Osservatorio
Vol. 99, N. 4, Aprile 2008
Pagg. 191-199
Ruolo della pressione arteriosa diastolica
nel paziente iperteso in trattamento.
Recenti acquisizioni da studi osservazionali e trial randomizzati
Gastone Leonetti, Cesare Cuspidi
Riassunto. Numerosi studi epidemiologici osservazionali hanno evidenziato che tanto
più bassa e la pressione arteriosa tanto è minore il rischio cardiovascolare. Studi di intervento farmacologico in pazienti con ipertensione-sistodiastolica o sistolica isolata hanno dimostrato che il trattamento antipertensivo abbassa la incidenza degli eventi cardiovascolari: resta tuttavia da definire quale sia il miglior livello da raggiungere. Studi
osservazionali ed analisi secondarie di grandi trial randomizzati, hanno mostrato che i
pazienti ipertesi in trattamento, con pressione diastolica al disotto di determinati livelli
hanno una maggiore incidenza di decessi e di eventi cardiovascolari. La analisi di studi
su popolazioni diverse di ipertesi e con protocolli differenti hanno evidenziato risultati
non univoci ed hanno fatto ipotizzare tre possibili meccanismi responsabili della riduzione diastolica: 1) eccesso di trattamento antipertensivo; 2) coesistenza di una malattia sottostante; 3) espressione di una aumentata rigidità dell’aorta e delle grandi arterie. I diversi studi suggeriscono che i valori diastolici inferiori a 70-80 mmHg, indipendentemente dal meccanismo responsabile, possano comportare un aumento del rischio
cardiovascolare e che pertanto, dal punto di vista clinico, vi deve essere estrema cautela
nel tentativo di forzare la terapia antipertensiva, anche se la pressione sistolica non è stata ancora normalizzata.
Parole chiave. Curva J, ipertensione arteriosa, pressione arteriosa diastolica.
Summary. Recent knowledge on the role of diastolic blood pressure in hypertensive patients on treatment.
Numerous epidemiological studies have shown that the lower the blood pressure the
lower the cardiovascular risk. On the other hand, intervention studies with antihypertensive agents in patients with sisto-diastolic or isolated systolic hypertension have
shown that the antihypertensive treatment decreases the incidence of cardiovascular
events: however it is still undefined which is the better blood pressure goal to reach during antihypertensive therapy. Observational studies and secondary analysis of large randomized trials have shown that treated hypertensive patients with diastolic values below some critical levels have a higher incidence of deaths and cardiovascular events.
Studies on different populations evaluated with different protocols have given non-uniform results and many hypothesis have been suggested as causes of low diastolic pressure: 1) excessive antihypertensive treatment, 2) decreased compliance of aorta and large
arteries and 3) clinical signs of a concomitant disease. Different studies suggest that diastolic blood pressure values lower than 70-80 mmHg, independently from the responsible physiopathological mechanisms, may rise the risk of cardiovascular events. Therefore,
from the clinical point of view, extreme caution in the titration of the antihypertensive
therapy for elevated systolic values when the range of diastolic blood pressure is below
70-80 mmHg.
Key words. Arterial hypertension, curve J, diastolic blood pressure.
Istituto Auxologico Italiano, Ospedale San Luca, Milano.
Pervenuto il 12 febbraio 2008.
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Recenti Progressi in Medicina, 99, 4, 2008
Introduzione
Numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato che il quadro emodinamico dell’uomo si modifica con l’età: infatti, la pressione sistolica aumenta gradualmente nell’uomo e nella donna dall’infanzia, alla adolescenza, all’età adulta ed alla
vecchiaia, fino al 6°-7° decennio di vita per poi stabilizzarsi sui valori raggiunti o tendere a ridursi
nelle età più avanzate (8°-9° decennio). Anche la
pressione diastolica aumenta con il passare degli
anni, raggiunge un plateau verso i 50-60 anni e si
riduce nel 7°-8° decennio. La pressione media non
presenta variazioni significative, mentre la pressione pulsatoria aumenta a partire dal 5°-6° decennio di vita. Questo profilo pressorio è innanzitutto causato dalla diminuita elasticità dell’aorta e
delle grandi arterie che, a causa della ridotta compliance, comporta un aumento della pressione sistolica, mentre la ridotta distensione dell’aorta e
delle grandi arterie durante la sistole fa mancare
in parte la spinta al sangue verso la periferia durante la diastole cardiaca, che a sua volta, è responsabile dell’abbassamento della pressione diastolica.
Questa perdita della elasticità ed il conseguente profilo pressorio età-dipendente non è uniforme
e presenta un’ampia varietà di manifestazioni, per
cui abbiamo popolazioni senza aumento della pressione età-dipendente ed altre con prevalenza di
ipertensione del 60-70% nelle persone oltre 80 anni di età. Questo permette di concludere che l’aumento della pressione arteriosa con l’età non
è un evento fisiologico, anche se è stato considerato finalisticamente come un tentativo rivolto a
vincere le resistenze al flusso ematico dal cuore alla periferia e permettere un apporto di O2 e sostanze nutritive e la rimozione di CO2 e dei metaboliti.
Una recente meta-analisi su circa un milione
di soggetti di età compresa tra 40 e 90 anni ha permesso di evidenziare che, nella popolazione, suddivisa per decenni di età, la mortalità coronarica,
cerebrovascolare e da altre cause vascolari, è direttamente correlata con la pressione sistolica nel
range 115-180 mmHg e con la pressione diastolica nel range 75-110 mmHg. Tale relazione pressione-mortalità cardiovascolare è presente in tutti i decenni da 40 a 90 anni, anche se la pendenza
della retta di relazione è meno accentuata nei decenni di età più avanzati, in quanto il peso dell’età, come fattore di rischio cardiovascolare indipendente, diventa più determinante della pressione arteriosa nella prognosi cardiovascolare.
