Il ruolo di voriconazolo
nel trattamento
delle infezioni
fungine invasive
Slide kit
1
A cura del Prof. Franco Aversa
Responsabile Centro Trapianti
Midollo Osseo,
Università di Perugia
2
ACRONIMI E ABBREVIAZIONI
AE= Eventi avversi
FFI= Infezioni da funghi filamentosi
AML= Leucemia mieloide acuta
GI= Gastro-intestinale/i
BAL= Liquido di lavaggio broncoalveolare
GM= Galattomannano
BMT= Trapianto di midollo osseo
GMS= Colorazione con metenamina argentica
CAB= Terapia convenzionale con amfotericina B
desossicolato
GVHD= Graft-versus-host disease
HSCT= Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
CML-CP= Leucemia mieloide cronica, fase cronica
IA=
Aspergillosi invasiva
IC=
Candidosi invasiva
CMV= Citomegalovirus
CNS= Sistema nervoso centrale
ICU= Unità di terapia intensiva
CSF= Fluido cerebrospinale
IFI= Infezioni fungine invasive
CVC= Catetere venoso centrale
IPA= Aspergillosi polmonare invasiva
ELF= Fluido di rivestimento epiteliale
LFT= Test di funzionalità epatica
EORTC/MSG= European Organization
for Research and Treatment
of Cancer/Mycoses Study Group
OLAT= Altro farmaco antimicotico approvato
PCR= Reazione a catena della polimerasi
3
Infezioni fungine invasive in
pazienti con neoplasie
ematologiche
Implicazioni per il trattamento
4
Obiettivi della presentazione
Fornire una review sulle infezioni fungine invasive
(IFI) in pazienti con leucemia acuta e in quelli
sottoposti a trapianto di cellule staminali
ematopoietiche (HSCT)
Aumentare le conoscenze sul rischio di IFI negli
stadi critici del trattamento delle neoplasie
ematologiche e nella fase post-trapianto
Discutere le strategie diagnostiche e terapeutiche
per ridurre la morbilità e la mortalità associate
alle IFI
5
Infezioni fungine
invasive in pazienti con
leucemia acuta
6
Ottimizzazione della terapia antileucemica
mediante riconoscimento precoce delle IFI
L’obiettivo primario nel trattamento della leucemia acuta
è una rapida e prolungata remissione ottenuta mediante
chemioterapia mielosoppressiva
Una conseguenza di questo approccio è l’elevato
rischio di infezioni opportunistiche, che possono
interferire con la terapia antileucemica
Il riconoscimento dei fattori di rischio di infezione
micotica può minimizzare la morbilità e mortalità
associata e aiutare a ottimizzare il trattamento
antineoplastico
7
Incidenza di IFI in pazienti con AML
(leucemia mieloide acuta)
L’incidenza di IFI causate da miceti filamentosi,
particolarmente Aspergillus spp., è progressivamente in
aumento1,2
L’incidenza di infezioni da Candida è rimasta stabile3
Anche le IFI causate da altri patogeni opportunisti
emergenti, come Fusarium e Zygomycetes spp., sono in
aumento, sebbene ancora inferiori rispetto a Aspergillus
spp.4,5
In pazienti con AML, la maggior parte delle IFI si verifica
durante chemioterapia di induzione3,6
1. Bodey G et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992;11:99-109. 2. Groll AH et al. J Infect 1996;33:23-32.
3. Pagano L et al. Haematologica 2001;86:862-870. 4. Boutati EI et al. Blood 1997;90: 999-1008.
5. Pagano L et al. Haematologica 2006;91:1068-1075. 6. Pagano L et al. Br J Haematol 1997;99:331-336.
8
Incidenza di IFI e sua mortalità stimabile
nella diagnosi pre-mortem in pazienti con AML
7,9%
Incidenza
Analisi retrospettiva di
>3000 casi di AML (1999
-2003)
(1999-2003)
(239/3012)
Muffe
Lieviti
4,4%
Criteri EORTC/MSG* usati per
diagnosticare le IFI
Incidenza
– Criteri rigorosi che includono solo
i casi confermati istologicamente
o microbiologicamente
(134/3012)
38%
Incidenza totale di IFI = 12,3%
– Mortalit
à stimabile da IFI = 36,8%
Mortalità
Mortalità
stimabile
(80/213)
(80/213)
35,5%
Mortalità
stimabile
(44/124)
(44/124)
*European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group.
Pagano L et al. Haematologica 2006;91:1068-1075.
9
Prevalenza di IFI post-mortem in pazienti
con neoplasie ematologiche
Revisione autoptica di 1017
pazienti con neoplasie
ematologiche (1989-2003)
Criteri EORTC/MSG
per la diagnosi di IFI*
Prevalenza
di IFI
31%
(314/1017)
Prevalenza di IFI in tutte le
neoplasie ematologiche
all’autopsia = 31%
(314/1017)
Solo il 25% di questi casi
sono stati diagnosticati
pre-mortem
Pre-mortem
25%
(79/314)
PostPost-mortem
75%
(235/314)
EORTC/MSG, European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group.
