NaM on Paper
L’Immunoterapia per via sublinguale
(SLIT) per i bambini con asma e allergia
nei confronti dell’acaro ben controllato
mediante farmaci e misure ambientali
Analisi dell’unico (finora) Studio Clinico Randomizzato
in età pediatrica
Daniele Radzik
U.O. di Pediatria, Ospedale “San Giacomo”, Castelfranco Veneto (TV)
[email protected]
Assessment of sublingual immunotherapy efficacy in children with house dust mite-induced allergic asthma optimally controlled by pharmacologic treatment and mite-avoidance measures
Pham-Thi N, Scheinmann P, Fadel R, Combebias A,
Andre C and the Study Group. Pediatr Allergy Immunol 2006
to i benefici 4, ma anche l’immunoterapia sublinguale (SLIT), il cui valore terapeutico rimane al momento ancora controverso 5. Infatti una recente revisione
sistematica della letteratura pediatrica di studi randomizzati verso placebo 6 ha dimostrato un’efficacia,
da bassa a moderata, della SLIT nei bambini asmatici
monosensibili all’acaro e nessun risultato clinico rilevante nelle malattie allergiche respiratorie dovute ad
allergeni stagionali (olivo, parietaria, graminacee); un
limite di questi trial è stato però quello di non aver
preso in considerazione la possibilità di affiancare un
simile intervento al trattamento farmacologico e alle
misure di profilassi ambientale. Pham-Thi et al. 7 sono i primi ad aver studiato gli effetti dell’immunoterapia sublinguale (SLIT) in bambini allergici agli acari
con asma bronchiale ben controllato dalla contemporanea somministrazione regolare di steroidi inalatori e dall’applicazione di norme ambientali adeguate contro gli acari della polvere di casa. Riportiamo
qui di seguito una valutazione del loro studio, realizzata rispondendo alle domande delle Users’ Guides to
the Medical Literature 8 9, che riguardano in particolar
modo la validità dei risultati, l’ampiezza e la precisione degli effetti del trattamento, la generalizzabilità e
l’applicabilità degli esiti raggiunti.
Qual’è l’efficacia dell’immunoterapia sublinguale
(SLIT) in bambini allergici agli acari con asma bronchiale ben controllato dal trattamento farmacologico e dalle misure di profilassi ambientale?
Gli steroidi inalatori rappresentano il trattamento di
fondo di prima scelta per tutte le forme di asma persistente del bambino 1 e sono efficaci, nella maggior
parte dei casi, nel mantenere i sintomi sotto controllo 2, seppure solo per il tempo nel quale vengono
somministrati 3. Per il timore però che questi farmaci possano, a lungo termine, indurre effetti collaterali sistemici, se ne raccomanda l’uso alla minima dose
necessaria e, per minimizzare la loro esposizione, si è
anche pensato di introdurre altre terapie aggiuntive.
Particolare interesse ha suscitato il potenziale ruolo
positivo che potrebbe essere svolto dall’immunoterapia specifica, nelle forme di asma allergico, perché
questa metodica costituirebbe l’unico intervento (a
differenza di quello farmacologico) in grado di agire sulle cause stesse della malattia, modificandone
la storia naturale. Per ottenere questo scopo si è cercato di utilizzare non solo l’immunoterapia specifica
per via sottocutanea (SCIT), verso la quale esistono
studi che, con rigore scientifico ne hanno dimostra-
I risultati di questo studio sono validi?
L’assegnazione dei pazienti nei gruppi di trattamento
è stata effettuata in modo randomizzato?