Questa meta-analisi ha inoltre evidenziato che il
rischio relativo di un aumento o della riduzione
della pressione arteriosa è lo stesso nei vari decenni di età (per una variazione di 20 mmHg della pressione sistolica e/o 10 mmHg di quella diastolica, il rischio cardiovascolare aumenta o si riduce rispettivamente del 50%), mentre la
variazione del rischio assoluto è più marcata nelle età più avanzate, quando il rischio basale è più
elevato.
L’avvento, a partire dagli anni ’60 di farmaci
antipertensivi efficaci, sicuri, meglio tollerati dei
precedenti, ha permesso, con l’esecuzione dei
grandi trial, di evidenziare che la riduzione dei
valori pressori elevati, prima con i diuretici e beta-bloccanti e poi con gli ACE inibitori e calcio-antagonisti, è associata ad una diminuzione della incidenza degli eventi coronarici, cerebrovascolari,
cardiovascolari maggiori e della mortalità cardiovascolare. Questo beneficio cardiovascolare è stato osservato a tutte le età (negli ipertesi giovani,
adulti, anziani e grandi anziani) e nelle diverse tipologie di ipertensione (ipertensione sisto-diastolica o sistolica isolata).
La conclusione di una protezione cardiovascolare come conseguenza dell’abbassamento dei valori pressori elevati con il trattamento antipertensivo è stata messa in discussione da uno studio di CRUICKSHANK1 con il riscontro di una
configurazione non lineare di tipo J della curva
pressione diastolica durante il trattamento antipertensivo e la incidenza di infarto miocardico,
cioè una riduzione graduale degli eventi coronarici nel terzile più alto, ma sotto 90-100 mmHg
della pressione diastolica, fino ad un beneficio
massimo (nadir della incidenza di eventi) nel terzile intermedio, cui segue un terzile inferiore con
pressione diastolica ancora più bassa, ma questa
volta associata ad un aumento della incidenza degli eventi coronarici. Questo studio è stato argomento di numerosi dibattiti e pubblicazioni che
hanno portato a conclusioni non univoche: è probabile che uno dei motivi della discrepanza tra i
vari studi sia quello di avere confrontato popolazioni di ipertesi diverse (soggetti adulti o anziani,
ipertensione sisto-diastolica o ipertensione sistolica isolata etc.), o con protocolli diversi (obiettivi
pressori da raggiungere differenti, trattamento
attivo verso placebo o non trattamento, durata
del follow-up, etc).
Pressione diastolica e prognosi
Studi epidemiologici di popolazione hanno evidenziato che tanto è più bassa la pressione arteriosa, tanto minore è il rischio cardiovascolare e che nei pazienti ipertesi il trattamento
antipertensivo riduce la incidenza degli eventi cardiovascolari, ma quale sia il migliore livello (goal) da raggiungere rimane ancora dibattuto.
Numerosi studi osservazionali ed analisi secondarie di studi randomizzati hanno mostrato
che i pazienti trattati, con pressione diastolica al di
sotto di determinati livelli, hanno una maggiore
incidenza di eventi coronarici e di decessi, suggerendo l’esistenza di una possibile relazione
non lineare (tipo J o U) tra pressione diastolica in trattamento e il rischio di eventi coronarici.
G. Leonetti, C. Cuspidi: Ruolo della pressione arteriosa diastolica nel paziente iperteso in trattamento
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Sono stati proposte digruppo trattato con farmaverse ipotesi come: 1) ecci attivi; mentre nei paIn questo lavoro consideriamo separatamente
cesso di trattamento dei
zienti trattati col placebo
gli studi, in base alla tipologia dei pazienti nei
pazienti ipertesi con convi è stata una riduzione
quali è stata indagata anche la problematica
seguente ipoperfusione ed
dell’ictus e nessun effetto
della relazione tra pressione diastolica duranischemia; 2) possibili coesulla cardiopatia ischemite il trattamento antipertensivo e la prognosi
sistenza di una malattia
ca e sugli eventi cardiovacardiovascolare dei soggetti ipertesi arruolati.
clinica o subclinica, come
scolari maggiori.
Sono stati valutati studi randomizzati, controllati verso placebo o farmaco attivo, in doppio
cardiopatia, neoplasia,
Nello studio SYST-EUR
cieco o basati su registri di popolazione.
ecc; 3) diastolica bassa
(tabella 2) la riduzione delquale espressione di aula pressione arteriosa diamentata pressione pulsastolica al di sotto del valore
toria e pertanto indicatobasale di 85,5 ± 5,8 mmHg
re di aumentata rigidità della aorta e delle grandi
è risultata associata con aumento della mortalità non
arterie.
cardiovascolare in entrambi i gruppi (pazienti trattaQuesti tre meccanismi, singolarmente o assoti sia con farmaci attivi sia con placebo), mentre la
ciati tra di loro, possono essere responsabili degli
mortalità cardiovascolare non è risultata correlata con
eventi cardiovascolari e non cardiovascolari.
i valori diastolici ridotti.