*Ascioglu S et al. Clin Infect Dis 2002;34:7-14.
Chamilos G et al. Haematologica 2006;91:986-989.
10
In pazienti con neoplasie ematologiche, le IFI
sono spesso difficili da diagnosticare
Le emocolture hanno una bassa sensibilità per rilevare la
Candida1,2
Le IFI polmonari e dei seni paranasali possono essere di difficile
identificazione senza procedure invasive
– alterazioni coagulative e piastrinopenia coesistenti rendono
spesso rischiose le tecniche invasive3
La sensibilità globale della broncoscopia in pazienti con aspergillosi
polmonare invasiva (IPA) è del 43%4
La sensibilità delle colture da lavaggio broncoalveolare (BAL)
diminuisce per precedenti trattamenti antimicotici5
La nuova diagnostica molecolare e sierologica, sebbene
promettente, ha gradi variabili di sensibilità6
1. Walsh TJ, Chanock SJ. Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:101-153. 2. Reiss E et al. Med Mycol
2000;38(suppl):147-159. 3. Masur H et al. JAMA 1985;253:1769-1773. 4. Reichenberger F et al. Bone Marrow
Transplant 1999;24:1195–1199. 5. Levy H et al. Respir Med 1992;86:243-248. 6. Hope WW et al. Lancet Infect
Dis 2005;5:609-622.
11
Fattori di rischio per infezioni da Candida
nella AML in fase di induzione
Chemioterapia
Danni alle mucose
Traslocazione
nel sangue
Esposizione ad antibiotici ad
Candidemia
ampio spettro
Colonizzazione da Candida
Fluckiger U et al. Swiss Med Wkly 2006;136:447-463.
12
Fattori di rischio per aspergillosi nella AML in
chemioterapia di induzione1,2
Neutropenia prolungata (>14 gg)
Aspergillosi invasiva (IA) pregressa
Conta assoluta dei neutrofili
Esposizione ambientale
1,5
Rischio di aspergillosi
1,0
0,5
Neutropenia
0,0
8
15
22
32
Tempo (giorni)
1. Martino R, Subira M. Ann Hematol 2002;81:233-243. 2. Fluckiger U et al. Swiss Med Wkly 2006;136:447-463.
13
Identificare i fattori di rischio per IFI per
ottimizzare la terapia dei pazienti con AML
La maggior parte delle infezioni è identificata
autopticamente, indicando la necessità di una
diagnostica migliore1
Le IFI sono ancora responsabili di elevata morbilità e
mortalità e interferiscono con i programmi di terapia
antineoplastica2
Il riconoscimento e la diagnosi precoce delle IFI in fase
neutropenica può ottimizzare la gestione dei pazienti
con AML
1. Chamilos G et al. Haematologica 2006;91:986-989. 2. Pagano L et al. Haematologica 2006;91:1068-1075.
14
Infezioni fungine
invasive in pazienti con
HSCT allogenico
15
IFI nel trapianto allogenico
I pazienti sottoposti a HSCT allogenico hanno due
momenti di rischio di IFI:
– La severa neutropenia nella fase pre-attecchimento
– Il profondo e prolungato deficit immunologico nella fase
post-attecchimento1
La GVHD e i trattamenti che questa richiede sono i
principali fattori di rischio2
Le muffe, e in particolare Aspergillus, sono i patogeni
più frequentemente riscontrati2
Le difficoltà diagnostiche non consentono diagnosi
precoci, ritardano l’inizio della terapia anti-fungina e
compromettono i risultati3
1. Martino R, Subira M. Ann Hematol 2002;81:233-243.
2. Upton A et al. Clin Infect Dis 2007;44:531-40.
3. Chamilos G et al. Haematologica 2006;91:986-989.
16
Aumento dell’incidenza di infezioni da
Aspergillus spp.
13,0%
11,4%
11,0%
1997-1998
1974-1989
1996-2000
6,0%
4,0%
1983-1989
1976-1985
Wingard
1987
O’Donnell
1994
Morrison
1994
Baddley
2001
Martino
2002
Martino R, Subira M. Ann Hematol 2002;81:233-243.
17
Incidenza di aspergillosi nei pazienti
con trapianto autologo e allogenico
Incidenza cumulativa a 1 anno di aspergillosi al FHCRC* (%)
14
Trapianto allogenico
Trapianto autologo
Incidenza (%)
12
10
8
6
4
2
0
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998
I dati 1990 - 1992 derivano da un altro studio.
*FHCRC, Fred Hutchinson Cancer Research Center
Mod. da Marr KA et al. Clin Infect Dis 2002;34:909-917.