Sì, ma gli Autori non forniscono alcun particolare sul-
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le modalità con cui questa tecnica è stata eseguita: maggiori dettagli avrebbero consentito al lettore di giudicare se ciascun partecipante aveva effettivamente le stesse probabilità di essere assegnato
al gruppo SLIT o al gruppo placebo. Scopo della randomizzazione 10 è infatti quello di distribuire in modo
casuale le caratteristiche conosciute (età, sesso, gravità della malattia) e non conosciute che possono influenzare gli esiti finali, così che qualsiasi differenza
riscontrata nei risultati può essere spiegata soltanto
dal diverso trattamento offerto. L’attribuizione delle
terapie viene effettuata solitamente attraverso una
tabella di numeri random prodotta dal computer e la
lista generata deve rimanere “occulta” ai partecipanti (investigatori e pazienti); quest’ultima precauzione
è fondamentale per la riuscita dello studio; non osservarla può portare a sovrastimare i risultati anche
del 40% 11. Data la mancanza di informazioni a riguardo in questo studio clinico 7, per valutare l’attendibilità del processo di randomizzazione effettuato, non
ci resta che confrontare le caratteristiche di partenza
dei due gruppi di trattamento riportate nella Tabella I
dell’articolo originale: esse ci sembrano ben bilanciate rispetto ai principali fattori prognostici conosciuti
(età, sesso, durata in anni e gravità dell’asma, presenza contemporanea di rinite allergica e di allergia alle graminacee, diametro del pomfo del prick test per
gli acari, parametri spirometrici); questo ci porta a ritenere che il processo di randomizzazione sia stato
adeguato ed abbia avuto effettivamente successo.
Lo studio di Pham-Thi et al. 7 è stato condotto presso
il Dipartimento di Pneumologia Pediatrica e di Allergologia dell’ospedale Necker di Parigi. 111 bambini
che soffrivano di asma bronchiale (67% in forma lieve, 33% moderata, mediana score dei sintomi vicino
a 0, su di una scala progressiva 0-3, 90,5% di giorni liberi da malattia durante il periodo basale e FEV1 9295% del predetto), di età 5-16 anni (media 9,5 anni,
72% maschi), frequentatori abituali dell’ambulatorio allergologico, sono stati arruolati se presentavano
broncospasmo con o senza rinite perenne da almeno
2 anni (in media 6 anni), erano in trattamento continuativo con steroidi inalatori (> 200 e ≤ 1.000 mcg/
die budesonide equivalente) da almeno 6 mesi nel
corso dell’ultimo anno, presentavano un’ostruzione
reversibile delle vie aeree durante gli ultimi due anni
(FEV1 ≥ 15% dopo salbutamolo) e risultavano sensibilizzati agli acari della polvere (prick positività e IgE
sieriche specifiche ≥ classe 2 con il CAP RAST). Rappresentavano criteri di esclusione: una concomitante
sensibilizzazione verso altri allergeni perenni (blatte,
Alternaria, Cladosporium, gatto, cane) e/o verso allergeni pollinici stagionali, se questi determinavano sin-
tomi allergici > 4 mesi/anno, una precedente immunoterapia con estratti di acari negli ultimi 3 anni e le
controindicazioni all’immunoterapia specifica iniettiva previste dalle Linee Guida internazionali.
Dopo 4 settimane di run-in i bambini sono stati randomizzati a ricevere con una stratificazione basata
sulla dose giornaliera di steroidi inalatori assunta:
– gruppo SLIT (n = 55): 1-2 compresse di un estratto allergenico composto da una miscela 1:1 di
Dermatophagoides pteronyssinus e di Dermatophagoides farinae della ditta Stallergenes, somministrate a dosi crescenti (partendo da un’attività biologica che aveva un Indice di Reattività
di 10 fino a raggiungere 300 IR) per 2 settimane,
seguita da una dose di mantenimento, costituita
da 1 cpr/die di 300 IR, per 17 mesi e mezzo;
– gruppo placebo (n = 56): compresse identiche
per aspetto, colore e gusto, ma contenenti principio non attivo, somministrate seguendo il medesimo schema.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti anche a misure di
profilassi ambientale (coprimaterasso e copricuscino
anti-acaro, pulizia accurata della stanza e dei tappeti,
lavaggio regolare dei pelouche), ricevevano terbutalina spray orale da utilizzare al bisogno come broncodilatatore, un breve ciclo di cortisone per os (prednisolone cpr da 20 mg) in caso di riacutizzazioni e continuavano la terapia regolare con budesonide spray
orale, la cui dose di partenza (300-800 mcg/die) poteva essere progressivamente ridotta ogni 3 mesi seguendo un approccio a step-down (diminuizione del
20-30% per volta), fino a quella minima consentita
per controllare la malattia, in base alla gravità dei sintomi e alla variabilità dei valori del PEF e del FEV1.