SOGGETTI ANZIANI
CON IPERTENSIONE SISTOLICA ISOLATA
La ipertensione sistolica isolata, cioè pressione
sistolica oltre 140 mmHg e diastolica inferiore a 90
o 95 mmHg, è la forma di ipertensione più frequente nelle persone anziane e nei decenni di età
oltre 60 anni la prevalenza è circa di 8-13%. Questa
forma di ipertensione arteriosa è stata trattata con
farmaci antipertensivi con molto scetticismo ed anche con timore, poiché fino a non molti anni fa la
ipertensione sistolica isolata del soggetto anziano
era ritenuta un meccanismo di compenso finalizzato a vincere la resistenza al flusso sanguigno causata dalla ridotta elasticità dell’aorta e delle grandi arterie. Vi era il timore che la riduzione farmacologica della pressione sistolica negli anziani con
ipertensione sistolica isolata comportasse anche
una riduzione pericolosa della pressione diastolica
e della perfusione ematica degli organi corporei.
Lo studio SHEP (Systolic Hypertension in
Elderly Program) e lo studio SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe) sono due studi
randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo che hanno valutato gli effetti della riduzione
farmacologica della pressione sistolica sulla prognosi cardiovascolare in anziani ipertesi. In entrambi gli studi2-3 l’incidenza dell’end-point primario (ictus mortale e non mortale nello studio SHEP
e nello studio SYST-EUR) è stata significativamente inferiore negli anziani ipertesi trattati con farmaci attivi e nei quali vi è stata una maggiore riduzione pressoria rispetto a quella dei pazienti che invece hanno assunto il placebo. Nonostante ciò, la
relazione tra pressione arteriosa diastolica e prognosi cardiovascolare nel follow-up è risultata differente nei pazienti valutati nei due studi4-5. Infatti,
nello studio SHEP (tabella 1) la diminuzione della
pressione diastolica durante il follow-up dello studio, rispetto al valore basale di 76,5 ± 9,7 mmHg, è
risultata associata ad un aumento significativo dell’ictus (+14%), della cardiopatia ischemica (+8%) e
degli eventi cardiovascolari maggiori (+11%) nel
Tuttavia, nei pazienti con cardiopatia ischemica basale è presente un aumento della incidenza di eventi cardiovascolari al ridursi della
pressione diastolica nei pazienti trattati con farmaci antipertensivi, mentre questo non è stato
osservato nei pazienti senza cardiopatia ischemica basale. Tutti i risultati sono indipendenti dal
valore sistolico raggiunto durante il follow-up.
Tabella 1. Studio SHEP.
End-point primario:
Riduzione ictus negli anziani con ipertensione sistolica isolata trattati con farmaci attivi verso placebo
Pressione diastolica bassa:
1) Placebo: riduzione ictus
2) Attivo: aumento ictus (+14%), cardiopatia ischemica (+8%), eventi cardiovascolari (+11%)
Osservazione:
Riduzione pressione diastolica fino a 25 mmHg in alcuni pazienti
Tabella 2. Studio SYIST-EUR.
End-point primario:
Riduzione ictus negli anziani con ipertensione sistolica isolata trattati con farmaci attivi verso placebo
Pressione diastolica bassa:
1) Aumento mortalità non-cardiovascolare negli ipertesi trattati con placebo e con farmaci attivi
2) Nessuna relazione con mortalità totale o cardiovascolare nei due gruppi
Osservazione:
Pressione diastolica raramente inferiore a 55 mmHg
Questa diversità nella morbilità e mortalità
cardiovascolare e non-cardiovascolare tra i due
studi su anziani con ipertensione sistolica isolata
può essere correlata con diversi fattori.
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1) Caratteristiche differenti delle popolazioni
studiate, anche se accomunate dal quadro di ipertensione sistolica isolata; 2) il livello di pressione
arteriosa diastolica per essere ammessi allo studio
era inferiore a 90mmHg nello studio SHEP ed inferiore a 95 mmHg nello studio SYST-EUR; 3) nel corso dello studio SHEP la pressione diastolica scese fino a 25 mmHg in alcuni pazienti, mentre nello studio SYST-EUR raramente è stata ridotta al di sotto
di 55 mmHg; 4) lo schema terapeutico era nettamente diverso nei due studi: un diuretico associato,
se necessario, ad un beta-bloccante o reserpina nello studio SHEP ed un calcio-antagonista associato
ad ACE-inibitori o diuretico nello studio SYST-EUR.
PAZIENTI IPERTESI CON VASCULOPATIA CORONARICA:
CONFRONTO TRA DUE FARMACI ATTIVI
Il cuore si differenzia da tutti gli altri organi del
corpo, poiché la perfusione coronarica avviene prevalentemente durante la diastole e pertanto i pazienti con vasculopatia coronarica potrebbero essere più vulnerabili ed a maggior rischio di eventi
coronarici quando la pressione diastolica scende al
di sotto di certi livelli critici.
Farnet e collaboratori6 in base ad una loro meta-analisi concludevano che, sebbene non vi fosse
una consistente relazione tipo J tra ictus e pressione sistolica o diastolica, vi era una significativa
relazione tipo J tra gli eventi coronarici e la pressione diastolica.
Nello studio INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study)7 oltre 22.000 ipertesi con vasculopatia coronarica furono randomizzati, in doppio cieco ad un trattamento attivo basato
sul verapamil, un calcio-antagonista non diidropiridinico, atenololo, un beta-bloccante, farmaci che
nei non responder potevano essere associati a trandolapril, un ACE-inibitore o ad idroclorotiazide, un
diuretico tiazidico. La mortalità totale, gli ictus non
mortali e l’infarto miocardico non mortale non sono
risultati significativamente diversi nei due gruppi,
mentre una analisi a posteriori dei risultati (tabella 3) ha evidenziato una relazione tipo J tra l’endpoint primario e la pressione arteriosa, specialmente quella diastolica, con un nadir a 119/84
mmHg. Il rapporto tra la incidenza di infarto miocardico e di ictus rimaneva costante per un ampio
campo di variazione dei valori pressori, a parte
quelli diastolici più bassi, quando l’incidenza di infarto miocardico diventava più alta rispetto a quella di ictus. I soggetti con pressione sistolica basale
più bassa erano tendenzialmente più magri, di sesso maschile ed avevano una più elevata incidenza
di infarto miocardico, neoplasia e scompenso cardiaco, mentre quelli con pressione arteriosa diastolica più bassa tendevano ad essere più vecchi, di
sesso femminile, più magri, di razza bianca ed avevano più frequentemente infarto miocardico, neoplasie, scompenso cardiaco e diabete mellito. La
curva tipo J della relazione pressione arteriosa ed
end-point combinato era simile nei due gruppi di
trattamento.
