IL TRATTAMENTO DELL’ INFEZIONE DA HELICOBACTER PYLORI
MAASTRICHT IV/FLORENCE CONSENSUS REPORT 2012
Gut2012;61:646-664 doi:10.1136/gutjnl-2012-302084
Linea Guida
Peter Malfertheiner1, Francis Megraud2, Colm A O'Morain3, John Atherton4, Anthony T R
Axon5, Franco Bazzoli6, Gian Franco Gensini8, Javier P Gisbert9, David Y Graham10,
Theodore Rokkas11, Emad M El-Omar7, Ernst J Kuipers12, The European Helicobacter Study
Group (EHSG)
1.
1
Department of Gastroenterology, Hepatology and Infectious Diseases, Otto-von-
Guericke University of Magdeburg, Magdeburg, Germany
2.
2
3.
3
Department of Bacteriologie, INSERM U853, Université Bordeaux Segalen 2, Bordeaux,
France
Department of Gastroenterology, Adelaide and Meath Hospital, Trinity College, Dublin,
Ireland
4.
4
School of Clinical Sciences, University of Nottingham, Nothingham, UK
5.
5
Spire Leeds Hospital, Leeds, Uk
6.
6
Internal Medicine and Gastroenterology, University of Bologna, Bologna, Italy
7.
7
Division of Applied Medicine, Aberdeen University, Aberdeen, UK
8.
8
University of Firenze, Firenze, Italy
9.
9
Hospital Universitario de La Princesa, IP and CIBEREHD Madrid, Spain
10. 10VA Medical Center Houston, Texas, USA
11. 11Department of Gastroenterology, Henry-Dunant Hospital, Athens, Greece
12. 12Erasmus MC University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands
1.
Correspondence to
Professor Peter Malfertheiner, Department of Gastroenterology, Hepatology and
Infectious Diseases, Otto-von-Guericke University of Magdeburg, Leipziger Str 44, Magdeburg
39120, Germany; [email protected]
1. Contributors LP Andersen (Denmark), J Atherton (UK), A Axon (UK), F Bazzoli (Italy), A Burette
(Belgium), X Calvet (Spain), F Chan (Hongkong), L Coelho (Brazil), JC Delchier (France), F Di Mario
(Italy), E El-Omar (UK), W Fischbach (Germany), KM Fock (Singapore), G Gasbarrini (Italy), G
Gensini (Italy), J Gisbert (Spain), KL Goh (Malaysia), DY Graham (USA), P Hungin (UK), R Hunt
(Canada), VA Isakov (Russia), M Kist (Germany), S Koletzko (Germany), EJ Kuipers (The
Netherlands), L Kupcinskas (Kaunas), S Ladas (Greece), A Lanas (Spain), M Leja (Lattvia), JC
Machado (Portugal), V Mahachai (Thailand) P Malfertheiner (Germany), K McColl (England), F
Megraud (France), Y Niv (Israel), C O'Morain (Ireland), A Pilotto (Italy), A Ristimaki (Finland), T
Rokkas (Greece), M Rugge (Italy), R Stockbrügger (Italy), K Sugano (Japan), D Vaira (Italy), N
Vakil (USA), M Vieth (Germany).
Accettato il 22 February 2012
Abstract
Il trattamento dell’infezione da Helicobacter pylori sta evolvendo e in questa quarta edizione del
Maastricht Consensus Report sono di nuovo rivisitati, dopo l’ultimo lavoro del 2010, gli aspetti legati al
ruolo clinico di H pylori. In questa quarta Conferenza di Consenso Maastricht/Firenze 44 esperti
provenienti da 24 paesi hanno preso parte ai lavori e esaminato gli aspetti clinici chiave suddivisi in 3
workshop: (1) indicazioni e controindicazioni ai fini della diagnosi e del trattamento, focalizzando sulla
dispepsia, sull’uso di aspirina e dei farmaci antinfiammatori non steroidei, sul reflusso gastroesofageo e
le manifestazioni extraintestinali dell’infezione. (2) Test diagnostici e trattamento dell’infezione. (3)
Prevenzione del cancro gastrico e altre complicazioni. I risultati dei lavori dei singoli workshop sono stati
sottoposti ad un consenso finale con voto di tutti i partecipanti. Le raccomandazioni sono state espresse
sulla base della migliore evidenza attuale per guidare i medici coinvolti nel trattamento di questa
infezione associata con varie condizioni cliniche.
Il trattamento dell’infezione da Helicobacter pylori sta cambiando e così anche la nostra comprensione
del ruolo del batterio nelle diverse condizioni cliniche.
Il Gruppo di Studio Europeo su Helicobacter ha iniziato i suoi lavori per la prima volta nel 1996 a
Maastricht per radunare gli esperti che sul campo si erano dedicati a questi studi e rivedere e discutere
tutti i dati clinici rilevanti per arrivare ad esprimere delle raccomandazioni per il trattamento clinico
dell’infezione da Helicobactyer Pylori.1 La conferenza di Maastricht è stata ripetuta ad intervalli di 4-5
anni .2 3
Gli aspetti correlati al ruolo clinico di H Pylori sono stati riesaminati a Firenze nel 2010 con la
metodologia di Maastricht. L’incontro ha centrato l’attenzione su indicazioni, esami diagnostici e terapie
dell’infezione con un impegno aggiuntivo sulla prevenzione e in particolare sulla prevenzione del cancro
gastrico. In questa quarta Conferenza di Consenso Maastricht/Firenze 44 esperti provenienti da 24 paesi
hanno preso parte attiva ai lavori. Gli esperti invitati sono stati scelti per la loro esperienza e il
contributo alla ricerca e/o alla realizzazione di linee guida su Helicobacter Pylori.
Metodologia e Struttura della Conferenza di Consenso
Sono state analizzate le linee guida attuali provenienti dal Giappone, Asia-Pacifico, Nord America e
Europa, così come è stata rivista la Metodologia Maastricht in una sessione plenaria introduttiva.
I gruppi di lavoro hanno esaminato i seguenti tre aspetti fondamentali correlati all’infezione da H Pylori:
indicazioni e controindicazioni ai fini della diagnosi e del trattamento, centrando l’attenzione
sulla dispepsia, sull’uso di aspirina e dei farmaci antinfiammatori non steroidei, sul reflusso
gastroesofageo e le manifestazioni extraintestinali dell’infezione.
Test diagnostici e trattamento dell’infezione.
Prevenzione del cancro gastrico e altre complicazioni.
Sono stati sottoposti a tutti i partecipanti singoli quesiti, poi dibattuti e modificati secondo un modello
standard. Dopo una accurata discussione di ciascun enunciato in ognuno dei tre gruppi di lavoro la forza
delle raccomandazioni e delle evidenze è stata graduata secondo un sistema già usato nel nostro report
precedente, lievemente modificato3 (tabella 1). In alcuni enunciati dove ci sono solo studi sperimentali
a supporto di una plausibilità biologica ma non studi di trattamento, non si è quotato il grado di
evidenza. Per diversi enunciati il grado della raccomandazione non si raccorda con il livello di evidenza
poiché o gli studi sullo stesso aspetto danno risultati contrastanti o l’interpretazione degli studi da parte
degli esperti ha condotto ad un differenti grado di raccomandazione rispetto a quello atteso dal livello di
evidenza. Sono stati presi in considerazione anche gli aspetti legati alla attuazione delle raccomandazioni
nella pratica clinica quotidiana.
Grado di Raccomandazione
Livello di Evidenza
A
1
Tipo di Studi
1 a Revisione sistematica di trial clinici randomizzati
(RCT) di buona qualità metodologica e omogenei
1 b Singolo trial clinico randomizzato con stretto CI
1 c Singolo trial clinico randomizzato con rischio di bias
B
2
2 a Revisione sistematica di studi di coorte (con
omogeneità)
2 b Singolo studio di coorte (incluso RCT di bassa
qualità, eg < 80% follow up)
2 c Studi di coorte non controllati/studi ecologici
3
3 a Revisione sistematica di studi caso–controllo (con
omogeneità)
3 b Singolo studio caso–controllo
C
4
serie di casi/studi di coorte o caso-controllo di bassa
qualità
D
5
Opinione di esperti senza esplicita valutazione critica o
basati sulla fisiologia
TABELLA 1. Gradi di raccomandazione e livelli di evidenza a supporto delle raccomandazioni formulate
nel Maastricht IV/Florence Consensus Report
Gli enunciati e le raccomandazioni sono state scritte e poi alla fine valutate in una sessione plenaria
conclusiva. Il Consenso è stato definito come ciò che ha ricevuto il supporto del 70% o più degli esperti.
Le raccomandazioni finali di questo processo rigoroso sono state riportate in un manoscritto.
Commenti sugli enunciati sono stati scritti dai conduttori dei singoli workshop basati sulla data
presentata dalla persona che aveva il compito di elaborare il quesito; questi includono la conclusione
delle discussioni tenute durante l’incontro.
I coautori sono stati coinvolti nella stesura finale dei commenti. Le precedenti forti raccomandazioni per
l’eradicazione di H Pylori, come quelle relative ai pazienti con ulcera peptica,3 sono state confermate.
STRATEGIA TESTA E TRATTA (WORKSHOP 1)
Enunciato 1: Una strategia testa e tratta è appropriata per una dispepsia non investigata in una
popolazione dove la prevalenza di H pylori è alta (< o = 20%). Questo approccio è soggetto a
considerazioni locali di tipo costo – beneficio e non è applicabile a pazienti con sintomi di allarme, o a
pazienti più anziani che dovrebbero essere valutati in accordo con il rischio di cancro.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: B
Enunciato 2: i principali test che possono essere usati per la strategia testa e tratta sono L’ Urea Breath
Test e i test degli antigeni monoclonali nelle feci. Possono anche essere usati alcuni test sierologici
validati.
Livello di Evidenza: 2 a
Grado della Raccomandazione: B
H pylori è il patogeno umano di maggior successo poiché si stima che infetti il 50% della popolazione
globale. E’ responsabile di dispepsia e ulcera peptica potenzialmente curabili. Testare e trattare è una
strategia che comporta l’esecuzione di un test non invasivo in pazienti con dispepsia per stabilire se H
Pylori è presente e poi trattare l’infezione se è stato trovato; questo riduce i costi e i disagi della
endoscopia. La strategia testa e tratta è appropriata quando il rischio del paziente di avere un cancro
gastrico è bassa; nella maggior parte dei paesi questo significa pazienti sotto un determinato range di
età stabilito localmente e dipendente dalla locale incidenza di cancro gastrico nelle differenti fasce di età
e senza sintomi o segni di allarme che sono associati con un aumentato rischio di cancro gastrico. Questi
includono perdita di peso, disfagia, evidenti sanguinamenti gastrointestinali, massa addominale e
anemia da carenza di ferro. Nei pazienti giovani con dispepsia, una strategia testa e tratta H pylori è
preferibile rispetto alla prescrizione di un inibitore di pompa protonica se la prevalenza dell’infezione da
H Pylori è uguale o Maggiore del 20%. In questo setting sia il Breath test all’urea (UBT) che la ricerca
fecale dell’antigene sono test non invasivi accettabili. UBT ha una sensibilità di 88-95% e specificità di 95100%. La ricerca degli antigeni fecali può essere meno accettabile in alcune culture ma è ugualmente
valida, con una sensibilità del 84% e una specificità del 92%.5 La strategia testa e tratta può determinare
un significativo miglioramento dei sintomi. Questo è stato dimostrato in coorti nelle cure primarie, che è
il setting dove si presenta la maggior parte dei pazienti dispeptici.6 Questa strategia deve essere usata
con cautela in popolazioni con bassa prevalenza di H Pylori poiché in questo setting diviene meno
accurata.7 Nei gruppi di pazienti ad aumentato rischio di cancro gastrico ( sopra il locale range per età o
con segni o sintomi di allarme), la strategia testa e tratta non è raccomandata ed è da preferire una
strategia di ‘endoscopia e trattamento’.8 In aggiunta, i test non invasivi sono meno accurati negli
anziani.9
H. PYLORI E DISPEPSIA ACIDA E FUNZIONALE
Enunciato 3: La eradicazione di HP produce miglioramento a lungo termine della dispepsia in uno su 12
pazienti con H pylori e dispepsia funzionale; questo rappresenta il miglior trattamento.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
Enunciato 4: H pylori può incrementare o ridurre la secrezione acida a seconda della distribuzione del
processo infiammatorio nello stomaco.