Il follow-up è stato completo?
No, gli Autori ci informano che complessivamente il
17% dei partecipanti non ha portato a termine lo studio (il 20% nel gruppo attivo). Siamo vicini alla soglia
del 20% (e nel gruppo attivo la si è raggiunta), oltre
la quale non si considerano più validi i risultati. Questo limite è puramente convenzionale, ma gode di
un ampio consenso, perché gli esiti degli studi clinici
con una perdita uguale o superiore a questa percentuale difficilmente reggono alla prova dello “scenario
peggiore”, in cui si immagina che i pazienti persi abbiano avuto un destino opposto a quello dei soggetti
realmente osservati 13. Si deve precisare poi che questo tipo di riflessione viene abitualmente applicata
in caso di differenze significative fra due trattamenti.
È corretto ragionare allo stesso modo anche in questa situazione, in cui gli Autori non sono invece riusciti a trovarne alcuna? Tecnicamente in questi casi
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non abbiamo un gruppo che è andato meglio dell’altro, come si fa a fare uno scenario peggiore? Tuttavia,
ci piacerebbe una riflessione in merito da parte degli esperti, non è forse giusto dubitare anche di una
differenza non significativa se una percentuale consistente di pazienti randomizzati non ha completato
lo studio? Alla fin fine, in questa specifica occasione,
non ce ne importa molto, gli Autori hanno fatto una
cosa bella e giusta come vedremo subito dopo e hanno in parte rimediato. Il problema generale però rimane, non tutti fanno la cosa bella e giusta che hanno fatto Nan Pham-Thi e i suoi amici francesi.
cioè quelli nei quali lo score dell’asma diurno + notturno era uguale a 0. Anche il tipo di farmaci consentiti era stato definito prima dell’inizio della ricerca.
I pazienti, i medici ed il personale addetto alla
sperimentazione, erano ciechi ripetto al trattamento
assegnato?
Forse, probabilmente sì. Per ridurre la possibilità di introdurre degli errori sistematici gli investigatori e i pazienti avrebbero dovuto rimanere all’oscuro del tipo
di trattamento assegnato ai due gruppi. Nonostante
nell’articolo venga affermato che le compresse di farmaco attivo (SLIT) erano indistinguibili da quelle del
placebo, non vengono forniti abbastanza particolari
per comprendere se ad esempio coloro che valutavano gli eventi erano persone diverse da chi aveva
arruolato i pazienti, un particolare che avrebbe dato
maggior credibilità al successo del mascheramento.
Tutti i pazienti sono stati analizzati nei rispettivi gruppi di randomizzazione?