Nei pazienti ipertesi con coronaropatia dello
studio INVEST trattati con verapamil a rilascio
prolungato o con atenololo il rischio di mortalità
totale o da infarto miocardico aumenta quando la
pressione diastolica scende sotto 70-80 mmHg.
Oltre al valore diastolico di per sé, un ruolo nella perfusione coronaria è svolto dalla frequenza
cardiaca: infatti, per valori diastolici simili, una
frequenza bassa o elevata può attenuare od aggravare la ipoperfusione coronaria.
La covariata che è risultata più fortemente correlata con l’incidenza dell’end-point primario combinato era lo scompenso cardiaco, sia per la sistolica (1,92) che per la diastolica (1,94), dopo aggiustamento per i valori della pressione arteriosa basale.
Anche se questa relazione tipo J non permette di concludere definitivamente che una eccessiva riduzione della pressione arteriosa con i
farmaci antipertensivi sia responsabile di un
aumento della morbilità e mortalità, la caratteristica della perfusione coronarica, prevalente
durante la diastole, sottolinea come gli ipertesi
con coronaropatia e pressione diastolica sotto
certi livelli critici siano a rischio aumentato.
Tabella 3. Studio INVEST.
End-point primario:
Simile incidenza di mortalità totale, ictus ed infarto
miocardico non-mortali nei pazienti trattati con verapamil o atenololo
Pressione diastolica bassa:
Relazione tipo curva J con end-point primario e nadir
tra 80 e 90 mmHg
Osservazione:
Lo scompenso cardiaco era il fattore più predittivo dell’end-point primario
Pertanto, anche quando la pressione sistolica
non è normalizzata (valori sistolici eguali o superiori a 140 mmHg), si deve avere cautela nel titolare la terapia per non causare eccessive riduzioni
della pressione diastolica.
STUDIO HOT: PROTEZIONE CARDIOVASCOLARE
IN FUNZIONE DI PRE-SPECIFICATI
TARGET PRESSORI DIASTOLICI
Lo studio HOT (Hypertension Optimal
Treatment)8 aveva due scopi: 1) valutare se la
somministrazione di basse dosi di aspirina (75 mg)
ad ipertesi ben trattati permette di ridurre la incidenza di eventi vascolari senza un aumento di
emorragia cerebrale e 2) se una riduzione a tre livelli diversi della pressione diastolica comporta un
graduale ed addizionale beneficio cardiovascolare.
La risposta al primo quesito è stata positiva: una
dose bassa di aspirina in ipertesi ben trattati permette di ridurre l’incidenza di infarti miocardici.
G. Leonetti, C. Cuspidi: Ruolo della pressione arteriosa diastolica nel paziente iperteso in trattamento
Al contrario (tabella 4), la incidenza dell’endpoint primario combinato (mortalità cardiovascolare, infarto miocardico e ictus) non è risultata significativamente diversa negli ipertesi moderati (range di inclusione: pressione diastolica 100-115
mmHg; valore medio 105 mmHg) che erano stati
randomizzati a raggiungere con la terapia antipertensiva basata sul calcio-antagonista diidropiridinico, felodipina (associata se necessario ad ACE-inibitori; beta-bloccanti o diuretico tiazidico), tre livelli diastolici diversi: 1) <90 mmHg; 2) <85mmHg, e 3)
<80 mmHg. Nonostante la riduzione dei valori pressori sia stata molto marcata (pressione diastolica =
20-24 mmHg), l’abbassamento è stato molto simile
nei tre gruppi, per cui non è stato possibile raggiungere la prevista differenza di 5 mmHg tra i valori pressori diastolici medi nei tre gruppi: infatti, la
media della pressione diastolica nei tre gruppi è stata rispettivamente di 85, 83 e 81 mmHg. Questo potrebbe spiegare la mancata differenza nella incidenza dell’end-point primario tra i tre gruppi.
Tuttavia, nei pazienti a rischio cardiovascolare
elevato, come i pazienti ipertesi e con diabete mellito, vi è stata una riduzione negli eventi cardiovascolari maggiori altamente significativa nei pazienti randomizzati al target <80 mmHg rispetto a quelli randomizzati a <90 mmHg. Anche la mortalità
cardiovascolare era significativamente ridotta nei
pazienti randomizzati al target diastolico più basso.
Una analisi a posteriori di tutta la popolazione dei
pazienti randomizzati nello studio HOT, ha permesso
di evidenziare il nadir per l’end-point primario a
138/85 mmHg. senza una evidente tendenza ad un
aumento degli eventi cardiovascolari per i valori sistolici e/o diastolici inferiori nel range 120-190 mmHg
per la sistolica e 70-105 mmHg per la diastolica.
Pertanto, anche se lo studio HOT non ha negato
il concetto della curva J, al tempo stesso non suggerisce un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti randomizzati al target più basso (<80mmHg)
ed un beneficio nei pazienti ad alto rischio.
