i . i p o o . w w w t i . i Profilo di sicurezza dell’Ocriplasmina MIVI 6/7 Eventi avversi oculari MIVI 6/7 t i . i p o o . w w w Elevata % eventi avversi legata al distacco di vitreo Dopo 7 g incidenza eventi avversi simile nei due gruppi p o o . w w w t i . i Eventi avversi gravi in MIVI6/7 t i . i L’incidenza di eventi avversi gravi non differisce significativamente tra i due gruppi p o o . w w w p o o . w w w t i . i 36 Risoluzione di VMA in paziente con calo acuto BCVA 5/10 t i . i 2-3/10 p o o . w w w 5/10 2-3/10 6/10 6/10 p o o . w w w t i . i p o o . w w w t i . i Studi in corso p o o . w w w t i . i Conclusioni t i . i • Risoluzione spontanea di VMT rara • ”Watchful waiting“ VMT può portare a danni retinici irreversibili (CME, MH) • Trattamento farmacologico DPV può essere tempestivo con minore manipolazione retina miglioramento BCVA in una % significativa di pazienti • Profilo di sicurezza molto buono: scarse complicanze • Necessari ulteriori studi su safety • Fondamentale rispetto indicazioni p o o . w w w 2 tipologie di pazienti p o o . w w w t i . i Trazione Vitreomaculare (VMT) Trazione Vitreomaculare (VMT) con foro maculare FTMH • Senza membrana epiretinica ERM • Diametro del foro maculare ≤400 µm • Ampiezza adesione ≤ 1500 µm • Senza membrana epiretinica • Ampiezza adesione ≤ 1500 µm p o o . w w w t i . i Grazie per l’attenzione