Livello di Evidenza: 2 b
Grado della Raccomandazione: B
Molti pazienti infetti da H Pylori sono affetti da dispepsia funzionale piuttosto che da ulcera peptica. Il
beneficio dell’eradicazione è meno chiaro in questi pazienti che in quelli con ulcera. A livello di
popolazione ci sono prove significative della risoluzione persistente dei sintomi nel gruppo sottoposto ad
eradicazione di H Pylori (95% contro 6-14%) confrontato con placebo, con un NNT (number needed to
treat) di 12.10 Nel singolo paziente però è difficile predire la risposta al trattamento. L’eradicazione
conduce ad una riduzione del 25% delle visite per dispepsia tra i 2 e i 7 anni di follow up in uno studio
controllato e randomizzato.11 Un altro studio indica che l’eradicazione determina una analoga riduzione
dei sintomi a lungo termine nei pazienti con dispepsia e ulcera duodenale.12 Il costo beneficio
dell’eradicazione nella dispepsia funzionale (FD) varia tra diverse aree. In Europa l’eradicazione ha un
costo beneficio positivo se comparato con l’offerta di nessun trattamento mentre in USA questo è meno
certo per via dei maggiori costi del trattamento eradicante.13 In ogni caso la risposta è migliore nelle
regioni ad alta prevalenza di infezione e lì si verifica un più evidente costo beneficio. Pazienti con FD in
Asia trarrebbero beneficio dal trattamento dell’infezione da H Pylori con una probabilità di risoluzione
dei sintomi aumentata da 3.6 a 13 dopo l’eradicazione. 14 15
La avvenuta eradicazione può aumentare, diminuire o non avere nessun effetto sulla secrezione acida.
L’effetto su questa dipende dalla tipologia iniziale di gastrite. Persone con una gastrite non atrofica
predominante dell’antro, che risparmia il corpo dello stomaco, hanno una produzione di acido molto
stimolata dovuta a bassa produzione di somatostatina nell’antro, più alti livelli di gastrina rispetto ai
controlli senza infezione e quindi una più alta produzione di acido da parte del corpo gastrico non
infiammato. Clinicamente in questo gruppo sono più frequenti l’ulcera duodenale e la dispepsia non
ulcerosa. In contrasto, persone con gastrite atrofica predominante del corpo gastrico hanno bassa
produzione di acido pur avendo le stesse modificazioni ormonali. Questo fenotipo è associato con lesioni
gastriche premaligne e con un aumentato rischio di cancro gastrico. Possiamo quindi concludere che la
tipologia della gastrite e le alterazioni nella secrezione acida determinano gli esiti della malattia. In
entrambe le situazioni il trattamento di H Pylori risolve la gastrite e conduce a una almeno parziale
correzione dello stato di bassa o alta produzione di acido. E’ interessante però che non ci sono evidenze
che questi cambiamenti nella produzione di acido dopo il trattamento di H Pylori abbiano rilevanza
clinica e quindi non dovrebbero essere usati come argomenti per decidere se trattare o no l’infezione.
H. PYLORI E REFLUSSO GASTROESOFAGEO
Enunciato 5: In media, essere portatore di H. Pylori non ha effetti sulla severità dei sintomi, la loro
ricorrenza e l’efficacia del trattamento nel reflusso gastroesofageo. L’eradicazione non peggiora una
malattia da reflusso gastroesofageo pre-esistente, né diminuisce l’efficacia del trattamento.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
Enunciato 6: Studi epidemiologici mostrano una associazione negativa tra la prevalenza di H. Pylori e la
severità della malattia da reflusso gastroesofageo e l’incidenza di adenocarcinoma esofageo.
Livello di Evidenza: 2 a
Grado della Raccomandazione: B
A livello di popolazione, H Pylori e reflusso gastroesofageo sono negativamente associati,18 e questo è
per la maggior parte evidenziato dalla citossina prodotto del gene CagA di alcuni ceppi di H Pylori. Una
revisione di 26 studi mostra un tasso di infezione da H Pylori nei pazienti con malattia da reflusso
gastroesofageo del 39% in rapporto con il 50% nei controlli.19 In modo simile,anche le complicanze della
malattia da reflusso gastroesofageo, come la sindrome di Barrett e l’adenocarcinoma esofageo, sono
meno comuni negli individui infettati.20 Comunque, l’eradicazione di H Pylori in popolazioni di pazienti
con infezione, generalmente, né causa né esacerba una malattia da reflusso gastroesofageo.21–23 Quindi
la presenza di malattia da reflusso GE non dovrebbe dissuadere i generalisti dall’effettuare un
trattamento eradicante dove indicato. In aggiunta, l’efficacia a lungo termine della terapia di
mantenimento con IPP per malattia da reflusso GE non risente della presenza di H Pylori.24 E’ stato
osservato un fenomeno interessante: alcuni pazienti H Pylori positivi possono sviluppare una forma
transitoria di dolore epigastrico immediatamente dopo l’inizio del trattamento con IPP per il reflusso;
questo non dovrebbe incidere sulle decisioni riguardo al trattamento; sono necessari più studi per
confermare ed esplorare questo fenomeno.25
H. PYLORI, ASPIRINA E FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI
Enunciato 7: L’infezione da H. Pylori è associata con aumentato rischio di ulcere gastroduodenali
complicate e no in utilizzatori di aspirina a basse dosi e FANS.
Livello di Evidenza: 2 a
Grado della Raccomandazione: B
L’eradicazione riduce il rischio di ulcere gastroduodenali complicate e non complicate associate con uso
di aspirina a basse dosi o FANS.
Livello di Evidenza: 1 b
Grado della Raccomandazione: A
Enunciato 8: L’eradicazione di H. Pylori è di beneficio prima dell’inizio di trattamento con FANS. E’
d’obbligo nei pazienti con storia di ulcera peptica.
Livello di Evidenza: 1b
Grado della Raccomandazione: A
Comunque, L’eradicazione di H. Pylori da sola non riduce l’incidenza di ulcere gastroduodenali nei
pazienti già in trattamento a lungo termine con FANS. Questi pazienti necessitano sia del trattamento
eradicante che di continuare terapia con IPP.
Livello di Evidenza: 1 b
Grado della Raccomandazione: A
Enunciato 9: I test per H. Pylori dovrebbero essere eseguiti in pazienti che utilizzano aspirina con una
storia di ulcera gastroduodenale. L’incidenza a lungo termine di ulcera peptica sanguinante è bassa nei
pazienti eradicati anche in assenza di trattamento gastroprotettivo.
Livello di Evidenza: 2 b
Grado della Raccomandazione: B
Infezione da H Pylori e uso di FANS sono fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di ulcera peptica e
sanguinamenti associati e queste condizioni non sono frequenti in quelli che non hanno uno o l’altro
fattore di rischio. E’ stato dimostrato che c’è un rischio aumentato quando entrambi i fattori sono
presenti.26 C’è una differenza tra i pazienti che utilizzano per la prima volta un FANS e quelli che ne fanno
uso in trattamenti a lungo termine riguardo al beneficio nel cercare e eradicare H Pylori. Nei pazienti
naive per FANS è chiaramente utile l’eradicazione di H Pylori.27 28 In quelli che utilizzano già FANS a lungo
termine non c’è un chiaro beneficio.29–31 Una metanalisi ha dimostrato comunque che l’eradicazione
sembra essere meno efficace del trattamento di mantenimento con IPP per la prevenzione delle ulcere
associate all’uso di FANS.32 Sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire se i FANS inibitori selettivi della
ciclossigenasi 2 possono essere una scelta più sicura. Per quanto riguarda aspirina, anche somministrata
a bassa dose, l’eradicazione di H Pylori può prevenire la gastropatia e dovrebbe essere presa in
considerazione nei pazienti con storia di ulcera peptica.33
34
In questi pazienti, il rischio residuo di
sanguinamento da ulcera peptica dovuto alla necessità di continuare aspirina dopo che H Pylori è stato
trattato con successo è molto basso.35
H. PYLORI E IPP
Enunciato 10 a: il trattamento a lungo termine con IPP nei pazienti H. Pylori positivi è associato con lo
sviluppo di una gastrite predominante nel corpo gastrico. Questo accelera il processo di perdita di
ghiandole specializzate, conducendo alla gastrite atrofica.
Livello di Evidenza: 1 c
Grado della Raccomandazione: A
Enunciato 10 b: L’eradicazione di H. Pylori nei pazienti che assumono IPP a lungo termine favorisce la
guarigione della gastrite e previene la progressione verso la gastrite atrofica. Non ci sono comunque
evidenze che questo riduca il rischio di cancro gastrico.
Livello di Evidenza: 1b
Grado della Raccomandazione: A
La soppressione acida riguarda la tipologia e la distribuzione della gastrite e favorisce la gastrite
predominante nel corpo gastrico. Può accelerare il processo di perdita di ghiandole specializzate,
conducendo alla gastrite atrofica. Nei pazienti H Pylori positivi, la infiammazione attiva aumenta nel
corpo gastrico e diminuisce nell’antro durante il trattamento con IPP.36
37
Questo passaggio in gastrite
sembra essere accompagnato da un incremento di atrofia nel corpo gastrico.38 39 Studi eseguiti su piccoli
roditori della Mongolia infettati da H Pylori hanno dimostrato che il trattamento con IPP accelera la
progressione verso il cancro gastrico.40 41 Ma non ci sono studi analoghi sugli esseri umani.
H. PYLORI E METAPLASIA INTESTINALE
Enunciato 11 a: Esistono evidenze che dopo l’eradicazione di H. Pylori, la funzione del corpo gastrico
può migliorare. Comunque, se questo sia associato con la regressione della gastrite atrofica rimane
dubbio.
Livello di Evidenza: 2 a
Grado della Raccomandazione: B
Enunciato 11 b: Non ci sono evidenze che l’eradicazione di H. Pylori possa condurre alla regressione
della metaplasia intestinale.
Livello di Evidenza: 2 a
Grado della Raccomandazione: B
L’eradicazione di H Pylori può prevenire il cancro gastrico.42 Uno studio sugli effetti della eradicazione di
H Pylori su pazienti con lesioni premaligne ha dimostrato che l’eradicazione può prevenire la loro
progressione.43 Si pensa però che esista nella cascata istologica dalla gastrite cronica
all’adenocarcinoma un punto di non ritorno passato il quale l’eradicazione difficilmente potrà prevenire il
cancro gastrico. Sembra che dal momento che si stabilisce la metaplasia intestinale l’eradicazione,
benché in grado di ritardare la progressione della metaplasia intestinale, non sia più in grado di
prevenire completamente il cancro gastrico.44
45
Questo non è necessariamente vero per la gastrite
atrofica, dove sembra esistere una discrepanza fra gli effetti della eradicazione nel corpo e nell’antro
gastrico. Una metanalisi di 12 studi su 2658 pazienti ha concluso che l’eradicazione di H Pylori porta ad
un significativo miglioramento nell’atrofia nel corpo ma non nell’antro, ma non ha effetto sulla
metaplasia intestinale gastrica.46
H. PYLORI E LINFOMA ASSOCIATO ALLA MUCOSA GASTRICA (MALT)
Enunciato 12: L’eradicazione di H. Pylori è il trattamento di prima linea per il Linfoma gastrico MALT
(tessuto linfoide associato alle mucose) della zona marginale di basso grado.
Livello di Evidenza: 1 a
Il
linfoma
MALT
Grado della Raccomandazione: A
(tessuto
linfoide
associato
alle
mucose)
a
basso
grado
rappresenta
approssimativamente il 50% dei casi di Linfoma non Hodgkin gastrointestinale. La maggior parte è
legato alla infezione da H Pylori e in fase precoce (Lugano I/II) il linfoma MALT di basso grado può essere
curato nel 60-80% dei casi con eradicazione di H Pylori.47–49 Quando è presente la traslocazione t(11,18),
comunque, l’eradicazione è abitualmente inefficace e questi pazienti necessitano di trattamenti
aggiuntivi e alternativi.50 Tutti i pazienti dovrebbero essere seguiti in modo intensivo dopo il trattamento
di H Pylori e trattati con altre cure (chemioterapia o radioterapia) se il linfoma non risponde o
progredisce.51
H. PYLORI E MALATTIE EXTRAGASTRICHE
Enunciato 13: Esistono evidenze che legano H. Pylori all’eziologia di altrimenti non spiegate anemie da
carenza di ferro, Porpore trombocitopeniche idiopatiche e deficit di vitamina B12. In queste malattie H.
Pylori dovrebbe essere cercato ed eradicato.
Anemia da carenza di ferro
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
Porpora trombocitopenia Idiopatica
Livello di Evidenza: 1 b
Grado della Raccomandazione: A
Deficit di vitamina B12
Livello di Evidenza: 3 b
Grado della Raccomandazione: B
Le evidenze disponibili non mostrano associazioni causali evidenti tra H Pylori e altri disturbi
extragastrici, incluso disturbi cardiovascolari e neurologici.
Enunciato 14: Le evidenze disponibili non mostrano chiari effetti di H pylori nei confronti dei seguenti
disturbi e nemmeno che la eradicazione le causi o le peggiori. Sono necessari ulteriori studi.