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STUDIO EWPHE:
ANZIANI CON IPERTENSIONE SISTO-DIASTOLICA
Nello studio EWPHE9 il trattamento antipertensivo basato sulla combinazione idroclorotiazide-aniloride ha ridotto, in confronto al trattamento con placebo, l’end-point primario della mortalità cardiovascolare e gli eventi cardiovascolari
combinati negli anziani con ipertensione sisto-diastolica. Una successiva analisi a posteriori 10 ha
analizzato (tabella 5) la mortalità nei due gruppi
di pazienti (attivo e placebo) in relazione alla pressione sistolica e diastolica dopo nove mesi di trattamento, quando la riduzione pressoria aveva raggiunto il suo massimo (che è persistito per tutta la
durata del follow-up). Nel gruppo placebo, la mortalità totale, cardiovascolare e non cardiovascolare, è direttamente proporzionale ai valori sistolici
(valori sistolici più bassi associati con mortalità
minore), mentre la relazione mortalità totale, cardiovascolare e non cardiovascolare con la pressione diastolica aveva un andamento ad U con nadir
in corrispondenza del terzile intermedio della distribuzione dei valori diastolici. Nei pazienti trattati con farmaci attivi la mortalità totale, cardiovascolare non cardiovascolare aveva una relazione tipo U con la pressione sistolica ed una
relazione inversa con la pressione diastolica (mortalità aumentata con il ridursi della pressione diastolica).
Le riduzioni della concentrazione ematica di
emoglobina e del peso corporeo dopo 9 e 12 mesi rispettivamente di trattamento in doppio cieco erano più marcate nei pazienti del terzile inferiore di
pressione sistolica e diastolica.
Questa relazione tra pressione durante il trattamento ed eventi cardiovascolari e non-cardiovascolari non è differente nei pazienti con o senza
complicazioni cardiovascolari alla randomizzazione, mentre nello studio di Cruckshank la relazione di tipo J era limitata ai pazienti ipertesi con
complicazioni aterosclerotiche basali.
Tabella 5. Studio EWPHE.
Tabella 4. Studio HOT.
End-point primario:
Non differenze significative nell’end-point primario tra
i pazienti ipertesi randomizzati a tre target pressori diversi (PAD <90, <85 e <80 mmHg)
–
–
Nei pazienti ipertesi con diabete mellito significativa minore incidenza di eventi vascolari maggiori
nei pazienti randomizzati al target <80 mmHg rispetto a <90 mmHg
Nadir degli eventi cardiovascolari maggiori è risultato a 138/85 mmHg
Osservazione:
Non danno cardiovascolare nei pazienti randomizzati
al target diastolico inferiore (<80 mmHg)
La differenza nella media dei valori diastolici nei tre
gruppi è risultata inferiore a 5 mmHg (85, 83 e 81 mmHg)
End-point primario:
Riduzione della mortalità negli anziani con ipertensione
sisto-diastolica trattati con farmaco attivo verso placebo
Pressione diastolica:
1) Placebo: relazione non lineare (curva J) verso mortalità totale, cardiovascolare e non-cardiovascolare
2) Attivo: correlazione inversa verso mortalità totale,
cardiovascolare e non-cardiovascolare
Pressione sistolica:
1) Placebo: relazione diretta con mortalità totale, cardiovascolare e non-cardiovascolare
2) Attivo: correlazione non lineare (curva J) con mortalità totale, cardiovascolare e non-cardiovascolare
Osservazione:
Peso corporeo e concentrazione plasmatica di Hb maggiormente ridotti nei pazienti del terzile inferiore diastolico e sistolico
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Recenti Progressi in Medicina, 99, 4, 2008
L’entità della riduzione della pressione diastolica non condiziona le relazioni osservate.
La relazione ad U tra i terzili inferiori di pressione diastolica e la mortalità totale, cardiovascolare e non-cardiovascolare, nei due gruppi indica
che l’aumento della mortalità nel terzile inferiore
dei pazienti trattati con farmaci attivi può non essere causata dalla terapia antipertensiva, mentre
potrebbe essere l’espressione di una patologia clinicamente non ancora manifesta.
META-ANALISI DI TRIAL
Nello studio di Framingham11 è stato dimostrato che con l’età vi è un graduale passaggio-spostamento dalla pressione arteriosa diastolica a quella
sistolica come più importante fattore di rischio cardiovascolare: sotto i 50 anni la pressione diastolica
è più forte della sistolica come rischio cardiovascolare; tra i 50 e i 60 anni c’è un periodo di transizione nel quale pressione sistolica e diastolica hanno lo
stesso peso predittivo; dopo i 60 anni la cardiopatia
ischemica è correlata direttamente con la pressione
sistolica ed inversamente con quella diastolica.
Inoltre, Cruckshank1, nel 1987, fu il primo a
ipotizzare che valori diastolici troppo bassi
nel corso della terapia antipertensiva potessero favorire, invece che prevenire, la mortalità
per cardiopatia ischemica. Lo studio SHEP ha
più recentemente (nel 1999) richiamato l’attenzione
sul potenziale rischio associato con una riduzione di
valori diastolici normali. In questa fase di crescente
evidenza del rischio della ipertensione sistolica negli
anziani e del possibile rischio associato con la riduzione forzata dei valori diastolici normali e di controversia sulla esistenza o meno di una curva tipo J
per la relazione pressione diastolica durante il trattamento verso mortalità, le autorità regolatorie richiedono ancora per l’approvazione di nuovi farmaci antipertensivi che siano in grado di ridurre sia la
pressione sistolica che quella diastolica.
