Insufficienza renale severa e trombosi venosa profonda:
quale trattamento anticoagulante?
N. Erba
Struttura Semplice
Emostasi e Trombosi
Azienda Ospedaliera della Provincia di Lecco
Argomenti
• Insufficienza renale (CKD): definizione, classificazione e diagnosi
• Farmaci anticoagulanti ed insufficienza renale
• Pratica della terapia anticoagulante nel TEV del paziente con CKD grave
INSUFFICIENZA RENALE
Malattia renale cronica
Danno renale persistente per più di 3 mesi
Glomerular Filtration Rate (GFR) < 60 ml/min/1,73m2 per più di tre mesi
con o senza danno renale
GUIDELINES
National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI)
Insufficienza renale: classificazione
Stadio
Descrizione
GFR (ml/min/1,73m2)
>90
I
Danno renale
con NORMALE o aumentata GFR
II
Danno renale
con LIEVE riduzione della GFR
60‐89
III
IV
V
MODERATA
SEVERA
TERMINALE
30‐59
15‐29
<15
La diagnosi di CKD deve essere formulata in condizioni di stabilità clinica
Insufficienza renale severa
• 0,2 % nella popolazione generale
• 1,3% nella popolazione sopra i 70 anni
• 10% in pazienti in trattamento anticoagulante > 80 anni (EPICA study)
Metodi per la stima del
Filtrato Glomerulare
Formule derivate
Equazione di Cockcroft‐Gault 1976: creatinina, età, sesso e peso Equazione MDRD 1999 (Modification on Diet in Renal Disease): creatinina, età, sesso e razza
Equazione CKD‐EPI 2009 (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration): creatinina, età, sesso e razza
Stima diretta Creatinina clearance
Clearance dell’inulina‐ioexolo
Cistatina c
Medicina nucleare (I 125 – Iothalamate‐DTPA‐99Tn)
Limiti delle formule derivate
Non validate sotto i 18 anni, sopra i 75 anni
C
‐G: sottostima in età avanzata – sovrastima negli C‐G: sottostima in età
obesi
MDRD: non applicabile per pesi estremi
MDRD
CKD‐EPI: meglio sui valori alti di GFR Il metodo di laboratorio deve essere calibrato con lo standard in Gas Cromatografia GC, cromatografia liquida con diluizione isotopica e spettrometria di massa LC‐IDSM FARMACI ANTICOAGULANTI E FUNZIONE RENALE
FUNZIONE RENALE ED FARMACOCINETICA DEI FARMACI ANTICAGULANTI Parenteral IIa Inhibitors
Argatroban
Bivalirudina
Meccanismi di eliminazione dell’eparina Rapido saturabile: endocitosi e depolimerizzazione a cura cellule endoteliali e macrofagi
• Fegato (recettore HARE lega solo se p.m. > 3000) • Endotelio Lento, non saturabile:
rene
• processo tubulare
attivo (anioni)
• MW dipendente: piccoli
frammenti
ACCP 2008
LMWH: sono tutte uguali? NOME COMMERCI
ALE
PM (DALTON)
RAPPORTO ANTI Xa/IIa
Picco massimo
Emivita (h)
TINZAPARINA
DALTEPARINA
ENOXAPARINA
NADROPARINA
PARNAPARINA
REVIPARINA
BEMIPARINA
HINNOEP
FRAGMIN
CLEXANE
SELEPARINA FRAXIPARINA
FLUXUM
CLIVARIN
IVOR
6500
5700
4500
4300
4500
3900
3600
2:1
2:1
2,7:1
3,2:1
3:1
3,5:1
8:1
4,5
3‐4
3‐5
4‐6
3,5
2‐4
3,3
4
4
4
3
5‐6
6
• UHF: – Vie di eliminazione epatica e renale
– Emivita plasmatica correlata alla dose ed alla funzione renale
• LMWH:
– Via di eliminazione epatica variabile (alto peso molecolare), prevalente eliminazione renale – Accumulo in CKD alle dosi terapeutiche (variabile)
• Pentasaccaride:
– Eliminazione renale
– Accumulo in CKD (controindicato se GFR < 20 ml/min)
NOA e TEV
Commercial name
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Pradaxa®
Xarelto®
Eliquis®
Lixiana®
Mechanism of Direct Thrombin‐
action
Inhibitor
Renal
clearance
Direct factor Xa Inhibitor
>80%
66% (33% as the active substance)
25%
33%
Study
RE‐COVER
EINSTEIN
AMPLIFY
HOKUSAI
Doses
After LMWH 150 mg x 2
15 mg x 2 (21gg)
20 mg/die
10mg x 2 (7gg)
5 mg x 2
After LMWH
60 mg/die 30 GFR 30 ‐
59
Exclusion criteria (GFR)
< 30 ml/min
< 30 ml/min
< 25 ml/min
< 30 ml/min
‐
‐
Contraindicated
Caution
Doses reduction
Use in GFR < 30 ml/min
Dabigatran: profilo di concentrazione plasmatica (150 mg X 2)
Rivaroxaban: profili di concentrazione plasmatica (20 mg/die)
Apixaban: profilo di concentrazione plasmatica (5 mg X 2) Anti trombinici parenterali
Argatroban
Bivalirudina
NOVASTAN
ANGIOX
Meccanismo
d’azione
Direct ThrombinInhibitor
Direct ThrombinInhibitor
Eliminazione
biliare
20% renale
Commercial name
Emivita raddoppia se
GFR < 30 ml/min
Warfarin
ACCP 2008
PRATICA DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE NEL PAZIENTE CON CKD GRAVE
Caratteristiche della popolazione con CKD
Rischio emorragico
Disfunzione piastrinica: ridotta adesione ‐ aggregazione
Cause: anemia, ossido nitrico NO,
Clinica: sanguinamento mucoso e cutaneo
Rischio trombotico:
Aumentata incidenza TEV in CKD; GFR associata a rischio di trombosi venosa (Circulation 2012)
Terapia anticoagulante nel TEV
ACCP 2012)
Acuzie
3 mesi
Long term (rischio/beneficio)
Terapia anticoagulante nella trombosi venosa nella CKD severa
Acuzie
UHF
LMWH Fondaparinux RIVAROXABAN 3 mesi
Long term (rischio/beneficio)
VKA
VKA
LMWH * = pazienti neoplastici LMWH* = pazienti neoplastici
RIVAROXABAN Because LMWH, fondaparinux, and rivaroxaban have substantial renal excretion, these agents should be avoided (eg, use UFH instead) or should be used with coagulation monitoring (test selection is specific to each agent and requires expert interpretation) in patients with marked renal impairment
•ACCP 2012
CKD severa: trattamento in acuto con UHF. Come regolare la dose?
Protocolli di somministrazione (up to date):
•Non basati sul peso: – Bolo: 5000 U
– Mantenimento: dose ridotta da 1680 U/h a 1280 U/h
– Monitoraggio con aPTT (primo campione a 4‐6 ore) •Basati sul peso:
– Bolo 80 U/Kg
– Mantenimento: 18 U/Kg/ora
– Monitoraggio con aPTT (primo prelievo a 6 ore) CKD severa e LMWH: come regolare la dose?
Tinzaparina:
GFR < 30 ml /min: riduzione dosaggio Dalteparina:
GFR < 30 ml /min: monitorare anti Xa Enoxaparina:
GFR < 30 ml /min: dose dimezzata
Nadroparina:
GFR< 30 ml/min: controindicata Up to date: drug information Livelli attesi di attività anti Xa U‐anti Xa
Enoxaparina
Nadroparina
Od
4h
Bd
4h
Dalteparina
Od
4h
Tinzaparina
Od
4h
>1
0,6‐1
1,05
0,85
Test da eseguire dopo la 3-4° somministrazione
CKD severa: LMWH o UHF ?
• Outcome 15 gg
• Pazienti con GFR < 30 ml/min
UHF
LMWH
p
N° pazienti selezionati
(propensity score)
210
210
‐
Mortalità totale
15 %
8,1%
0.02
Embolia polmonare fatale
5,7%
2,4%
0.02
Fatal bleeding
0,5%
0
n.s.