1. Asma e atopia
2. Obesità e malattie correlate
Enunciato 15: Nei pazienti H Pylori positivi, il trattamento eradicante migliora la biodisponibilità di
Tiroxina e l-dopa
Livello di Evidenza: 2 b
Grado della Raccomandazione: B
L’associazione di H Pylori con anemia da carenza di ferro non spiegata è stata definitivamente provata
nell’adulto e nel bambino. Due metanalisi negli anni recenti, separatamente, hanno evidenziato questa
associazione, una dimostrando il chiaro legame fra infezione e anemia da carenza di ferro e l’altra
mostrando che l’eradicazione determina un aumento dei livelli di emoglobina in questi pazienti.52
53
In
modo analogo, per adulti con porpora trombocitopenica idiopatica, revisioni sistematiche della
letteratura hanno dimostrato risposta piastrinica in più del 50% dei pazienti eradicati e tassi di risposta
aumentati in paesi ad alta prevalenza di infezione da H Pylori.54–56
Sono state notate interessanti associazioni tra H Pylori e diverse condizioni neurologiche, incluso lo
stroke, la malattia di Alzheimer e la malattia di Parkinson idiopatica. Queste sono comunque insufficienti
a stabilire un chiaro legame causale e terapeutico.57–59 Una situazione simile riguarda la malattia
ischemica cardiaca, con numerosi studi che mostrano una associazione.60–62 Il legame più forte tra
queste condizioni e l’infezione da H Pylori attiene all’infezione con un ceppo CagA positivo. Uno studio ha
mostrato che la sieropositività per CagA era significativamente associata con l’insorgenza di eventi
coronarici acuti.63 Sono state osservate anche reazioni inverse tra il declino delle infezioni da H Pylori in
alcune comunità e l’incremento di certe malattie come l’asma e l’obesità. L’infezione da H Pylori
nell’infanzia era negativamente associata con asma e allergia in un ampio studio di coorte negli Stati
Uniti. Comunque questo fenomeno non è stato osservato in uno studio longitudinale di comunità che
cercava marker sierologici di infezione da H Pylori in Europa. 65 Un ampio studio di coorte negli Stati
Uniti ha fallito nel dimostrare una associazione fra presenza di H Pylori e body mass index (BMI).66
L’infezione da H Pylori è stata collegata al ridotto assorbimento di alcuni farmaci. Il meccanismo
probabilmente dipende dalla riduzione della secrezione acida nei pazienti infettati.67 Sono state
osservate chiare associazioni tra la riduzione di biodisponibilità di tiroxina e l-dopa, laddove il
trattamento di H Pylori migliora la biodisponibilità di questi farmaci.68 69 Comunque non ci sono evidenze
che questo possa essere di beneficio per i pazienti.
FATTORI DI VIRULENZA DI H. PYLORI E POLIMORFISMI GENETICO DELL’OSPITE
Enunciato 16: Certi fattori di virulenza di H Pylori e certi polimorfismi genetici dell’ospite sono noti
influenzare il rischio di ogni specifica singola malattia associata a H Pylori. Comunque non ci sono
evidenze che strategie basate su analisi di questi fattori siano utili nel singolo paziente.
In ambito di popolazioni numerosi studi hanno collegato fattori di virulenza batterica e polimorfismi
genetici dell’ospite a tipologie di gastrite e rischio di malattia, in particolare ulcera e cancro gastrico.70-74
Quando combinati questi elementi possono marcatamente influenzare il rischio di malattia – per
esempio, uno studio ha evidenziato un rischio aumentato di cancro gastrico quando pazienti infettati con
ceppi di un particolare genotipo che producono citotossina vacuolizzante (vacA s 1), sono portatori di
uno specifico genotipo per la interleuchina 1 beta. Comunque non è ancora possibile delineare un ruolo
clinico sia per i test di virulenza batterica che per i polimorfismi dell’ospite in relazione al trattamento dei
singoli individui.
GESTIONE DELL’INFEZIONE DA H. PYLORI (WORKSHOP 2)
TESTS DIAGNOSTICI NON INVASIVI
Enunciato 1: L’accuratezza diagnostica del test antigenico nelle feci è equivalente all’Urea Breath Test
(UBT) se è utilizzato un test monoclonale di laboratorio validato
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
Nella pratica clinica sono utilizzati diversi test non invasivi per H Pylori.
Il breath test all’urea (UBT) resta essenzialmente il miglior test per la diagnosi di infezione da H Pylori,
presenta un’alta accuratezza ed è di semplice esecuzione.76 Negli anni recenti sono stati introdotti nuovi
test per la ricerca degli antigeni fecali che usano anticorpi monoclonali al posto di quelli policlonali,
questo ha condotto ad una qualità costante dei reagenti che sono stati sviluppati. Le due tipologie
disponibili sono: (1) test di laboratorio (ELISA) e (2) test rapidi in office che utilizzano una tecnica
immunocromatografica. Una metanalisi di 22 studi su 2499 pazienti ha dimostrato che i test di
laboratorio che ricercano antigeni fecali con anticorpi monoclonali hanno una alta accuratezza sia per la
diagnosi iniziale che per il post trattamento.77 Questi dati sono stati confermati da studi più recenti.78 79 I
test rapidi in office invece hanno un’accuratezza limitata.80 81
Perciò quando deve essere usato un test per la ricerca dell’antigene fecale deve essere usato un test
ELISA con anticorpi monoclonali come reagenti.
Enunciato 2: I tests sierologici non sono tutti equivalenti. Poiché esiste variabilità nell’accuratezza di
differenti tests commerciali, soltanto test sierologici IgG validati dovrebbero essere usati.
Livello di Evidenza: 1 b
Grado della Raccomandazione: B
Enunciato 3: Un test sierologico IgG può essere usato nel setting di recente uso di antimicrobici* e di
farmaci antisecretivi, o di ulcera sanguinante, atrofia e neoplasie gastriche maligne.
Livello di Evidenza: 1 b
Grado della Raccomandazione: B
* Opinione di Esperti (5 D)
La sierologia è il terzo metodo comunemente usato come metodo non invasivo per diagnosticare
l’infezione. Dato che questa infezione è una infezione cronica, si considera soltanto la ricerca delle IgG e il
metodo preferito è quello ELISA.
I test in commercio usano differenti estratti antigenici. Sembra che quelli con alto e basso peso
molecolare siano più specifici. L’accuratezza dei vari test in commercio è stata valutata usando campioni
di siero ben documentati
82 83
e ha mostrato notevole variabilità. Ci sono comunque parecchi kit con
un’accuratezza maggiore del 90%. Dovrebbero essere usati soltanto questi test validati.
Come era già stato stabilito nella precedente Conferenza di Maastricht, la sierologia è l’unico test che
non è influenzato da cambiamenti locali nello stomaco che potrebbero causare una riduzione della carica
batterica e a falsi negativi degli altri test. Questo è dovuto al fatto che gli anticorpi contro H pylori e
specialmente contro il suo antigene più specifico CagA, rimangono elevati anche durante cadute
transitorie della carica batterica e perfino per lunghi periodi di tempo (mesi o anni) dopo la scomparsa di
H pylori dallo stomaco.84
Riduzioni della carica batterica di H pylori nello stomaco possono verificarsi per uso di antibiotici, di
farmaci antisecretivi e ulcera sanguinante (vedi anche la sezione ‘trattamento’). Ancora: la carica
batterica può mantenersi permanentemente bassa nelle lesioni maligne e premaligne, incluso
metaplasia intestinale estesa o Linfoma MALT.85 86
La sierologia per H pylori combinata con tasso sierico di pepsinogeno I/II può costituire un metodo non
invasivo per indagare condizioni premaligne, benché abbia una sensibilità limitata.87
-
Strategia testa e tratta (rif. Enunciato1, workshop 1) Questo approccio proposto alla
Conferenza di Maastricht 2 2 è stato rivisto nella prima parte di questo articolo.
-
La diagnosi di infezione da H pylori nei pazienti trattati con IPP
Enunciato 4: Nei pazienti trattati con IPP: se possibile, gli IPP andrebbero sospesi per 2 settimane prima
di eseguire test istologici, culture, test rapidi all’urea, UBT o antigeni fecali.
Livello di Evidenza: 1 b
Grado della Raccomandazione: A
(2) Se non è possibile, possono essere usati test sierologici IgG validati.
Livello di Evidenza: 2 b
Grado della Raccomandazione: B
Gli IPP sono ora ampiamente disponibili dal momento che sono divenuti farmaci generici e in alcuni paesi
farmaci da banco. Sono farmaci molto usati nel trattamento sintomatico della dispepsia poiché sono
efficaci nel trattamento del dolore e del bruciore. Di conseguenza un paziente con sintomi dispeptici ha
una buona probabilità di ricevere un trattamento con IPP.
Molti studi hanno dimostrato che aumentando il pH gastrico, gli IPP producono modificazioni nello
stomaco. La carica batterica diminuisce, specialmente nell’antro, causando falsi negativi dei test
diagnostici, con l’eccezione della sierologia.
La maggior parte degli studi sono stati condotti con UBT e hanno dimostrato un 10-40% di risultati falsi
negativi.88
89
Risultati simili sono stati ottenuti con la ricerca dell’antigene fecale
90 91
ed è provato che
questo è il caso dei test eseguiti su biopsie (incluso colture, test rapido all’ureasi e istologia)92 ma non è
stata valutata la tecnica della PCR.
L’istologia conduce a risultati più controversi: i patologi specializzati in questo campo considerano questo
metodo adatto anche per la diagnosi di H pylori in assenza di batteri riscontrabili ma in presenza di
caratteristiche alternative (es. cellule polimorfo nucleate), laddove altri patologi possono non condividere
la stessa opinione.
Dato che gli anticorpi contro H pylori rimangono presenti per mesi dopo soppressione e perfino
eradicazione, la sierologia è l’unico test a non esserne influenzato.
Comunque, interrompere 2 settimane il trattamento con IPP prima di eseguire i test consente ai batteri di
ripopolare lo stomaco e i test precedentemente negativi possono divenire nuovamente positivi. Non ci
sono studi che abbiano valutato il periodo di wash out necessario dopo trattamenti di lungo periodo con
IPP. Per l’UBT uno studio ha dichiarato che l’uso di un test con sostanza più acidificata dovrebbe risolvere
il problema dei falsi negativi. 93 Farmaci anti H2 possono condurre ad alcuni falsi negativi ma di minore
estensione94 95e il gruppo di lavoro non ha ritenuto necessario di interromperli prima dei test se questi
usano acido citrico.
STRATEGIA BASATA SULL’ENDOSCOPIA
Enunciato 5: (1) E’ importante eseguire colture e test standard di sensibilità agli antibiotici in una
regione o popolazione ad alta resistenza alla claritromicina prima di prescrivere il trattamento di prima
linea se deve essere presa in considerazione la triplice terapia che include la claritromicina. Ancora di
più, colture e test standard di sensibilità agli antibiotici dovrebbero essere presi in considerazione in
tutte le regioni prima della seconda linea di trattamento se l’endoscopia è stata eseguita per altra
ragione e generalmente quando la seconda linea ha fallito.
Livello di Evidenza: 5
Grado della Raccomandazione: D
(2) Se test standard di suscettibilità non sono possibili, possono essere usati test molecolari per indagare
H Pylori e resistenza alla claritromicina e/o fluorchinolonici direttamente sulle biopsie gastriche.
Livello di Evidenza: 1 b
Grado della Raccomandazione: A
Quando si effettua una endoscopia, possono essere fatti test basati sulla biopsia come il test rapido
all’ureasi, l’istologia e le coltura. L’interesse della coltura è principalmente legato alla possibilità di
effettuare un test di resistenza agli antimicrobici. Il razionale consiste nel fatto che in caso di resistenza
alla claritromicina il tasso di successo della triplice terapia contenente claritromicina è molto basso, nel
range del 10-30%.96
97
Diversi studi hanno dimostrato che terapie fondate sullo studio della resistenza
batterica migliorano il tasso di eradicazione rispetto alla triplice terapia standard
98
e con miglior
rapporto costo beneficio. Mentre il rapporto costo beneficio può variare nei singoli paesi in base al costo
della cura, è opinione degli esperti che questo approccio sia economicamente ed ecologicamente fondato
nei paesi ad alto tasso di resistenza alla claritromicina o in specifiche popolazioni di alcune aree.
Dopo un primo fallimento, se viene fatta una endoscopia, dovrebbe essere effettuata la coltura (e test di
resistenza standard) in tutte le regioni prima di effettuare una seconda linea di trattamento poiché la
possibilità di avere un microorganismo resistente è alta, nel range del 60-70% per claritromicina.
Dopo un secondo fallimento, una endoscopia dovrebbe essere effettuata in tutti i casi come già
raccomandato nella precedente Conferenza di Maastricht.3
Se la coltura (e i test di resistenza standard) non è possibile, possono essere usati test molecolari (inclusi
ibdridizzazione con fluorescenza in situ) per cercare H pylori e resistenza alla claritromicina e al
fluorchinolone nelle biopsie gastriche. Tali test sono stati sviluppati di recente99–101 e sono disponibili kit
commerciali,102 103 ma occorre notare che l’accuratezza del test molecolare per fluorchinolone non è
affidabile come per la claritromicina.