In previsione di ulteriori dibattiti sulla curva J
nel trattamento antipertensivo, Wang e collaboratori12 hanno valutato in una analisi stratificata per
età se la prognosi cardiovascolare sia associata con
differenti riduzioni della pressione sistolica e diastolica in giovani, anziani e grandi anziani. La loro meta-analisi era finalizzata a fare il punto sulla attuale valutazione dei rapporti tra pressione arteriosa in
corso di trattamento e prognosi cardiovascolare in
ipertesi giovani, anziani e grandi anziani che rappresentano tre momenti diversi per il ruolo svolto
nel rischio cardiovascolare dalla pressione sistolica e
da quella diastolica. Per questo scopo gli autori hanno utilizzato i risultati di trial selezionati che confrontavano gli effetti di un trattamento attivo verso
placebo o nessun trattamento su ipertesi giovani
(12.903 di età 30-49 anni), anziani (14.324 con età
60-79 anni) e grandi anziani (1.209 età 80 anni ed oltre). Il trattamento antipertensivo (tabella 6) ha ridotto mediamente i valori pressori di 8,3/4,6,
10,7/4,2 e 9,4/3,2 mmHg nei tre gruppi con un rapporto riduzione diastolica/riduzione sistolica di 0,55,
0,39 e 0,32 rispettivamente. Nonostante le differen-
ti riduzioni della pressione sistolica e di quella diastolica nei tre gruppi di ipertesi, la terapia antipertensiva ha ridotto il rischio degli eventi cardiovascolari, di ictus e di infarto miocardico in maniera molto simile nei tre gruppi di età. Inoltre, il beneficio
assoluto cardiovascolare aumenta con l’età dei pazienti e con il più basso rapporto riduzione diastolica / riduzione sistolica. Nei pazienti con riduzione
della pressione sistolica superiore alla mediana di
tutto il range delle riduzioni sistoliche, il trattamento attivo ridusse in maniera marcata il rischio di tutti gli eventi, indipendentemente dall’età, dalla entità
della riduzione diastolica o dal livello diastolico raggiunto. Secondo Wang e coll., l’entità della riduzione
della pressione diastolica ha scarsa influenza sui beneficî del trattamento antipertensivo, che erano simili negli ipertesi giovani, anziani e grandi anziani,
in particolare quando la riduzione della pressione sistolica è stata sostanziale. Inoltre, la riduzione della
pressione diastolica sotto i 70 mmHg non comporta
conseguenze pericolose per i pazienti.
Gli autori concludono che il trattamento antipertensivo migliora la prognosi dei pazienti
ipertesi, principalmente attraverso la riduzione
della pressione sistolica.
Tabella 6. Rassegna di Wang e collaboratori.
Risultati principali:
– Il rapporto riduzione diastolica / riduzione sistolica
diminuisce dal giovane all’anziano ed al grande anziano (0,55, 0,39 e 0,32) durante il trattamento antipertensivo
– Il trattamento antipertensivo riduce in maniera
molto simile il rischio cardiovascolare dal giovane
al grande anziano
– Nei pazienti con riduzione sostanziale della pressione sistolica il trattamento antipertensivo riduce
il rischio cardiovascolare indipendentemente dall’entità e dei livelli di riduzione della diastolica
Osservazione:
Secondo gli autori il trattamento antipertensivo migliora la prognosi cardiovascolare dei pazienti principalmente riducendo la pressione sistolica
STUDIO OSSERVAZIONALE CON FOLLOW-UP
Tra le varie ipotesi proposte per interpretare la
relazione tipo J suggerita da Cruickshank tra pressione arteriosa in corso di trattamento e mortalità
nei pazienti ipertesi, vi è anche quella che ipotizza
una relazione tra i valori bassi pressori ed una compromissione dello stato di benessere. Alcuni dati di
supporto per questa ipotesi sono stati riscontrati in
studi clinici, con differenti criteri di ammissione,
ma nessuno studio di popolazione su questa ipotesi è stato effettuato. Tuomiletho e collaboratori13 hanno colmato questa lacuna studiando una
ampia popolazione di pazienti ipertesi arruolati nel
north Karelia Project in Finlandia.
G. Leonetti, C. Cuspidi: Ruolo della pressione arteriosa diastolica nel paziente iperteso in trattamento
Questo progetto comunitario per la prevenzione
cardiovascolare è stato effettuato in Finlandia a
partire dal 1972 su una popolazione di circa
180.000 soggetti (intera popolazione di nord Karelia). Una componente essenziale del progetto era
finalizzata a ridurre la pressione arteriosa della
popolazione e fu messo a punto per questo scopo un
registro di follow-up dei pazienti di età superiore a
16 anni in trattamento antipertensivo o con pressione arteriosa ≥150/90 mmHg in almeno tre misurazioni consecutive. I pazienti sono stati iscritti
nei registri e seguìti nel tempo. Alla fine del 1985,
cioè 13 anni dopo la costituzione del registro, un totale di 16.913 pazienti (6.278 uomini e 10.635 donne) erano stati inclusi nel registro degli ipertesi e
sottoposti a due visite annuali. L’end-point dello
studio era la mortalità, che è stata correlata con la
pressione diastolica media, (cioè la media di tutte
le misurazioni registrate a partire dalla prima visita e fino al 1985 od alla morte), quale indicatore
del livello di pressione durante lo studio (media totale distolica 97,7 mmHg con minimo 56 e massimo 155 mmHg). Analisi separate sono state effettuate per mortalità totale, mortalità cardiovascolare e non-cardiovascolare. Lo scopo primario era
di studiare la estremità più bassa della distribuzione dei valori diastolici e non gli effetti della
pressione diastolica elevata sul rischio cardiovascolare.