Trattamento in acuto: severa CKD e HIT
Argatroban (Novastan)
Dose: 2 mcg/Kg/min Non correzione di dosaggio in IRC
Rischio di sovradosaggio in insufficienza epatica
Monitoraggio con aPTT (1,5 – 3.0)
Bivalirudina (Angiomax) (off label)
Se GFR < 30/ml/min/1.73m2
Bolo identico (0.75 mg/Kg). Dose mantenimento ridotta da 1.75 mg/Kg /ora a 1 mg/Kg /ora
Monitoraggio con aPTT
TRATTAMENTO POST ACUTO: AVK
Trattamento long term con aVK in pazienti con CKD: Warfarin Related Nephropaty Danno renale secondario a iper scoagulazione
Microemorragie tubulari
– 20% dei pazienti – 33% dei pazienti con CKD
– Aumento della mortalità
?
WARFARIN RELATED
or
ANTICOAGULANT RELATED
Kidney Int 2011
Donna di 80 anni
Insufficienza renale terminale
FA in TAO
Iper paratiroidismo secondario
Prodotto Calcio Fosforo ++
Trattamento aVK long term in CKD:
calcificazioni vascolari
• Il pazienti con IRC possono sviluppare, nelle fasi terminali della malattia, calcificazioni extrascheletriche concorrenti ad aumentare il rischio cardiovascolare:
– Cellule endoteliali – Vascular smooth muscle cells (VSMCs)
• Matrix Gla Protein (MGP), vit K dipendente, azione regolatoria.
• Warfarin: aumento del rischio di calcificazioni vascolari
Cozzolino M. Giornale Italiano Nefrologia 2010
CKD severa: trattamento post acuto e long term con LMWH
ACCP 2012
In patients with DVT of the leg and cancer, we suggest LMWH over VKA therapy (Grade 2B) . In patients with DVT and cancer who are not treated with LMWH, we suggest VKA over dabigatran or rivaroxaban for long term therapy
TEV – CKD severa ‐ CANCRO RIETE Registry and DUCTH Cohort
J Thromb Haemost. 2013 Sep 30. LMWH should be used with caution eGFR (ml/min)
> 60
45-60
30-45
<30
Pazienti (N)
932
317
281
150
Long term LMWH (%)
68.6
58
53
44
Long term VKA (%)
28.5
37.5
34
34
Long term UHF (%)
0.9
1.3
1.1
2.7
Bleeding VKA (%)
HR
13.6
ref
13
1 (0.3-2.8)
14.6
1.2 (0.4-3.5)
11.9
1 (0.2-4.5)
Bleeding LMWH (%)
HR
12.8
ref
21.7
1.6 (0.8-3.1)
14.8
1.1 (0.5-2.5)
69.4
4.6 (2.4-9)
Fatal Bleeding VKA (%)
HR
3.3
ref
2.6
0.8 (0.1-7.3)
2.9
0.9 (0.1-8.7)
0
Fatal Bleeding LMWH (%)
HR
0.9
ref
3.2
3.3 (0.5-23.6)
8.3
8 (1.4-43.6)
29.6
27.4 (5.5-137.5)
Rivaroxaban? EMA •
Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della
creatinina 30 ‐49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15 ‐ 29 ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche: •
per il trattamento della TVP, il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP: i pazienti devono essere trattati con 15 mg due volte al giorno nelle prime 3 settimane. Successivamente la dose
raccomandata è 20 mg una volta al giorno. Una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno dev‘essere presa in considerazione solo se la valutazione del rischio di sanguinamenti per il paziente è maggiore del rischio di recidive di TVP ed EP. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata su modelli farmacocinetici e non è stata studiata in ambito clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Conclusioni
Il farmaci anticoagulanti indicati nel TEV del paziente con CKD severa sono UHF, LMWH nella acuzie seguiti da AVK E’ necessario un frequente monitoraggio sia del livello di anticoagulazione che della funzione renale.
Al momento non è sicuro l’impiego dei NOA nel trattamento del TEV nella CKD severa
La durata del trattamento anticoagulante deve essere attentamente valutata caso per caso