Anno
18
La mortalità da Aspergillus nel HSCT
allogenico rimane elevata
Tasso di mortalità cruda o di mortalità stimabile dopo diagnosi di IA
87,0%
77,2%
71,0%
68,0%
56,0%
Lin 200111
Cornet 20022
Thursky 20043 Cordonnier 20064 Pagano 200755
1. Lin SJ et al. Clin Infect Dis 2001;32:358-366. 2. Cornet M et al. J Hosp Infect 2002;51:288-296. 3. Thursky K
et al. Bone Marrow Transplant 2004;34:115-121. 4. Cordonnier C et al. Clin Infect Dis 2006;42:955-963.
5. Pagano L et al. Clin Infect Dis 2007;45:1161-1170.
19
Distribuzione delle IA
in funzione del tempo dal trapianto
Incidenza di IA nel HSCT
60%
53%
50%
40%
30%
30%
n=99
20%
10%
0%
17%
n=57
n=31
<40
40-180
>180
Giorni dal trapianto
Marr KA et al. Blood 2002;100:4358-4366.
20
Il rischio di aspergillosi invasiva aumenta
nel periodo post-trapianto
Rischio di IA
Rischio di IA
Neutropenia
Immunosoppressione:
GVHD
Corticosteroidi
Ridotta funzione dei linfociti T
Pre-attecchimento
Post-attecchimento
Marr KA. Oncology 2001;15:15-19.
Hagen EA et al. Clin Infect Dis 2003;36:9-15.
21
Infezioni (n)
Trend di incidenza di infezioni invasive
da miceti filamentosi non-Aspergillus
16
Fusarium spp.
14
Zigomiceti
12
10
8
6
4
Scedosporium spp.
2
0
1985-1989
1990-1994
1995-1999
Marr KA et al. Clin Infect Dis 2002;34:909-917.
22
Molteplici fattori contribuiscono al rischio
di IFI nel post-trapianto
Martino R, Subira M. Ann Hematol 2002; 81:233-243.
Hagen EA et al. Clin Infect Dis 2003;36:9-15.
Marr KA. Oncology 2001;15:15-19.
Thursky K et al. Bone Marrow Transplant 2004;34:115-121.
23
Fattori di rischio per infezione da Candida
nel HSCT allogenico mieloablativo
Irradiazione total body
Chemioterapia
Danno alle mucose
Traslocazione
nel sangue
Candidemia
Esposizione ad antibiotici
ad ampio spettro
Colonizzazione da Candida
Martino R, Subira M. Ann Hematol 2002;81:233-243.
24
Il riconoscimento e la diagnosi precoce
delle IFI possono ottimizzare la gestione
del HSCT allogenico
Una esatta definizione dei fattori di rischio può:
– Identificare i pazienti che possono beneficiare di una
profilassi anti-fungina nel post-trapianto
– Velocizzare il percorso diagnostico in caso di sospetta IFI
– Contribuire a ridurre morbilità/mortalità post-trapianto
– Ridurre l’insorgenza di resistenze
– Ridurre i costi
25
Fattori di rischio per IC e IA nella AML
e nel HSCT
Candidosi
invasiva
Aspergillosi invasiva
(+ altre muffe)
+
+++
Grave danno gastrointestinalea
+++
–
Colonizzazione >1 sito
++
–
Mancata profilassi
+/–
+/–
–
Ambiente non protettivo
–
++
Epidemiologia localeb
+
+++
Anamnesi di infezioni fungine invasive
+
++
Fattore di rischio
Neutropenia prolungata (>2 sett.)
sett.)
a. L’irradiazione total body, la chemioterapia intensiva (inclusa l’Ara-C ad alte dosi) e l’età avanzata aumentano il
rischio di candidosi invasiva attraverso danni alla barriera mucosa.
b. L’ambito lavorativo delle costruzioni può comportare aspergillosi epidemiche locali o invasive se non vengono
intraprese appropriate misure di filtrazione dell’aria.
Martino R, Subira M. Ann Hematol 2002;81:233-243.
26
Fattori di rischio per IC e IA
nel HSCT allogenico
Fattore di rischio
Fallimento del trapianto
Candidosi
Aspergillosi (+ altre muffe)
muffe)
Precoce (30%)
Tardiva (70%)
+
–
++
Grave danno GI
+++
–
–
Colonizzazione in >1 sito
++
–
–
Mancata profilassi
+/–
+/–
+/–
+/–
+/–
+/–
Ambiente non protettivo
–
+++
+
Epidemiologia locale*
+
++
++
Anamnesi di infezioni fungine invasive
+
+
+
Profilassi corticosteroidea
+
+
+
GVHD acuta
–
+
+++
GVHD cronica
–
–
+++
Donatori alternativi
–
+
++
Infezione CMV
–
–
+
I fattori di rischio per candidosi invasiva sono simili a quelli dei pazienti degli altri gruppi, mentre l’aspergillosi ha una
distribuzione bimodale, con fattori di rischio diversi.
* L’ambito lavorativo delle costruzioni può comportare aspergillosi epidemiche locali o invasive se non vengono intraprese
appropriate misure di filtrazione dell’aria.
GI=gastrointestinale; GVHD=graft-vs-host disease;
CMV=citomegalovirus. Martino R, Subira M. Ann Hematol 2002;81:233-243.
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