La curva della relazione mortalità totale e
pressione diastolica media (tabella 7) ha un andamento ad U e la più elevata percentuale dei decessi è stata riscontrata nei pazienti con pressione diastolica bassa, mentre la percentuale più
bassa di mortalità corrispondeva ai pazienti con
pressione diastolica nel range 90-109 mmHg.
Inoltre, nei pazienti con la pressione arteriosa
diastolica eguale o superiore a 110 mmHg la mortalità risale negli uomini e nelle donne. La relazione mortalità totale e mortalità cardiovascolare e pressione diastolica è di tipo U, mentre la
curva per la mortalità non-cardiovascolare e
pressione diastolica è tendenzialmente piatta.
Il rischio relativo di mortalità totale, cardiovascolare e non-cardiovascolare di pazienti con pressione diastolica sotto 90 mmHg era 1,31, 1,32 e
1,31 rispetto ai pazienti con pressione diastolica
tra 90 e 109 mmHg. Anche la mortalità coronarica, cerebrovascolare o per neoplasie era significativamente più alta nei pazienti con pressione diastolica sotto 90 mmHg rispetto a quelli con pressione diastolica tra 90 e 109 mmHg (rischio
relativo 1,21; 1,18; 1,24). Nei pazienti allo stadio I
della classificazione WHO (solo ipertensione) non
vi era relazione tra eventi e pressione diastolica,
mentre vi è una relazione tipo U tra pressione diastolica e stadio II (ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra) e III (ipertensione e complicazioni
cardiovascolari) con aumento di 1,8 e 1,4 del rischio di eventi.
197
Una analisi per valutare i fattori indipendentemente associati con il rischio di mortalità totale,
cardiovascolare e non cardiovascolare negli ipertesi ha evidenziato numerosi fattori come sesso maschile, età avanzata, scompenso cardiaco, basso
BMI e stadio II e III della classificazione WHO,
mentre la pressione diastolica non era indipendentemente associata con la mortalità totale.
Tabella 7. Studio Karelia.
Risultati principali:
– La mortalità totale, cardiovascolare e non-cardiovascolare dei pazienti ipertesi trattati aumenta con
il ridursi dei valori diastolici sotto 90 mmHg
– All’analisi multivariata logistica, la pressione diastolica non è risultata indipendentemente associata con la mortalità totale e cardiovascolare
Osservazione:
Lo scompenso cardiaco e la presenza di complicazioni
dell’ipertensione sono risultati i più importanti predittori della mortalità
Commento
La esistenza di una relazione non lineare (tipo
curva J o U) tra la mortalità o eventi cardiovascolari e la pressione arteriosa diastolica durante il
trattamento antipertensivo rimane un problema
dibattuto per i pazienti ipertesi. Per affrontarlo,
l’approccio con studi di intervento, nei quali i pazienti sono randomizzati a differenti target pressori, è quello concettualmente migliore (ma difficile
da raggiungere, come ha dimostrato lo studio HOT)
e la migliore alternativa rimangono gli studi controllati verso placebo o nessun trattamento. I risultati degli studi nei quali è stata valutata la relazione della pressione arteriosa diastolica durante
il trattamento antipertensivo e la mortalità o eventi cardiovascolari, hanno portato a conclusioni
non univoche e pertanto, per questo commento,
abbiamo analizzato i risultati in funzione della tipologia degli studi nei quali il problema della relazione pressione diastolica in trattamento e mortalità o eventi cardiovascolari è stato affrontato.
I risultati dello studio HOT non hanno
evidenziato differenze significative nella incidenza
degli eventi tra i tre gruppi randomizzati a target
diversi: nessun beneficio ulteriore quando la pressione diastolica era al target più basso, ma neppure nessun danno, il che escluderebbe l’ipotesi della curva J. Questa conclusione è tuttavia condizionata dal fatto che la prevista differenza di 5 mmHg
tra i gruppi non è stata raggiunta in quanto i valori medi finali della diastolica erano rispettivamente 85, 83 e 81 mmHg. Inoltre, sempre a sfavore della curva J, la analisi separata di un gruppo
ad alto rischio (ipertesi con diabete mellito) ha evidenziato una incidenza significativamente più bassa degli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti randomizzati al target diastolico più basso.
198
Recenti Progressi in Medicina, 99, 4, 2008
Negli studi SHEP e SYST-EUR sono stati valutati anziani con ipertensione sistolica isolata, ed i risultati in funzione dei terzili di pressione diastolica hanno evidenziato un aumento
della incidenza degli eventi cardiovascolari nel
terzile inferiore negli ipertesi trattati con farmaci attivi e non in quelli trattati con placebo nello
studio SHEP mentre, nello studio SYST-EUR, vi
è stato – in corrispondenza del terzile inferiore –
un aumento della incidenza della mortalità non
cardiovascolare in entrambi i bracci dello studio,
ma non della mortalità cardiovascolare. I risultati dello studio SHEP possono essere in parte
imputati ad una eccessiva riduzione della pressione diastolica, che è stata ridotta sino a 25
mmHg in alcuni pazienti, mentre l’aumento della mortalità non cardiovascolare nello studio SYST-EUR potrebbe essere un epifenomeno di una
patologia non ancora clinicamente evidente ed
pertanto indipendente dalla terapia antipertensiva.
Nello studio INVEST la relazione della
mortalità totale e dell’ictus e dell’infarto miocardico non mortale con la pressione diastolica evidenzia una curva tipo J con nadir tra 80 e 90 mmHg
per entrambi i trattamenti. Dalla analisi dei fattori di rischio basali risulta che lo scompenso cardiaco era quello più fortemente predittivo della
mortalità totale, di ictus ed infarto miocardico non
mortale, suggerendo come possibile meccanismo
una ipoperfusione miocardica da riduzione del calibro dei vasi coronarici e della pressione arteriosa
combinati.