Sono stati condotti tentativi per utilizzare le feci invece dei campioni di biopsia gastrica. 104 A causa della
loro migliorata sensibilità, i test molecolari possono indagare organismi resistenti quando essi sono una
piccola porzione della totale carica batterica. Sono necessari ulteriori studi per determinare se i test
molecolari predicono fallimento più accuratamente o no dei test fenotipici. 105
Deve essere chiaro che c’è cross resistenza in ciascuna famiglia di antibiotici poichè si verifica lo stesso
meccanismo di resistenza: la resistenza alla claritromicina indica resistenza a tutti i macrolidi, resistenza
alla levofloxacina indica resistenza a tutti i chinolonici incluso moxifloxacina, per esempio. Non c’è cross
resistenza tra differenti famiglie di antibiotici che hanno differenti meccanismi di resistenza.106
Comunque è importante usare il composto indicato per ottenere buoni risultati : claritromicina per i
macrolidi, tetraciclina HCI e non doxiciclina, levofloxacina o moxifloxacina ma non ciprofloxacina per i
fluorchinoloni
Enunciato 6: (1) Se H Pylori è coltivato da campioni di biopsie gastriche, i test di suscettibilità agli
antibiotici dovrebbero comprendere metronidazolo.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
(2) Se la suscettibilità per la claritromicina è stabilita da test molecolari, l’aggiunta di coltura per la
resistenza al metronidazolo non è giustificata.
Livello di Evidenza: 5
Grado della Raccomandazione: D
Il razionale è che il test standard per suscettibilità al metronidazolo ha scarsa riproducibilità107 e non
esiste una alternativa molecolare.
E’ stato dimostrato, comunque, che globalmente la resistenza al metronidazolo, come determinata, è
associata con un basso tasso di eradicazione di H pylori (dal 5% al 25%)96 anche nel trattamento
sequenziale108 a confronto con i casi dove il ceppo è metronidazolo sensibile e che l’incremento del
dosaggio di metronidazolo e la durata del trattamento può parzialmente superare la resistenza.
Trattamento
Regimi disponibili
La triplice terapia comprendente IPP-claritromicina e amoxicillina o metronidazolo proposta
nella prima Conferenza di maastricht 1 per trattare l’infezione da H pylori è diventata universale
poichè è stata raccomandata da tutte le Conferenze di Consenso tenute nel mondo, i dati più
recenti mostrano che questa combinazione ha perso parte della sua efficacia e spesso consente
la cura al massimo del 70% dei pazienti, che è meno del tasso di quell’ 80% almeno atteso per le
malattie infettive.109
Mentre nessun nuovo farmaco è stato sviluppato per questa indicazione, diversi studi sono stati
condotti negli anni recenti che hanno usato differenti combinazioni degli antibiotici noti. La
maggior parte dei dati sono stati ottenuti con il cosiddetto trattamento sequenziale che include
un periodo di 5 giorni con IPP e amoxicillina, seguito da un periodo di altri 5 giorni con IPPclaritromicina-metronidazolo (o tinidazolo).110 111
E’ ora proposto che i 3 antibiotici debbano essere assunti contemporaneamente insieme con un
IPP (quadruplice terapia senza bismuto).112 113
C’è stato anche un rinnovo della vecchia prescrizione che è la quadruplice terapia contenente
bismuto, che segue lo sviluppo di formulazioni galeniche che includono Sali di bismuto,
tetracicline e metronidazolo nella stessa pillola.114–116 Un sommario delle strategie terapeutiche
è visibile nelle tabelle 2 e 3.
Enunciato 7: La triplice terapia contenente IPP e claritromicina senza esecuzione di test di suscettibilità
dovrebbe essere abbandonata quando il livello di resistenza alla claritromicina nella regione è più del
15-20%.
Livello di Evidenza: 5
Grado della Raccomandazione: D
Ci sono diverse spiegazioni per la riduzione di efficacia della triplice standard: compliance, alta acidità
gastrica, alta carica batterica, particolari tipi di ceppi di H pylori, ma di gran lunga il più importante è
l’incremento della resistenza a claritromicina da parte di H pylori. Il tasso di resistenza globale alla
claritromicina in Europa è aumentato dal 9% del 1998117 al 17.6% del 2008-9.
118
La resistenza è
aumentata nella maggior parte dei paesi dell’Europa, ma ha raggiunto una prevalenza > 20% nella
maggior parte dei paesi dell’Europa centrale, dell’ovest e del sud, che sono da considerare al alto tasso di
resistenza. Nel nord Europa la resistenza è < 10%, che è considerato un basso tasso. 97
Seguendo le raccomandazioni dell’Agenzia Europea per i Medicinali sulla valutazione dei prodotti
medicinali indicati per il trattamento delle infezioni batteriche, possono essere definite tre categorie di
specie batteriche in base alla sensibilità ad un dato antibiotico: usualmente sensibile (resistenza 0-10%),
non costantemente sensibile (resistenza 10-50%) e usualmente resistente (>50%). H pylori attualmente
sta nella seconda categoria, eccetto che nel nord Europa.119
Tenendo conto delle differenze nei diversi paesi, è stata proposta una soglia del 15-20% a separare le
regioni ad alta e bassa resistenza alla claritromicina (figure 1).
Fig. 1 Il regime di trattamento dovrebbe essere scelto in accordo al tasso di resistenza alla
claritromicina, alto (> 20%) o basso (< 20%). In caso di fallimento della prima linea si passa alla seconda
linea senza testare la resistenza, mentre in caso di ulteriore fallimento la terza linea di trattamento
dovrebbe essere scelta in base alle colture di H. Pylori e ai test di antibiotico resistenza. IPP: inibitori di
pompa protonica.
REGIONI A BASSA RESISTENZA ALLA CLARITROMICINA
PRIMA LINEA DI TRATTAMENTO
Enunciato 8: In aree a bassa resistenza alla claritromicina, trattamenti contenenti claritromicina sono
raccomandati per la prima linea di terapia empirica. Una alternativa può essere la quadruplice terapia
che comprende bismuto.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
In queste regioni la triplice standard con claritromicina è ancora raccomandata come prima linea di
trattamento così come i regimi terapeutici contenenti bismuto.
Una delle vie proposte per migliorare le triplici IPP-claritromicina-amoxicillina/metronidazolo:
Incremento di dose degli IPP.
Enunciato 9: L’uso di alte dosi (2 volte al dì) di IPP aumenta l’efficacia della triplice terapia.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
C’è evidenza diretta e indiretta che una dose più alta di IPP possa migliorare i tassi di eradicazione di H
pylori.
Una evidenza indiretta viene da vecchi studi che dimostravano che erano necessarie alte dosi di IPP per
l’efficacia delle duplici terapie e le metanalisi dimostravano che gli IPP somministrati 2 volte al giorno
erano meglio che in dose singola nella triplice terapia.120 In aggiunta, i tassi di cura della triplice standard
dipendono dalla disponibilità dell’IPP, che a sua volta dipende dai polimorfismi di CYP2C19 e MDR. Una
metanalisi ha dimostrato che metabolizzatori forti di IPP avevano più bassi tassi di eradicazione, sebbene
la differenza sia stata vista soltanto con omeprazolo.121 Un più basso tasso di eradicazione era stato
ottenuto quando il genotipo MDR T/T era presente in confronto con i genotipi T/C e C/C.122
Una evidenza diretta viene da una metanalisi che ha dimostrato che alte dosi di IPP aumentano il tassi di
cura del 6-10% comparati con dosi standard.123 Una subanalisi di questi dati ha dimostrato che il
massimo effetto era stato visto in quegli studi che avevano messo in comparazione alte dosi del più
potente IPP di seconda generazione, 40 mg di esomeprazolo 2 volte al giorno, con dosi standard di un IPP
di prima generazione 2 volte al giorno.123 Il razionale di questa ricerca è che la differenza nel grado di
secrezione gastrica tra le 2 braccia dello studio è più importante quando si usano doppie dosi del più
potente IPP. In accordo con i dati di questa ultima subanalisi, aumentare la dose di IPP da, per esempio,
20 mg di omeprazolo 2 volte al giorno a 40 mg di esomeprazolo o rabeprazolo 2 volte al giorno può
incrementare i tassi di cura dell’8-12%.
Incremento di durata del trattamento.
Enunciato 10: Allungare la durata del trattamento della triplice terapia contenente claritromicina da 7 a
10-14 giorni migliora la probabilità di eradicazione del 5% e può essere preso in considerazione.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
4 metanalisi sono state condotte ed hanno portato a risultati simili: una terapia di 10 giorni migliora il
tasso di eradicazione del 4% e una di 14 giorni lo migliora del 5-6% in confronto alla terapia di 7
giorni.124–127 Non c’è differenza nella frequenza di comparsa di effetti collaterali. Sebbene la differenza di
efficacia sia staticamente significativa, questi studi possono essere considerati rilevanti o no in accordo
con altri fattori come il costo.
Utilizzo di metronidazolo al posto di amoxicillina come secondo antibiotico.
Enunciato 11: Il regime con IPP-claritromicina-metronidazolo (PCM) è equivalente a quello con IPPclaritromicina-amoxicillina (PCA).
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
La metanalisi di Gisbert et al128 è stata rinnovata per la Conferenza Maastricht IV. Una subanalisi è stata
realizzata sui trial che usano la stessa alta dose di claritromicina (500 mg.) in entrambe le braccia,
mostrando una eradicazione del 71% per PCM e 65% per PCA, ma la differenza non raggiunge la
significatività stastica (OR=0.82 (95% CI 0.58 a 1.16)).
Quando i regimi PCM e PCA sono comparati nei pazienti infettati con ceppi resistenti alla claritromicina,
è stata rilevata una differenza statisticamente significativa (p<0.001), ma questa differenza può essere
dovuta ad una eterogeneità degli studi. I pochi studi comparativi analizzati potrebbero non essere in
grado di accerta rese le differenze osservate sonno veramente dovute ad un effetto del trattamento o a
fattori confondenti.
Aggiunta di adiuvanti al trattamento.
Enunciato 12: Certi probiotici e prebiotici mostrano risultati promettenti come terapie adiuvanti che
riducono gli effetti collaterali.
Livello di Evidenza: 5
Grado della Raccomandazione: D
La lattofferina è stata usata per migliorare il trattamento con H pylori. 2 metanalisi hanno ottenuto gli
stessi risultati e mostrato che la lattofferina aumenta l’efficacia delle triplici terapie contenenti
claritromicina.129 130 Comunque, la scarsa qualità di molti trial a il limitato numero di centri coinvolti deve
essere evidenziato e preclude una raccomandazione positiva.
Le metanalisi sugli studi in cui sono stati usati lattobacilli sono eterogenee poiché hanno mescolato
specie e ceppi diversi. Devono essere eseguiti ulteriori lavori per determinare il ceppo, la dose e il tipo di
somministrazione che deve essere usata.131 131a
Una metanalisi sull’uso di Saccharomyces boulardii come adiuvante della triplice terapia ha dato risultati
promettenti (OR=0.46 (95% CI 0.3 to 0.7)).132
Tutti questi trattamenti hanno più probabilità di ridurre gli effetti avversi, specialmente la diarrea, e
indirettamente possono aiutare nel miglioramento del tasso di eradicazione. Altri studi sono necessari.
Altri fattori
Enunciato 13: Le terapie contenenti IPP e claritromicina non necessitano di adattamenti a fattori legati
al paziente eccetto che per le dosi.
Livello di Evidenza: 5
Grado della Raccomandazione: D
Oltre i polimorfismi CYP2C19 e MDR1, che influenzano la disponibilità degli IPP somministrati, e i
polimorfismi di interleuchina(IL)-1β che influenzano l’acidità gastrica presente nello stomaco nel caso
dell’infezione da H pylori, sono stati presi in considerazione altri fattori come il tipo di malattia, il BMI e
lo stato di fumatore.
Trattare pazienti con malattia da ulcera peptica mostra migliori risultati che trattare pazienti con
Dispepsia Funzionale. Diversi studi hanno dimostrato un’associazione tra resistenza alla claritromicina e
stato di Dispepsia Funzionale dei pazienti133 senza puntualizzare le cause.
Nei pazienti con alto BMI, specialmente negli obesi, il volume di distribuzione dei farmaci essendo
maggiore, è più probabile che la loro concentrazione a livello della mucosa gastrica sia più bassa e il
rischio di fallimento più alto.134 Al contrario nei pazienti asiatici che hanno in genere un più basso BMI è
possibili ci siano esiti più favorevoli.
Il fumo è un altro fattore di rischio per fallimento. Una metanalisi ha mostrato una significativa
differenza dell’8.4% nel tasso di fallimento dell’eradicazione fra fumatori e non fumatori.135 La ragione
può consistere nella riduzione dell’antibiotico che raggiunge la parete dello stomaco a causa di un
ridotto flusso sanguigno, una riduzione del pH intragastrico in caso di fumo, la nicotina potrebbe
potenziare l’attività della tossina vacuolizzante di H pylori nelle cellule gastriche. Inoltre il fumo potrebbe
essere un indicatore di scarsa compliance.