Non precisamente, ma quasi, per merito della cosa
bella e giusta di cui sopra. L’analisi “Intention To Treat”
(ITT) prevede che si tenga conto nell’analisi finale di
tutti i partecipanti originariamente arruolati nei rispettivi gruppi di trattamento, indipendentemente
dall’aver o meno portato a termine lo studio o assunto la terapia 12. Dei pazienti che non hanno terminato il follow-up, gli Autori sono riusciti a recuperarne
per l’analisi ITT tutti tranne due, ma non ci forniscono
i criteri su cui hanno basato la loro scelta, né il modo in cui essa è avvenuta, trattandosi di bambini che
non avevano completato lo studio. Per esempio, dal
diagramma di flusso dello studio possiamo evincere
che complessivamente 5 bambini sono stati “lost to
follow-up”, insomma non se ne è saputo più niente:
come si fa ad includere questa tipologia di pazienti
nell’analisi ITT se di essi non se ne conosce l’esito finale? È da ammettere tuttavia che una regola pratica
dell’EBM suggerisce di accettare con fiducia i risultati
degli studi clinici nel corso dei quali la percentuale di
pazienti non inclusi nell’analisi finale dei dati sia inferiore al 5%, come in ogni caso è accaduto per lo studio di Nan Pham-Thi et al.
Quali sono i risultati?
Quanto grande è stato l’effetto del trattamento?
Dopo 18 mesi di trattamento non è stata trovata alcuna differenza statisticamente significativa fra il
gruppo SLIT e il gruppo placebo né per lo score dei
sintomi di asma diurni e notturni né per la percentuale di giorni liberi da asma, che rappresentavano
per gli Autori gli esiti primari (Tab. I). Nessuna differenza significativa è stata documentata neppure per i
seguenti eventi secondari: riduzione finale in percentuale della dose giornaliera di steroidi inalatori ottenuta mediante step-down (53% vs. 61%) che, a mio
parere, era di gran lunga l’esito più rilevante da perseguire trattandosi di bambini con asma ben controllato; numero di puff/die di terbutalina; score giornaliero della rinite; variazioni finali del FEV1 rispetto ai valori basali (-3,32% vs. -0,9%); modifiche del punteggio
della Qualità della Vita. Per quest’ultimo parametro, a
dirla tutta, si è osservato un miglioramento più evidente (p = 0,04) nel gruppo SLIT rispetto al gruppo
placebo per quanto riguarda il parametro “percezione della severità” nella fascia di età 6-11 anni. L’analisi stratificata in base all’iniziale gravità dell’asma non
ha modificato questi risultati. La SLIT ha indotto invece, rispetto al placebo, una significativa riduzione
della sensibilità cutanea agli acari, con una riduzione
del diametro medio del pomfo (45,2% vs. 8,7%) e, di
converso, un significativo incremento degli anticorpi
IgE ed IgG4 specifici verso gli acari. Il gruppo SLIT ha
presentato più frequentemente reazioni avverse lievi
locali (prurito orale e gonfiore delle labbra) e gastrointestinali. Un paziente in ciascun gruppo si è ritirato
Ad eccezione dell’intervento sperimentale, i gruppi
sono stati trattati in modo uguale?
Sì. Una valutazione accurata di un intervento richiede che tutti i pazienti arruolati nel gruppo attivo e
in quello placebo vengano trattati in modo identico, a parte l’intervento in oggetto. Pham-Thi et al. 7
hanno utilizzato dei metodi uniformi sia per arruolare i pazienti, sia per eseguire le valutazioni diagnostiche (spirometria, Picco di Flusso, prove allergiche
cutanee ed ematiche) e quelle cliniche (a tutti è stato
consegnato un diario dove registrare i sintomi diurni
e notturni di asma ed ottenere così uno score misurato su di una scala da 0 (= nessun sintomo) a 3 (= sintomi gravi) e segnare il numero di giorni liberi da asma,
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proprio a causa di disturbi gastro-intestinali. Non sono state segnalate reazioni sistemiche.
quella determinata condizione, i parametri che li definiscono ed il modo in cui essi vengono misurati.