Nello studio EWPHE vi è stato un aumento della incidenza degli eventi nel terzile inferiore
dei pazienti trattati sia con farmaci attivi sia con
placebo. Questo porta ad ipotizzare una possibile
patologia sottostante, non ancora clinicamente
manifesta, come suggerisce la maggiore riduzione
del peso corporeo e della concentrazione della emoglobina nei pazienti del terzile inferiore della pressione diastolica nei due gruppi.
Nello studio di Tuomiletho su una popolazione finlandese, la mortalità totale, cardiovascolare e non cardiovascolare è risultata maggiore
quando la pressione diastolica si abbassava durante il trattamento antipertensivo sotto 90
mmHg, anche se rimaneva inferiore a quella dei
pazienti con diastolica (durante la terapia) superiore a 100 mmHg. Tuttavia, ad una analisi multivariata dei fattori predittivi della mortalità, una
storia di scompenso cardiaco e la presenza delle
complicazioni dell’ipertensione del II e III stadio
della classificazione WHO (dalla ipertrofia ventricolare sinistra ad eventi cardiovascolari pregressi)
risultano direttamente correlati con lo scopo primario, mentre la diastolica di per sé non è risultata un fattore predittivo indipendente della mortalità. Questo potrebbe suggerire una patologia cardiovascolare su base ipertensiva quale causa
dell’abbassamento pressorio.
Wang e collaboratori hanno evidenziato
nella loro meta-nalisi che i beneficî del trattamento antipertensivo sono mediati praticamente dalla
riduzione sistolica e che, quando è sostenuta, è indipendente sia dalla entità sia dai livelli di pressione diastolica raggiunti.
I risultati dei vari studi sulla relazione
della pressione diastolica durante il follow-up e la mortalità totale, cardiovascolare e non cardiovascolare, non sono univoci,
ma, nonostante ciò, è importante sottolineare
due aspetti: 1) il trattamento antipertensivo riduce significativamente la incidenza delle complicazioni cardiovascolari nel paziente iperteso e
2) molti studi hanno evidenziato un aumento
della incidenza degli eventi coronarici solo
quando la pressione diastolica durante il trattamento scende sotto 85 mmHg ed il numero di
questi eventi rimane sempre più basso di quello
che si osserva per pressioni diastoliche in corso
di trattamento superiori a 100 mmHg.
La principale preoccupazione relativa alla relazione non lineare (curva tipo J o U) tra pressione diastolica e gli effetti indesiderati (principalmente a livello coronarico) è se questi effetti siano la conseguenza delle riduzione pressoria
ottenuta con i farmaci antipertensivi oppure della associazione di una patologia concomitante che
si manifesta attraverso una riduzione della pressione diastolica14.
Varie ipotesi sono state suggerite: 1) poiché la
estrazione di ossigeno a livello del ventricolo sinistro è quasi massimale nel cuore normale, la diminuzione del flusso ematico causata da una riduzione diastolica dei farmaci antipertensivi non
può essere compensata da un aumento della
estrazione di ossigeno per prevenire la ischemia.
Questa ipotesi potrebbe spiegare i risultati dello
studio INVEST e la relazione degli eventi cardiovascolari con lo scompenso cardiaco; anche nello
studio SHEP una ipoperfusione causata da valori
diastolici particolarmente bassi (fino a 25 mmHg
in alcuni pazienti) può essere la spiegazione degli
eventi cardiovascolari nel gruppo trattato con farmaci attivi; 2) la possibilità che la relazione non lineare tipo J possa essere la conseguenza più che
una causa è suggerita dallo studio EWPHE e dallo studio di Coope15, studi nei quali la relazione tipo J è valida sia per gli eventi cardiovascolari sia
per quelli non cardiovascolari; per lo studio di popolazione di Tuomiletho lo scompenso cardiaco e
lo stadio II e III della classificazione WHO della
ipertensione sono predittori della incidenza degli
eventi cardiovascolari più della pressione diastolica; per lo studio EWPHE i pazienti del terzile inferiore dei valori diastolici presentavano una
maggiore riduzione del peso corporeo e della concentrazione ematica di emoglobina.
G. Leonetti, C. Cuspidi: Ruolo della pressione arteriosa diastolica nel paziente iperteso in trattamento
199
Conclusioni: i punti chiave
Quale può essere il messaggio clinico che possiamo trarre da questi dati non univoci per la pratica
medica quotidiana?
1. Innanzitutto non dobbiamo dimenticare che è stato universalmente riconosciuto che il trattamento
antipertensivo fa “più bene che male”, anche agli anziani con ipertensione sistolica isolata.
2. La relazione inversa o a U tra pressione diastolica ed eventi cardiovascolari è evidente per valori
diastolici inferiori a 70-80 mmHg.
3. La percentuale di pazienti che possono presentare riduzioni diastoliche ai livelli critici è bassa e costituita prevalentemente da anziani con ipertensione sistolica isolata, nei quali la pressione diastolica basale può, ancor prima di iniziare la terapia antipertensiva, essere compresa tra 70-80
mmHg (vedi lo studio SHEP): in questi pazienti la terapia antipertensiva dovrebbe essere iniziata
con dosaggi ridotti e titolata molto gradualmente per non far scendere la pressione diastolica al di
sotto di 70 mmHg (anche quando la pressione sistolica non è stata del tutto normalizzata).
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Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Gastone Leonetti
Ospedale San Luca
Istituto Auxologico Italiano
Via Spagnoletto, 3
20149 Milano
E-mail: [email protected]