SECONDA LINEA DI TRATTAMENTO
Enunciato 14: (1) Dopo il fallimento di una terapia con IPP e claritromicina, è raccomandata sia una
quadruplice con bismuto sia una triplice con levofloxacina.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
(2) Dovrebbero essere valutate le possibilità di incremento della resistenza alla levofloxacina.
Livello di Evidenza: 2 b
Grado della Raccomandazione: B
Il razionale consiste nell’abbandonare la claritromicina in una empirica seconda linea di trattamento
poiché è verosimile che si selezioni un ceppo resistente. Tre studi hanno valutato nelle Linee Guida
Maastricht 3 la sequenza della triplice terapia seguita dalla quadruplice nella pratica clinica di
routine.136–138 I tre studi hanno dimostrato che l’approccio Maastricht 3 può condurre ad un alto tasso di
successo nell’eradicazione. Studi eseguiti in Asia suggeriscono che la quadruplice è efficace come
seconda linea di trattamento anche in Asia.139 Una recente metanalisi della quadruplice terapia ha
dimostrato che la resistenza al metronidazolo ha un effetto limitato sul risultato quando sono utilizzati
adeguati dosaggio e durata del trattamento. Questa metanalisi ha anche dimostrato che la compliance
della quadruplice terapia è alta.116 140 Recenti studi della quadruplice terapia che utilizza singole capsule
hanno mostrato buon efficacia.114–116 Questo trattamento va incontro alla proposta per una seconda
linea di trattamento136: non contiene l’antibiotico chiave del regime originale (claritromicina),137 il
trattamento non può essere influenzato dalla resistenza alla claritromicina,139 la resistenza al
metronidazolo in vitro non influenza in modo significativo i risultati della quadruplice,140 la compliance è
alta115 e il regime è efficace nella maggior parte dei paesi del mondo.
L’usi di una terapia per 10 giorni a base di IPP-levofloxacina-amoxicillina è un’altra alternativa come
seconda linea di trattamento basata sui risultati ottenuti negli ultimi anni.141
142
Comunque, la rapida
acquisizione di resistenze può rendere il suo futuro meno universalmente efficace. E’ fortemente
raccomandato di non usare levofloxacina nei pazienti con bronco pneumopatia cronica che potrebbero
aver già ricevuto fluorchinoloni. Laddove è possibile è consigliato di testare la resistenza alla
levofloxacina prima di usarla.
TERZA LINEA DI TRATTAMENTO
Enunciato 15: Dopo il fallimento del trattamento di seconda linea, la terapia dovrebbe essere guidata
dai test di suscettibilità agli antimicrobici quando possibile.
Livello di Evidenza: 4
Grado della Raccomandazione: A
Dopo 2 trattamenti falliti sembra raccomandabile di prescrivere enpiricamente antibiotici non
precedentemente utilizzati, se possibile, ottenere campioni di biopsie gastriche per coltivare H pylori e
testare la suscettibilità agli antibiotici.143
144
Questo favorirà la miglior scelta tra i vari antibiotici che
possono essere usati e ai quali H pylori può sviluppare resistenza. Oltre claritromicina e levofloxacina, già
menzionate, la rifabutina è un altro candidato che può essere usato. 138 145 146
REGIONI O POPOLAZIONI AD ALTO TASSO DI RESISTENZA ALLA CLARITROMICINA
PRIMA LINEA DI TRATTAMENTO
Enunciato 16: In aree ad alto tasso di resistenza alla claritromicina, quadruplici terapie con bismuto sono
raccomandate per il trattamento empirico di prima linea. Se questo regime non è disponibile, allora
sono raccomandati un trattamento sequenziale o una quadruplice senza bismuto.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
In regioni ad alta resistenza alla claritromicina, le quadruplici terapie contenti bismuto sono la prima
scelta. Ciò sembra imperativo per evitare l’uso di claritromicina nel regime standard nelle situazioni in cui
la resistenza non può essere testata. Il trattamento raccomandato contiene Sali di bismuto per i quali
non è stata descritta resistenza, tetraciclina contro la quale raramente è stata trovata resistenza in
Europa e metronidazolo per il quale il riscontro di resistenza in vitro è comune ma può essere superata se
si aumenta la durata del trattamento.
Molti studi hanno mostrato buoni risultati con questi regimi. In più, nonostante il numero di pillole, la
compliance è stata soddisfacente e i regimi contenti bismuto non conducono ad aumento degli eventi
avversi più della triplice terapia standard con claritromicina.147
Comunque i farmaci a base di bismuto possono non essere disponibili in tutte le aree. In questi casi è
necessario prescrivere un trattamento sequenziale. Anche se non è ideale poiché contiene claritromicina,
è stato dimostrato che la resistenza alla claritromicina può essere superata in un certo numero di casi.
Infatti, il tasso di successo con ceppi resistenti alla claritromicina è stato del 75%.110 La quadruplice
terapia senza Sali di bismuto (chiamato trattamento concomitante) è un’altra opzione possibile.
SECONDA LINEA DI TRATTAMENTO
Enunciato 17: (1) In aree ad alto tasso di resistenza alla claritromicina, dopo il fallimento di una
quadruplice con bismuto, è raccomandata una triplice con levofloxacina.
Livello di Evidenza: 5
Grado della Raccomandazione: D
(2) Dovrebbero essere valutate le possibilità di incremento della resistenza alla levofloxacina.
Livello di Evidenza: 2 b
Grado della Raccomandazione: B
Dopo il fallimento della seconda linea di trattamento (una quadruplice con bismuto), è raccomandato
l’uso di un regime di terapia comprendente un IPP e levofloxacina.141 142 Comunque, data la crescita della
resistenza a questo antibiotico, la prevalenza deve essere considerata.
TERZA LINEA DI TRATTAMENTO
Enunciato 18: Dopo il fallimento del trattamento di seconda linea, la terapia dovrebbe essere guidata
dai test di suscettibilità agli antimicrobici quando possibile.
Livello di Evidenza: 4
Grado della Raccomandazione: A
La raccomandazione è la stessa delle aree a bassa resistenza alla claritromicina.
OPZIONI TERAPEUTICHE IN PAZIENTI ALLERGICI ALLA PENICILLINA
Enunciato 19: In pazienti con allergia alla penicillina, nelle aree a bassa resistenza alla claritromicina, per
una prima linea di trattamento, può essere prescritta una combinazione di IPP-claritromicinametronidazolo mentre in aree ad alta resistenza dovrebbe essere preferita una quadruplice con
bismuto.
Come regime aggiuntivo, in aree a bassa resistenza al fluorchinolone, una triplice con IPP-claritromicinalevofloxacina rappresenta una seconda linea alternativa in presenza di allergia alla penicillina.
Livello di Evidenza: 2 c
Grado della Raccomandazione: B
In questo relativamente comune sottogruppo di pazienti, una triplice terapia che includa IPP,
claritromicina e metronidazolo rappresenta una dei regimi più frequentemente raccomandati nelle aree
a bassa resistenza alla claritromicina.148 Nelle aree ad alta resistenza alla claritromicina è migliore
alternativa un regime a base di IPP, tetraciclina e metronidazolo, così come una quadruplice contente
bismuto.
Come trattamento di riserva, levofloxacina è una buona alternativa150 ma la sua efficacia potrebbe
risultare a macchia di leopardo per gli alti tassi di resistenza in alcune aree.
FOLLOW UP DOPO IL TRATTAMENTO DELL’INFEZIONE DA H PYLORI
Enunciato 20: Sia l’Urea Breath Test (UBT) che un test monoclonali sulle feci validato sono entrambi
raccomandati come test non invasivi per determinare il successo della eradicazione. Non esiste nessun
ruolo utile per la sierologia.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
Enunciato 21: Questi test per valutare il successo della eradicazione dovrebbero essere eseguiti non
prima di 4 settimane dal termine del trattamento.
Livello di Evidenza: 2 b
Grado della Raccomandazione: B
In casi particolari, dove è stata diagnosticata un’ulcera gastrica o un MALT Linfoma gastrico, è
necessario il follow up con endoscopia del tratto digestivo superiore e poi possono essere eseguiti i test
basati sulla biopsia per confermare l’eradicazione di H pylori. In altre situazioni è utilizzato un test non
invasivo.
C’è attualmente una schiacciante evidenza che l’Urea Breath Test sia un test eccellente per il follow up
dopo l’eradicazione di H pylori.76 La discussione concerne i tempi che devono essere rispettati dopo la
fine del trattamento eradicante. Il tasso di ricaduta nei 6 mesi o un anno successivi l’eradicazione è
principalmente correlato alla ricorrenza della stessa infezione piuttosto che ad una vera e propria
reinfezione.
Enunciato 22: Nell’ulcera duodenale non complicata non è raccomandato prolungare l’inibizione della
produzione acida con IPP dopo il trattamento eradicante.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
(2) Nelle ulcere gastriche e nelle duodenali complicate il trattamento prolungato con IPP è
raccomandato.
Livello di Evidenza: 1 b
Grado della Raccomandazione: A
H pylori è il fattore chiave nello sviluppo di ulcera peptica e l’eradicazione è raccomandata sia per ulcere
duodenali che gastriche, dal momento che è stato dimostrato che l’eradicazione di H pylori
effettivamente conduce a tassi di guarigione di oltre il 90%
151 152
In più, la prolungata inibizione della
produzione di acido con un IPP non è richiesta nell’ulcera duodenale non complicata una volta realizzata
l’eradicazione.153 154
Dall’altro lato, i dati sulla necessità di prolungare l’IPP nell’ulcera gastrica in guarigione dopo la
raggiunta eradicazione sono controversi.154–156 L’ulcera gastrica richiede un trattamento di inibizione
della produzione di acido più prolungato per guarire di quanto non richieda l’ulcera duodenale e il follow
up endoscopico è necessario per essere certi della completa guarigione dell’ulcera gastrica.
L’eradicazione dovrebbe essere confermata nell’ulcera gastrica. Comunque, un trattamento prolungato
con IPP è utile per migliorare il processo di guarigione dell’ulcera anche quando l’eradicazione è fallita. In
modo analogo anche gli studi su ulcera gastrica o duodenale complicata hanno raccomandato un
trattamento prolungato con IPP dopo l’eradicazione.157 158
Perciò nell’ulcera gastrica il trattamento con IPP dovrebbe essere continuato dopo il trattamento
eradicante fino a che non sia stata raggiunta la completa guarigione e nell’ulcera duodenale complicata
fino a che l’eradicazione di H pylori non è stata confermata.
Enunciato 23: Il trattamento eradicante per H pylori dovrebbe essere iniziato alla reintroduzione
dell’alimentazione orale nel caso di ulcera sanguinante.
Livello di Evidenza: 1 b
Grado della Raccomandazione: A
Il sanguinamento è una complicazione frequente e grave dell’ulcera peptica. E’ ben noto che
l’eradicazione di H pylori può effettivamente prevenire la recidiva di sanguinamento nei pazienti infetti.3
159
Poiché l’effetto positivo dell’ IPP nel prevenire il sanguinamento ricorrente sembra essere più grande
nei pazienti H pylori positivi, è stato ipotizzato di non trattare l’infezione da H pylori fino a che l’ulcera
non sia completamente guarita.160 E’ stato comunque dimostrato che l’infezione/eradicazione di H pylori
non ha effetto sul tasso di risanguinamento precoce nei pazienti con ulcera peptica sanguinante dopo
emostasi endoscopica.161
162
D’altro lato, rinviare il trattamento a dopo la dimissione conduce ad una
ridotta compliance o allo svantaggio di giungere al follow up senza aver ricevuto trattamento.163 E’ stato
recentemente proposto, secondo un modello di analisi decisionale, che, nei pazienti con ulcera peptica
sanguinante, il trattamento empirico dell’infezione da H pylori, immediatamente dopo che sia stata
ripresa l’alimentazione, è la strategia con il migliore rapporto costo beneficio per prevenire l’emorragia
ricorrente.164 La variabile più importante in questa analisi era la prevalenza dell’infezione da H pylori nei
pazienti con sanguinamento da ulcera peptica. Nei pazienti con sanguinamento da ulcera peptica la
prevalenza dell’infezione da H pylori sembra essere più bassa che nei pazienti con ulcera non complicata,
variando, negli studi europei più recenti, dal 43% al 56%, probabilmente ciò è spiegato dall’uso di
FANS.165
Nelle aree dove il tasso di infezione da H pylori è bassa, al posto di un trattamento empirico, dovrebbe
essere presa in considerazione una strategia testa e tratta. Nel contesto di un’ulcera peptica
sanguinante, l’istologia e il test rapido all’ureasi mantengono un’alta specificità, ma presentano il
problema di una scarsa sensibilità, che può condurre a trattare meno casi di quelli realmente affetti.166
167
La sierologia non sembra essere influenzata da sanguinamento dell’alto tratto gastrointestinale ed è
stata raccomandata in questo contesto anche dai precedenti report delle conferenze di Maastricht.