La percentuale di giorni liberi da asma, lo score dei
sintomi, le misure di funzionalità respiratoria, il punteggio della Qualità della Vita, valutati in questo studio 7 rappresentano senza dubbio dei marker fondamentali per verificare l’avvenuto raggiungimento di
un buon controllo sulla malattia, ma avremmo desiderato che gli Autori avessero considerato anche
il numero di episodi di riacutizzazione, di ricoveri in
ospedale, di accessi in Pronto Soccorso, di visite non
programmate dal medico curante per asma e i giorni di scuola persi. È probabile comunque che questi
bambini avessero troppi pochi sintomi per aspettarci possibili sensibili modifiche di queste variabili. Per
decidere se la SLIT poteva essere un’efficace terapia
add-on gli investigatori avrebbero dovuto verificare
se l’intervento attivo riduceva in modo significativamente maggiore rispetto al placebo lo score dei sintomi di asma ed aumentava la percentuale di giorni
liberi da malattia.
Per di più questo studio non avrebbe avuto il potere
sufficiente per distinguere una differenza clinicamente importante fra i due trattamenti, se effettivamente
ne fosse esistita una, perché ha arruolato meno pazienti del necessario, come ammettono gli stessi Autori nella sezione “discussione”. Infatti gli Autori nella
sezione “analisi” ci informano, molto correttamente,
di aver calcolato prima dell’inizio dello studio il numero di pazienti che avrebbero dovuto partecipare
per riuscire a definire come statisticamente significativa la differenza tra i due gruppi, come percentuale
di miglioramento dei sintomi rispetto al valore basale, che loro avrebbero considerato come clinicamente rilevante, la cosiddetta Minima Differenza Clinicamente Rilevante (MDCR). Pham-Thi et al. hanno immaginato che il gruppo placebo avrebbe potuto avere un miglioramento dei sintomi pari al 30% del valore basale e hanno stabilito che, al fine di considerare
rilevante il beneficio apportato dall’utilizzo della SLIT,
il gruppo attivo avrebbe dovuto mostrare un miglioramento dei sintomi rispetto al valore basale almeno
pari al 60%. Per apprezzare come statisticamente significativa una differenza tra i due gruppi di questa
portata, o superiore, avrebbero dovuto arruolare 70
pazienti per braccio e non 111 in totale come invece è avvenuto. Non aver raggiunto il numero sperato
avrebbe potuto indurre gli investigatori ad incorrere
in un errore di tipo II o Beta cioè quello di affermare
che non esiste una differenza fra il gruppo attivo e
quello placebo, quando questa in realtà c’è 14. Ma, nel
caso specifico, il problema non si pone, perché i risultati osservati sono ben lontani dalla MDCR stabilita
Tab. I. Risultati in termini di efficacia relativi agli eventi primari del confronto SLIT vs. placebo al termine di 18
mesi di trattamento.
Esito
SLIT
Placebo valore p
Score dell’asma diurno*
basale
0.19
0.17
NS
finale
0.15
0.08
NS
basale
0.17
0.11
NS
finale
0.10
0.07
NS
basale
78.5%
80.8%
NS
finale
85.8%
91.1%
NS
Score dell’asma notturno*
% giorni liberi da asma
* valutato su di una scala da 0 = nessun sintomo a 3 = sintomi gravi
Nella valutazione degli esiti principali dobbiamo però
tener presente che i bambini di entrambi i gruppi soffrivano di un asma molto ben controllato: la maggior
parte aveva infatti uno score mediano dei sintomi vicino allo 0, un FEV1 al 90% del valore predetto ed era
in terapia regolare con steroidi inalatori. È ovvio che in
questo caso sarebbe stato difficile attenderci un beneficio ulteriore, se non marginale, sui sintomi.
Quanto precisa è stata la stima dell’effetto del trattamento?
La precisione dei risultati ottenuti può essere valutata
esaminando gli Intervalli di Confidenza al 95% intorno al valore stimato. Purtroppo gli investigatori non
ce li forniscono, ma presentano soltanto le deviazioni standard degli esiti considerati. Esse sono discretamente ampie per quanto riguarda lo score dei sintomi di asma, la dose giornaliera di steroide inalatorio
utilizzata e la percentuale di giorni liberi da asma: ciò
potrebbe dipendere dalla piccola dimensione della
popolazione studiata.