L’accuratezza dell’Urea Breath Test rimane molto alta in questi pazienti, in contrasto con il trattamento
con IPP.168 L’opinione attuale della Conferenza, nel sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore,
raccomanda di eseguire un test ritardato, a 4-8 settimane dopo l’episodio di sanguinamento.169
Tabella 2. SOMMARIO: STRATEGIE DI TRATTAMENTO
Enunciato
Livello di Grado della
evidenza raccomandazione
La triplice terapia contenente IPP e claritromicina senza esecuzione di test di
suscettibilità dovrebbe essere abbandonata quando il livello di resistenza
alla claritromicina nella regione è più del 15-20%.
5
D
In aree a bassa resistenza alla claritromicina, trattamenti contenenti
claritromicina sono raccomandati per la prima linea di terapia empirica. La
quadruplice terapia che comprende bismuto è anche un’alternativa.
1a
A
1a
A
1b
A
1a
A
Il regime con IPP-claritromicina-metronidazolo (PCM) è equivalente a quello
con IPP-claritromicina-amoxicillina (PCA).
1a
A
Certi probiotici e prebiotici mostrano risultati promettenti come terapie
adiuvanti che riducono gli effetti collaterali.
5
D
Le terapie contenenti IPP e claritromicina non necessitano di adattamenti a
fattori legati al paziente eccetto che per le dosi.
5
D
Dopo il fallimento di una terapia con IPP e claritromicina, è raccomandata
sia una quadruplice con bismuto sia una triplice con levofloxacina.
1a
A
Dovrebbero essere tenute presenti le possibilità di incremento della
resistenza alla levofloxacina.
2b
B
Dopo il fallimento del trattamento di seconda linea, la terapia dovrebbe
essere guidata dai test di suscettibilità agli antimicrobici quando possibile.
4
A
1a
A
In aree ad alto tasso di resistenza alla claritromicina, quadruplici terapie con
bismuto sono raccomandate per il trattamento empirico di prima linea. Se
questo regime non è disponibile, allora sono raccomandati un trattamento
sequenziale o una quadruplice senza bismuto.
L’uso di alte dosi (2 volte al dì) di IPP aumenta l’efficacia della triplice
terapia.
Allungare la durata del trattamento della triplice terapia contenente
claritromicina da 7 a 10-14 giorni migliora la probabilità di eradicazione del
5% e può essere preso in considerazione.
Sia l’Urea Breath Test (UBT) che un test monoclonali sulle feci validato sono
entrambi raccomandati come test non invasivi per determinare il successo
della eradicazione. Non esiste nessun ruolo utile per la sierologia.
Tabella 3.
TRATTAMENTO DELL’ULCERA PEPTICA HP POSITIVA
Enunciato
Livello
di
evidenza
Grado della
raccomandazione
Nell’ulcera duodenale non complicata non è raccomandato prolungare
l’inibizione della produzione acida con IPP dopo il trattamento eradicante.
1a
A
Nelle ulcere gastriche e nelle duodenali complicate il trattamento
prolungato con IPP è raccomandato.
1b
A
Il trattamento eradicante per H pylori dovrebbe essere iniziato alla
reintroduzione dell’alimentazione orale nel caso di ulcera sanguinante.
1a
A
PREVENZIONE DEL CANCRO GASTRICO E ALTRE COMPLICAZIONI (WORKSHOP 3)
Enunciato 1: L’infezione da H Pylori è il più importante fattore di rischio per il cancro dello stomaco. La
sua eliminazione è perciò la più promettente strategia per ridurre l’incidenza del cancro dello stomaco.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
Basata su evidenza scientifica inequivocabile, questo enunciato è stato il primo realizzato nell’ambito del
documento di consenso del Maastricht 3 ed è stato adottato dalla maggior parte delle linee guida
internazionali, che includono una recente linea guida S3.3
170–172
I dati scientifici raccolti rinforzano
ulteriormente l’enunciato che l’infezione da H pylori è il più comune e dimostrato fattore di rischio per
cancro gastrico non cardiale.
L’evidenza è fondata su dati epidemiologici, modelli sperimentali animali in vitro e in vivo. Esiste una
ragionevole probabilità biologica che proviene dalle osservazioni cliniche e dai trials terapeutici.173 174
Nei report epidemiologici il rischio per cancro gastrico non cardiale nell’infezione da H pylori è stata
stimata circa tre volte ma basato sui più accurate metodologie e studi epidemiologici controllati indicano
che il rischio è di 20 volte o anche più alto.84 175 H pylori è il fattore di rischio confermato se la lesione è di
natura gastrica e origina sotto il cardias.176
Modelli sperimentali in vivo hanno dimostrato il ruolo causale dell’infezione da H pylori nella cascata
degli eventi cher conducono al cancro gastrico.
40 177
L’espressione transgenica di IL-1β (una citochina
proinfiammatoria e acidosoppressiva) nelle cellule parietali conduce ad una gastrite spontanea,
mobilizzazione di cellule suppressor derivate dal midollo e displasia gastrica. Queste lesioni
progrediscono verso carcinoma quando infettate con Helicobacter felis.178 In un modello di cancro
gastrico indotto da Helicobacter nel topo cellule derivate da midollo osseo sono state implicate come la
potenziale origine per cancro gastrico.179
Trial osservazionali e controllati
Il trattamento eradicante è efficace nella prevenzione del cancro gastrico se dato prima che condizioni o
lesioni preneoplastiche abbiano avuto la possibilità di svilupparsi. Studi d’intervento eseguiti in Colombia,
180
Cina181 e Giappone182 suggeriscono tutti che l’eradicazione di H pylori sia la più efficace misura di
prevenzione del cancro gastrico, ma che la misura è più efficace in quelli che non hanno già gastrite
atrofica o metaplasia intestinale. Una analisi di sei studi condotti su un totale di 6695 partecipanti (in
maggioranza asiatici), seguiti per 4-10 anni, ha dimostrato che il tasso RR per cancro gastrico dopo
eradicazione di H pylori è stato 0.65 (95% CI 0.43 to 0.98).183 Dopo eradicazione è stata vista una
significativa riduzione dell’incidenza di cancro soltanto nei soggetti con normali livelli di pepsinogeno nel
siero. Questo suggerisce che lo sviluppo di neoplasie dopo eradicazione possa essere correlato con la
presenza di gastriti atrofiche prima dell’eradicazione. L’eradicazione di H pylori è utile nella maggior
parte dei soggetti che hanno livelli normali di pepsinogeno I nel siero e in quelli con lieve atrofia.184
La precoce eradicazione di H pylori nella prevenzione del cancro gastrico si è dimostrata utile anche negli
studi sperimentali che hanno utilizzato i topi e i gerbil della Mongolia.185 186
Enunciato 2: Ci sono forti evidenze che l’infezione da H Pylori eserciti effetti mutageni diretti nei modelli
animali e nelle linee cellulari.
Livello di Evidenza: non quantificabile
Grado della Raccomandazione: C
H pylori produce effetti mutageni diretti nel topo.187 188Questo è correlato alla durata dell’infezione e al
sesso dell’animale.189 Instabilità genetica del DNA mitocondriale e nucleare è stata riportata negli studi
condotti sulle linee di cellule gastriche.190 191H pylori produce lesioni preneoplastiche e cancro in modelli
sperimentali in vivo, dimostrando il ruolo causale dell’infezione da H pylori nella cascata che conduce al
cancro gastrico. Il più importante fattore carcinogenetico di H pylori sembra essere CagA, che è iniettato
dal batterio nelle cellule epiteliali della mucosa dell’ospite. Recentemente è stato dimostrato che
l’espressione transgenica di CagA conduce al carcinoma in assenza di gastrite concomitante nel topo.
Questo indica che CagA è l’oncogene batterico.192
Non c’è evidenza a supporto di questo nell’uomo principalmente perché l’espressione transgenica CagA è
troppo artificiale per essere estrapolata nell’uomo.
Enunciato 3: Il rischio dello sviluppo di cancro gastrico è influenzato da fattori di virulenza batterica, ma
non sono raccomandati specifici marcatori di virulenza batterica nella pratica clinica.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
Tra i fattori patogenetici che incrementano il rischio di cancro gastrico CagA e VacA75 193 194 sono di gran
lunga i più importanti.
Il potenziale oncogenetico del fattori di virulenza batterica correla con distinti polimorfismi di CagA e
VacA.195–197 Lo studio EPIYA svela che deve essere fatta una discriminazione di CagA fra ceppi CaGA
positivi occidentali e orientali. Questo lavoro indica che i ceppi orientali hanno una virulenza più alta di
quelli occidentali. L’importanza della variabilità geografica nel potenziale oncogenetico della virulenza
batterica viene riflessa nella diversa incidenza del cancro gastrico.198 199
Enunciato 4: Il rischio di cancro gastrico è influenzato da fattori genetici relativi all’ospite ma nella
pratica clinica nessun marcatore specifico può essere raccomandato al momento per lo studio genetico.
Livello di Evidenza: 1 b
Grado della Raccomandazione: A
L’impatto di un rischio familiare guidato dalla presenza di infezione da H pylori è ben stabilito200 ed è
associato con i polimorfismi del gene per la citochine dell’ospite. La prima osservazione di un
polimorfismo che conduceva ad un rischio incrementato di atrofia e cancro gastrico è stato a riguardo di
IL-1β. Da quel momento in poi altri geni sono stati descritti in questo contesto, includendo il fattore di
necrosi tumorale α, IL-10, interferon γ, IL-8.201–203
Studi condotti in diverse aree geografiche hanno evidenziato ampie variazioni nel tasso di sviluppo del
cancro gastrico che è correlato ad alterata espressione genica di alcuni tipi di citochina 204–206
Anche polimorfismi di geni immunoregolatori che includono i fattori di riconoscimento del sistema
immunitario innato, sono stati riportati essere associati con un aumentato rischio per cancro gastrico.207
Enunciato 5: L’influenza dei fattori ambientali è subordinato all’effetto dell’infezione da H Pylori.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
Un certo numero di fattori nutrizionali e ambientali contribuisce a vari livelli allo sviluppo di cancro
gastrico. Questi fattori includono i composti N-nitrosi, cibi conservati con sale e sodio, tabacco, alcool e
altri.208–213 Esiste una forte associazione tra fumo e adenocarcinoma cardiale gastrico. In contrasto,
l’associazione tra fumo e adenocarcinoma gastrico non cardiale è meno consistente.212 La maggior parte
degli studi che hanno analizzato la relazione fra cancro gastrico e fattori ambientali non hanno
riguardato la presenza o assenza dell’infezione da H pylori.
Alcuni substrati nutrizionali sono stati indicati come protettivi contro il cancro gastrico ma ci sono poche
evidenze a supporto di questo dato.214 215 L’informazione essenziale ottenuta dal più recente studio
europeo è che l’effetto di tutti I componenti nutrizionali è strettamente dipendente dalla presenza
dell’infezione da H Pylori e che la nutrizione ha solo un modesto ruolo in assenza di infezione 216 217
Nell’ottobre del 2009, l’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro, che è parte dell’Organizzazione
Mondiale della Sanità (WHO), classificò l’acetaldeide inclusa in, e generata internamente da, bevande
alcoliche come Gruppo I dei carcinogeni umani. Questo composto si trova nelle bevande alcoliche ed è
anche generato internamente da esse. L’acetaldeide che è anche correlata a H pylori è un carcinogeno
rilevante specialmente in pazienti con gastrite atrofica.218
La regolare introduzione di FANS può essere di beneficio nella prevenzione del cancro gastrico. Ci sono
diverse evidenze di ciò nei pazienti con ulcera gastrica, particolarmente in quelli infettati da H pylori.
Una recente metanalisi ha concluso che l’uso regolare di aspirina è stato associato con un ridotto rischio
cancro gastrico non cardiale, specialmente nella popolazione di origine caucasica. 219
Enunciato 6: Cambiamenti istopatologici a livello morfologico indicano che:
1. Il cancro gastrico è raro in assenza di gastrite cronica attiva
2. L’estensione e la gravità della gastrite, insieme con atrofia e metaplasia intestinale sono
positivamente associate con il cancro.
Livello di Evidenza: 2 b
Grado della Raccomandazione: A
Il cancro gastrico è una malattia ad eziologia
multifattoriale e con molti gradini di evoluzione.