I risultati mi saranno di aiuto nella cura
dei miei pazienti?
Sono state considerate tutte le possibili conseguenze
cliniche di rilievo?
Per la buona riuscita di uno studio è importante specificare gli esiti che sono clinicamente importanti per
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dagli Autori, quindi un errore di tipo II in questo studio non si è verificato.
di 6-11 anni di età, la SLIT non apporta altri benefici
in caso di soggetti in età pediatrica con asma e allergia all’acaro ben controllata da provvedimenti farmacologici ed ambientali. Gli Autori forniscono la loro
interpretazione, nella sezione discussione, di questi
risultati. Scrivono dello scarso potere dello studio, come ho già scritto, ma non mi pare che ciò possa essere portato a giustificazione. Per uno degli esiti più
rilevanti in questo tipo di popolazione, e cioè la riduzione della quantità di steroide somministrato, si è
assistito ad una riduzione del 53% nel gruppo SLIT e
del 61% nel gruppo placebo: quanto sarebbe potuto
cambiare questo risultato arruolando altri 29 pazienti? La differenza comunque mostra un trend a favore
del placebo, è difficile ipotizzare una inversione della direzione, per giunta cospicua. Scrivono anche che
se si fossero spinti verso una maggiore riduzione degli steroidi, avrebbero forse assistito ad una differenza importante nello score dei sintomi tra gruppo SLIT
e gruppo placebo. Non lo hanno fatto per motivi etici. Ipotesi interessante, si attende una verifica se realizzabile. Invocano la differenza tra efficacy ed effectiveness, nella vita reale si sarebbe potuto apprezzare
una differenza, nella vita reale i bambini non ricevono
tante attenzioni, nella vita reale non c’è l’effetto placebo e l’effetto Hawthorne. Dicono anche che forse la
dose di allergene somministrata era insufficiente, anche se reputano ciò poco probabile. Infine, puntano
il dito verso una prevenzione ambientale troppo efficace nel ridurre i livelli di acari, efficacia che non trova
riscontro, ancora una volta, nella vita reale.
Tutte, o quasi, buone le argomentazioni. Ma noi questi risultati abbiamo, con questi dobbiamo fare i conti. Quando verranno pubblicati altri studi che tengano conto delle motivazioni di Nan Pham-Thi e i suoi
amici francesi, li leggeremo e valuteremo.
Qual è il bilancio rischio-beneficio e costo-beneficio
del trattamento sperimentale?
Si direbbe sfavorevole. Salvo a voler considerare il beneficio apportato nella percezione della severità a seguito della somministrazione del questionario sulla
QoL ai bambini di 6-11 anni di età. Qualcuno potrebbe considerarlo un sufficiente vantaggio, dipende
dall’esperienza del singolo medico e dai bisogni del
singolo paziente.
Questi risultati possono essere applicati alla mia
pratica clinica?
Per rispondere a questa domanda bisogna verificare
se i bambini che siamo soliti visitare per questi problemi avrebbero potuto essere arruolati nello studio.
La maggior parte dei pazienti che seguiamo in ambulatorio per asma bronchiale presentano una sintomatologia lieve, ben controllata da una terapia con
steroidi inalatori a basso dosaggio (fluticasone ≤ 200
mcg/die, budesonide ≤ 400 mcg/die). Non molti in
realtà di essi sono in trattamento da almeno 6 mesi
nell’ultimo anno né necessitano di dosaggi superiori
per controllare il loro asma, caratteristiche invece che
rientravano nei criteri di inclusione di questo studio
clinico. Quindi, posso concludere che, almeno nella
mia pratica clinica, questi risultati sono sì trasferibili
ma a pochi bambini con asma e allergia all’acaro.
Conclusioni
Salvo che per un maggiore miglioramento della percezione della severità del proprio asma nei bambini
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