L’infezione da H pylori è il fattore patogenetico più importante della gastrite cronica42
43 220
ed è un
84
fattore essenziale nel 71-95% di tutti i cancri gastrici. H pylori induce gastrite cronica attiva in tutti i
pazienti infettati.221 I pazienti con gastrite da H pylori prevalente nel corpo gastrico sono a rischio
notevolmente aumentato di cancro gastrico.222 Dati prospettici indicano che soggetti infettati da H pylori
presentano un rischio incrementato di sviluppare cancro gastrico, quelli con atrofia e metaplasia
intestinale di 5-6 volte, pan gastrite 15 volte e gastrite dominante nel corpo gastrico 34 volte.223
Metaplasia intestinale e atrofia sono indicatori di un aumentato rischio di trasformazione maligna e
possono essere considerate lesioni precancerose.224 La metaplasia intestinale, che interviene come
risultato di infezione da H pylori e dopo lo sviluppo di gastrite atrofica,225 è comune nello stomaco umano
ed è associata con un aumentato rischio di cancro gastrico.226
227
L’adenocarcinoma tipo intestinale è
spesso preceduto o accompagnato da cambiamenti metaplasici, laddove l’adenocarcinoma tipo diffuso
può insorgere su mucosa non metaplasia. In ogni caso, alcuni casi di adenocarcinoma tipo intestinale
possono sorgere da mucosa gastrica senza metaplasia intestinale.228
Meno dell’1% dei carcinomi gastrici possono essere attribuiti a cancro gastrico diffuso ereditario. Questo
è dovuto ad una condizione autosomica dominante e non è correlata a infezione da H pylori o gastrite. Il
rischio nel corso della vita di carcinoma gastrico per individui con mutazione del gene CDH-1 è del 4070% per gli uomini e del 60-80% per le donne.229–232
Enunciato 7: Meccanismi a livello funzionale indicano:
1. La gastrite atrofica del corpo causa ipocloridria
2. L’ipocloridria consente la sovracrescita di organismi non H Pylori che sono in grado di produrre
metaboliti con potenziale carcinogenetico.
Livello di Evidenza: 2 c
Grado della Raccomandazione: A
Ci sono evidenze dirette e indirette che la gastrite atrofica del corpo conduce all’ipocloridria.233 I pazienti
con ipocloridria hanno una sovracrescita di organismi di tipo fecale e salivare nel lume gastrico. Gli studi
che hanno comparato individui sottoposti a inibizione della produzione di acido o sottoposti a vagotomia
con controlli confermano che l’ipocloridria conduce a sovracrescita batterica. Alcuni di questi organismi
possono ridurre il nitrato a nitrito determinando un aumento intraluminale di nitriti. Batteri nitrificanti
presenti nel lume gastrico sono capaci di generare N-nitrosamine potenzialmente carcinogene.234–240
La sovracrescita di diverse specie batteriche che coabitano con H pylori è stata dimostrata in condizioni
di ipocloridria e soppressione acida farmacologica.241 242
Lo stomaco ipocloridrico contiene ridotte o assenti concentrazioni di acido ascorbico.
L’acido ascorbico è un antiossidante che ripulisce dalle N-nitrosamine carcinogene. E’ concentrato nella
mucosa gastrica e le sue concentrazioni nel lume dello stomaco sano più alte che nel plasma. L’infezione
da H pylori causa il crollo della concentrazione luminale. Nello stomaco cloridrico esso scompare quasi
completamente.243–249
Enunciato 8: L’eradicazione di H Pylori abolisce la risposta infiammatoria e rallenta o arresta la
progressione dell’atrofia. In alcuni casi può far regredire l’atrofia.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
In assenza di condizioni preneoplastiche una realizzata eradicazione di H pylori guarisce una mucosa
gastrica infiammata e la riporta alla normalità. Il processo infiammatorio attivo caratterizzato da
infiltrazione di polimorfo nucleati termina abitualmente entro 4 settimane ma l’infiltrazione cronica
linfocitica spesso persiste per oltre 1 anno.250
I cambiamenti associati con l’atrofia regrediscono di una certa entità ma gli studi indicano risultati non
concordanti.46 251 252 I dati sono limitati poiché generalmente viene prelevato soltanto un piccolo numero
di campioni bioptici e questo conduce a bias di selezione. Una recente metanalisi ha rilevato che la
gastrite atrofica può regredire soltanto nel corpo, ma non nell’antro. Esiste accordo unanime sul fatto
che la metaplasia intestinale sia irreversibile.46 250 251 253–266
Enunciato 9: Ci sono forti evidenze che l’eradicazione di H Pylori riduca il rischio di sviluppo di cancro
gastrico.
Livello di Evidenza: 1 c
Grado della Raccomandazione: A
L’ipotesi che l’eradicazione di H pylori potesse prevenire il cancro gastrico fu basata inizialmente sulle
evidenze degli studi sugli animali e sugli studi osservazionali umani.42 Trial controllati randomizzati
avevano ulteriormente provato il benefico effetto dell’eradicazione di H pylori sulle condizioni
preneoplastiche43 44 180 e nella prevenzione primaria e secondaria.45 267 E ancora, diversi importanti studi
di coorte avevano confermato l’effetto positivo dell’eradicazione nella prevenzione del cancro gastrico,182
184 223 268–272
e gli aspetti correlati erano stati valutati criticamente in metanalisi183 251 e revisioni.252 273
Enunciato 10: Il rischio di cancro gastrico può essere ridotto più efficacemente utilizzando il trattamento
eradicante prima che si sviluppino condizioni preneoplastiche.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: A
Un certo numero di studi di coorte hanno evidenziato un rischio ridotto di sviluppo di cancro gastrico
dopo l’eradicazione di H pylori. Una recente metanalisi ha dimostrato che l’eradicazione di H pylori
conduce alla riduzione del rischio di cancro gastrico.183 In uno studio è stata dimostrata la riduzione di
cancro gastrico dopo trattamento soltanto nel gruppo senza lesioni preneoplastiche.45 L’eradicazione
precoce di H pylori ha dimostrato di prevenire il cancro dello stomaco nei pazienti con ulcera peptica.182
272
E’ verosimile che più sono avanzate le lesioni preneoplastiche e meno arrestabile lo sviluppo del
cancro gastrico.172 274ll punto esatto di non ritorno non è stato identificato.
Enunciato 11: La prevenzione del cancro gastrico basata sulla eradicazione di H Pylori è una strategia
con profilo costo beneficio positivo in certe comunità con alto rischio di cancro gastrico.
Livello di Evidenza: 3
Grado della Raccomandazione: B
L’incidenza di cancro gastrico differisce ampiamente tra le diverse popolazioni e c’è un ampio range nella
prevalenza di infezione da H pylori fra bambinii e adulti.275 Quando si debba considerare una strategia
per l’eradicazione di H pylori, dovranno essere tenute in conto le differenze nei fattori di virulenza di H
pylori insieme con gli effetti dei pattern delle migrazioni di popolazione e la disponibilità di risorse per la
cura della salute.
Lo screening nei giovani adulti per H pylori può prevenire uno ogni 4-6 cancri gastrici in Cina e potrebbe
rappresentare una strategia adeguata sotto il profilo costo beneficio.276 In popolazioni selezionate a
rischio molto elevato di sviluppare cancro gastrico (es. Cancro gastrico precoce resecato), l’eradicazione
di H pylori dovrebbe essere rimborsata per prevenire il cancro successivo e per ridurre i costi della cura.277
L’eradicazione precoce una volta nel corso della vita presenta un miglior rapporto costo beneficio che
una strategia di sorveglianza. Comunque, questo approccio è ancora soggetto al rischio di reinfezione,
all’abilità nel trovare il cancro gastrico precoce e ai tempi dell’intervento.278 L’eradicazione di H pylori per
la prevenzione del cancro gastrico è una strategia con un buon rapporto costo beneficio in certe
comunità ad alto rischio per cancro gastrico.
Enunciato 12: L’eradicazione di H Pylori offre vantaggi aggiuntivi sia di tipo clinico che finanziario alla
prevenzione del cancro gastrico.
Livello di Evidenza: varia con la malattia (da 1a a 4)
Grado della Raccomandazione: A
L’eradicazione di H pylori offre vantaggi aggiuntivi clinici e finanziari oltre la prevenzione del cancro
gastrico, come sottolineato nella sezione sulle indicazioni.
L’eradicazione di H pylori previene future ulcere peptiche dello stomaco e/o del duodeno indotte da H
pylori.279 Pazienti con fattori di rischio gastrointestinale che assumono steroidi spesso non sono trattati
con farmaci gastroprotettivi e questo porta ad un rischio aumentato per lesioni della mucosa in presenza
di H pylori.280 Inoltre, poichè l’eradicazione profilattica riduce il rischio degli steroidi, l’eradicazione
dell’ulcera indirettamente previene possibili interazioni tra inibitori di pompa protonica e duplice
trattamento antiaggregante.281 Il trattamento eradicante reduce il rischio di dispepsia funzionale e
previene il linfoma MALT gastric,. L’anemia sideropenia, la porpora trombocitopenia idiopatica, la
gastrite linfocitica e il morbo di Menetrier (gastrite ipertrofica gigante) possono essere prevenuti
dall’eradicazione altrettanto bene. In ultimo, l’eradicazione guarisce la gastrite (ICD-10) e può prevenire
la diffusione dell’infezione e ridurre futuri costi crescenti per trattare malattie in seguito associate ad H
pylori. Uno studio prospettico ha dimostrato che un piano di strategia testa e tratta di comunità in un
paese sviluppato ripagherebbe se stesso per oltre 10 anni.282–284
Enunciato 13: Una strategia di screening e trattamento eradicante di H Pylori dovrebbe essere valutata
nelle comunità con un significativo carico di cancro dello stomaco.
Livello di Evidenza: 2 c
Grado della Raccomandazione: A
Lo screening di popolazione è probabilmente la migliore strategia per la prevenzione primaria del cancro
gastrico. Esistono in ogni caso grandi differenze di incidenza fra le diverse popolazioni e ciò è
principalmente attribuibile a differenze nella virulenza di H Pylori e nei fattori legati alle diverse
alimentazioni.
199 217 285
Il Consensus Asian-Pacific ha già raccomandato una linea di condotta basata
sulla eradicazione di H Pylori nelle popolazioni ad alto rischio di cancro gastrico. Questo approccio
dovrebbe essere considerato in altre aree ad alto rischio nel mondo, incluso l’Europa.
Enunciato 14: Test sierologici validati per H Pylori e marcatori di atrofia (pepsinogeni) sono i migliori test
non invasivi disponibili per identificare soggetti ad alto rischio di cancro gastrico.
Livello di Evidenza: 1 a
Grado della Raccomandazione: B
Il dosaggio nel siero del Pepsinogeno I è in grado di individuare le più severe condizioni preneoplastiche
(es. la severa Atrofia) e si è guadagnato l’attenzione come candidato a test di screening per il cancro
gastrico.286 La maggior parte dei casi individuati con il metodo dello Pepsinogeno I in Giappone sono
cancri gastrici precoci asintomatici limitati alla mucosa e questi casi sono particolarmente suscettibili al
trattamento endoscopico. 287 288
Lo Screening sierologico è idoneo per scopi clinici nei paesi a relativamente bassa incidenza di cancro
gastrico poiché consente il follow up endoscopico dei casi con un profilo sierologico anomalo suggestivo
di gastrite atrofica.
289
Test sierologici validati per H Pylori e marker di atrofia (Pepsinogeno) insieme
sono perciò i migliori test non invasivi per identificare soggetti ad alto rischio di cancro gastrico. Soggetti
con severa atrofia gastrica, nei quali H Pylori è scomparso e che sono perciò sierologicamente negativi
per H Pylori, sono a rischio particolarmente alto.
La combinazione di infezione da H Pylori e gastrite atrofica determinata mediante studio sierologico è
idonea per l’identificazione di soggetti con alto rischio di cancro gastrico.
Enunciato 15: La stratificazione del rischio dei pazienti con condizioni gastriche premaligne è utile e
dovrebbe essere basata sulla severità e distribuzione delle lesioni.
Livello di Evidenza: 2 b
Grado della Raccomandazione: B
Pazienti con modificazioni preneoplastiche della mucosa gastrica presentano un rischio aumentato di
sviluppo del cancro gastrico.274 L’eradicazione di H Pylori è in grado di prevenire il cancro gastrico.
Recenti risultati dopo follow up di lungo periodo hanno mostrato che l’eradicazione non previene in
cancro in tutti i pazienti infettati, in particolare in quelli che avevano già lesioni precancerose della
mucosa gastrica prima di essere sottoposti al trattamento eradicante.45 Perciò la stratificazione del
rischio è utile e dovrebbe essere basata sulla severità e distribuzione delle lesioni.
La classificazione delle gastriti OLGA mette in evidenza un utile informazione sul potenziale esito clinico
patologico delle gastriti, in particolare, la probabilità di progressione verso il cancro gastrico. L’adozione
di questo sistema è perciò utile per il trattamento del paziente. Secondo la stadiazione OLGA e lo stato di
H Pylori, i pazienti con gastrite possono essere con sicurezza stratificati e trattati secondo il loro rischio di
cancro. Questo è stato dimostrato per popolazioni separate con differente rischio di cancro gastrico.290–
292
Più recentemente la stadiazione istologica OLGIM si è dimostrata di valore simile. In questo sistema
di stazione istologica la Metaplasia Intestinale è utilizzata come marker preneoplastico invece
dell’atrofia. 293
Enunciato 16: L’eradicazione di H Pylori per prevenire il cancro gastrico dovrebbe essere presa in
considerazione nei casi seguenti:
-
Familiari di primo grado di pazienti con una diagnosi di cancro gastrico;
-
Pazienti con precedente diagnosi di cancro gastrico trattato in endoscopia o con resezione
gastrica subtotale;
-
Pazienti con una gastrite a rischio: pan gastrite severa, gastrite predominante nel corpo, severa
atrofia;
-
Pazienti con inibizione acida gastrica cronica per più di 1 anno;
-
Pazienti con forti fattori di rischio ambientali per cancro gastrico ( forti fumatori; alta
esposizione a polveri, carbone, quarzo, cemento e/o lavori in miniera.
-
Pazienti positivi per H Pylori con angoscia di cancro gastrico
Livello di Evidenza: 1 a fino a 4
Grado della Raccomandazione: A
Nei pazienti ad alto rischio dovrebbe essere presa in considerazione l ‘eradicazione di H Pylori per
prevenire il cancro gastrico.294 Un familiare di primo grado di un paziente affetto da cancro gastrico è ad
alto rischio. Il familiare ha un rischio aumentato di 2 o 3 volte di sviluppare un cancro gastrico.295–300 Se
poi è presente più di un parente di primo grado affetto da cancro gastrico allora il rischio per i familiari è
aumentato di 10 volte. Pazienti con la mutazione CDH-1 dovrebbero ricevere una consulenza genetica ed
essere sottoposti a gastrectomia profilattica.301–307
Esiste una indicazione assoluta per il trattamento eradicante nei pazienti ad alto rischio, ma questi
necessitano anche di follow up. Pazienti già operati allo stomaco, affetti da precedente neoplasia
gastrica (Linfoma MALT, adenoma, cancro), pangastrite, gastrite dominante del corpo e in associazione
con metaplasia intestinale e atrofia sono tutti ad alto rischio.308–311
Sono a rischio aumentato i pazienti che hanno già ricevuto inibizione acida per più di un anno e quelli che
devono essere sottoposti ad inibizione acida a lungo termine.312 Dovrebbero essere sottoposti a
trattamento eradicante i pazienti esposti a uno o più forti fattori di rischio ambientale per cancro
gastrico: forti fumatori, esposti ad inalazione di polveri, carbone, quarzo, cemento e/o minatori e coloro
che vivono in un area geografica con alta incidenza di cancro gastrico. 172 313 314
In ultimo, anche i pazienti H Pylori positivi con paura del cancro gastrico dovrebbero essere sottoposti a
trattamento eradicante.
Enunciato 17: L’eradicazione di H Pylori per la prevenzione del cancro gastrico dovrebbe essere
considerata in popolazioni ad alto rischio.
Livello di Evidenza: 1 c
Grado della Raccomandazione: A
L’infezione da H Pylori è causa necessaria ma non sufficiente a provocare il cancro gastrico. Recenti Linee
Guida su H Pylori raccomandano screening di popolazione per H Pylori nelle regioni ad alto rischio.
172
Questa strategia potrebbe essere vantaggiosa sul piano costo beneficio dove I tassi di cancro gastrico
sono alti e più efficace prima dello sviluppo di atrofia gastrica. L’eradicazione per la prevenzione del
cancro gastrico dovrebbe essere presa in considerazione nelle popolazioni ad alto rischio.
Enunciato 18: I fattori che devono essere considerati per le strategie di prevenzione includono:
-
L’incidenza del cancro gastrico nella comunità considerata
-
Tassi di incidenza del cancro gastrico probabili se l’intervento non è impiegato;
-
La disponibilità di attrezzature a livello di cure primarie e altri supporti logistici;
-
La probabile compliance della popolazione scelta;
-
La disponibilità di finanziamento
-
La possibilità di riesecuzione dei test e di trattamento in caso di fallimento dell’eradicazione;
Livello di Evidenza: non quantificabile
Grado della Raccomandazione: A
Dovrebbero essere considerati parecchi fattori nello studio di popolazioni nelle quali si pianifica una
strategia di prevenzione. E’ fondamentale che sia studiata
comunità.
199
l’incidenza del cancro gastrico nella
Devono essere considerati i possibili trend di incidenza del cancro gastrico se l’intervento di
prevenzione non fosse effettuato e la disponibilità di strutture nelle cure primarie ed altri aspetti logistici
come la disponibilità di finanziamento.315–317
Un altro fattore rilevante è la possibile compliance della popolazione da analizzare. La reinfezione con H
Pylori dopo eradicazione è rara nei paesi sviluppati ma più comune nei paesi in via di sviluppo e circa al
13%. Così la necessità di dover ritestare e ritrattare nell’eventualità di un fallimento di una eradicazione
dovrebbe essere tenuta a mente quando si consideri una strategia di prevenzione.318
Enunciato 19: La combinazione di antibiotici dovrebbe essere scelta secondo i locali livelli di antibiotico
resistenza di H Pylori.
Livello di Evidenza: 2 b
Grado della Raccomandazione: B
L’antibioticoresistenza è il più importante fattore responsabile del tasso di insuccesso dell’eradicazione di
H Pylori.319
320
La sorveglianza locale dell’antibioticoresistenza di H Pylori è indispensabile e la
combinazione di antibiotici per l’eradicazione dovrebbe essere scelta in base a questi risultati locali. E’
necessario trovare al più presto un più ampio spettro di trattamenti efficaci.
Enunciato 20: La vaccinazione sarebbe la migliore opzione per eliminare l’infezione da H Pylori nella
popolazione. Dovrebbe essere fatto un maggiore sforzo per sviluppare un vaccino.
Livello di Evidenza: 4
Grado della Raccomandazione: A
Nel 2010, la prevalenza mondiale dell’infezione da H Pylori si situa tra il 7% e 87%. In Europa è intorno al
30%, deve essere tenuto in conto un alto tasso di immigrazione.321 La vaccinazione sarebbe la migliore
strategia per eliminare l’infezione dalla popolazione.322 Un vaccino contro H Pylori è realizzabile negli
animali sia per la prevenzione che per il trattamento. Le sue potenzialità negli esseri umani necessitano
di studi ulteriori.323 324
Dovrebbe essere fatto un maggiore sforzo per sviluppare un vaccino per gli esseri umani.
Enunciato 21:
a) Condizioni preneoplastiche ad alto rischio richiedono un follow up endoscopico.
b) Sono necessari ulteriori studi prospettici per determinare la corretta cronologia degli esami di
follow up.
Livello di Evidenza: 2 c
Grado della Raccomandazione: A
Pazienti con condizioni di alto rischio come la gastrite atrofica e la metaplasia intestinale sono ad alto
rischio di sviluppare il cancro gastrico.17 223 325
Devono essere eseguiti ulteriori studi per stabilire se queste lesioni meritano un follow up endoscopico e
una sequenza temporale ottimale per questo.
Condizioni preneoplastiche che devono essere prese in considerazione per un follow up
endoscopico
Quando c’è una diagnosi sicura di anemia perniciosa con conferma istologica di gastrite atrofica
autoimmune tipo A;
se ci sono segni istologici e/o sierologici di gastrite atrofica totale o subtotale con ipo o
acloridria
se c’è stata diagnosi/rimozione di uno o più adenomi gastrici.
Il follow up regolare dovrebbe essere preso in considerazione nella atrofia da moderata a severa
ad intervalli di 2-3 anni e 3-6 mesi in caso di displasia.
Gli aspetti chiave delle strategie di prevenzione del cancro gastrico che coinvolgono H Pylori sono
elencati nella tabella 4.
Tabella 4
HELICOBACTER PYLORI E CANCRO GASTRICO
ENUNCIATI CHIAVE PER LE STRATEGIE DI PREVENZIONE
Enunciato
Livello di
evidenza
Grado della
raccomandazione
L’infezione da H Pylori è il più importante fattore di rischio per il cancro dello
stomaco. La sua eliminazione è perciò la più promettente strategia per ridurre
l’incidenza del cancro dello stomaco.
1a
A
L’influenza dei fattori ambientali è subordinato all’effetto dell’infezione da H
Pylori.
1a
A
L’eradicazione di H Pylori abolisce la risposta infiammatoria e rallenta o arresta
la progressione dell’atrofia. In alcuni casi può far regredire l’atrofia.
1a
A
Ci sono forti evidenze che l’eradicazione di H Pylori riduca il rischio di sviluppo
di cancro gastrico.
1c
A
Il rischio di cancro gastrico può essere ridotto più efficacemente utilizzando il
trattamento eradicante prima che si sviluppino condizioni preneoplastiche.
1a
A
La prevenzione del cancro gastrico basata sulla eradicazione di H Pylori è una
strategia con profilo costo beneficio positivo in certe comunità con alto rischio
di cancro gastrico.
3
B
L’eradicazione di H Pylori offre vantaggi aggiuntivi sia di tipo clinico che
finanziario rispetto alla prevenzione del cancro gastrico.
1a - 4
A
varia con
malattia
Una strategia di screening e trattamento eradicante di H Pylori dovrebbe essere
valutata nelle comunità con un significativo carico di cancro dello stomaco.
2c
A
Test sierologici validati per H Pylori e marcatori di atrofia (pepsinogeni) sono i
migliori test non invasivi disponibili per identificare soggetti ad alto rischio di
cancro gastrico.
1a
B
L’eradicazione di H Pylori per la prevenzione del cancro gastrico dovrebbe
essere considerata in popolazioni ad alto rischio.
1c
A
Condizioni preneoplastiche ad alto rischio richiedono un follow up endoscopico.
Sono necessari ulteriori studi prospettici per determinare la corretta cronologia
degli esami di follow up.
2c
A
Note
Disclosures The following participants disclosed no financial relationship relevant to this publication: LP Andersen, A
Axon, F Bazzoli, A Burette, L Coelho, KM Fock, G Gasbarrini, G Gensini, J Gisbert, KL Goh, R Hunt, VA Isakov, L
Kupcinskas, S Koletzko, EJ Kuipers, S Ladas, M Leja, JC Machado, Y Niv, A Ristimäki, T Rokkas, R Rugge, R
Stockbrügger, M Vieth. The following participants disclosed a financial relationship: J Atherton: is a consultant for
Axcan Pharma, Danone and Clinova Ltd X. Calvet:has participated in advisory boards of AstraZeneca, has served as
speaker for AstraZeneca and Almirall-Prodesfarma and has received research support from AstraZeneca and
Janssen-Cilag. F Chan: consultant: Pfizer, speaker's honoraria: AstraZeneca, Pfizer, Takeda, Steering
Committee/Adjudication: Pfizer. Commitee member for the CONDOR study. JC Delchier: is consultant for Aptalis
Pharma in relation with the treatment of H pylori with Pylera. F Di Mario: none declared. E El-Omar: none declared. W
Fischbach: research grant: Deutsche Krebshilfe, speaker's honoraria: Abbott, Aptalis, Falk, Merck Serono, Norgine,
Novartis, Nycomed, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, Shire. Consultant: Fresenius Biotech, Norgine, Pfizer, Vifor
Pharma. DY Graham: is an unpaid consultant for Novartis in relation to vaccine development for treatment or
prevention of H pylori infection. He is also a paid consultant for Otsuka Pharmaceuticals regarding diagnostic testing
and until recently has received royalties from Baylor College of Medicine on patients covering materials related to
[13C]urea breath test. P Hungin: has received research funding, travel and speakers fee from Reckitt Benckiser for
upper gastrointestinal problems. M Kist: research support by Nycomed Deutschland GmbH, Honorary: Aptalis.
Scientific Advisory Board: Aptalis. A Lanas: is advisor to AstraZeneca, Pfizer and Bayer. P Malfertheiner: speaker's
fee: Aptalis, Falk Foundation, Abbott, AstraZeneca. Research grant: Novartis. K
McColl: received consultancy fees from Reckitt Benckiser. V Mahachai: is currently obtaining grant support
from Daiichi Sankyu, Japan. F Megraud: received research grants and served as consultant for Aptalis
Pharma, Danone Research, and speaker for Aptalis Pharma, AstraZeneca. C O'Morain: has received
research grants from Abbott and MSD and served on advisory boards of Abbott, Aptalis, Falk Pharma, MSD
and Shire. A Pilotto: none declared. K Sugano: research grants from Astellas, AstraZeneca, Eisai and
Takeda, fees for advisory board from Takeda and AstraZenecaand a lecture fee from Takeda. D Vaira:
none declared. N Vakil: is concultant for AstraZeneca, Takeda, Otsuka, Ironwood, Orexo. Stock options:
Meridian Diagnostics, Orexo.
Scientific secretaries P Lehours, A O'Connor, M Selgrad. We acknowledge the editorial assistance of Mrs.
D. Deutschländer.
Funding This study was supported by an unrestricted grant: Menarini Foundation (Firenze, Italy).
Competing interests None.
Provenance and peer review Not commissioned; externally peer reviewed.
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