Malattie dell’Apparato Respiratorio
4° anno, 1° semestre [ aa 2006 – 2007 ]
Prof. Plinio Carta
Servizio di Medicina Preventiva dei Lavoratori
e di Fisiopatologia Respiratoria
Dipartimento di Sanità Pubblica - Sezione di Medicina del Lavoro
Università degli Studi di Cagliari – Policlinico (Blocco G)
070 51096313 (mattina)
070 6754090 (sera)
e-mail : [email protected]
1
Tubercolosi :
•
Malattia infettiva da micobatteri patogeni per l’uomo (per lo più polmone)
- Mycobacterium tuberculosis (hominis) [via aerogena interumana]
- Mycobacterium bovis [latte infetto]
- Mycobacterium africanum (specialmente nelle regioni africane)
queste 3 varietà sono indicate nell’insieme come complesso tubercolare
Bacillo aerobio a replicazione lenta (24-48 ore), con aspetto bastoncellare
(4-5 μ), resistente agli alcoli e agli acidi (acido micolico),
al calore (100 °C) e all’essicamento
Azione: attivazione di immunoreazione cellulo-mediata locale (macrofagi e
linfociti) [ reazione ritardata di IV tipo ]
Fattori congeniti e acquisiti condizionano la risposta immunitaria macrofagica naturale
(diabete, immunosopressione, fumo di tabacco, NOx, pneumoconiosi) e la riposta
immunitaria cellulo-mediata ( Ipersensibilità )
Risposta: NORMALE - IPEREGICA- DEPRESSA (ANERGICA)
Distinzione tra: INFEZIONE TUBERCOLARE (contatto + risposta immunitaria)
MALATTIA TUBERCOLARE
( 5-10% dei casi infetti)
Dopo la 1a infezione:
- in circa il 5% dei casi il controllo della replicazione dei MBT non è adeguato e si
può avere sviluppo di malattia tubercolare polmonare entro 1 anno (TBC primaria)
- in un altro 5% dei casi si può avere sviluppo di malattia a distanza di anni
(TBC post-primaria)
( la possibilità di malattia decresce con il tempo trascorso dalla prima infezione )
La probabilità di reinfezione e di sviluppo della malattia dipende dalla carica
batterica e dallo stato delle difese dell’organismo
Fattori di rischio per malattia tubercolare dopo l’infezione
Fattori di rischio
Incidenza per 1000 P-A
Infezione TB < 1 anno
Infezione TB > 7 anni
Infezione da HIV
Silicosi
Emodialisi
Terapia immunosoppressiva
Diabete
Malnutrizione
10.4
0.7
79.0
Rischio Relativo
170.3
30.0
12.0
10-15
2-4
2-4
Dati epidemiologici
OMS : valutazione globale ultimo decennio
circa 3 milioni di morti per TBC all’anno (80% africa, asia);
20 milioni di casi di TBC attiva nel mondo
8 milioni di nuovi casi all’anno (80-90% nei paesi emergenti)
un terzo della popolazione mondiale con infezione da MBT
(80% nei paesi emergenti)
Andamento epidemiologico della TBC
USA - Europa
Log scale per 100.000
150
100
50
30
Rischio di infezione
HIV-AIDS, Immigrazione,
Immunosoppressione
Incidenza di TBC
10
5
3
Mortalità per TBC
1
0.5
0.3
Italia TBC : 5.9 casi per 100.000 (immigrati)
0.1
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Tubercolosi: trasmissione dell’infezione (interumana)
Penetrazione
Aerodispersione dei micobatteri
con la tosse e gli starnuti da parte
di malati di TBC attiva (aperta)
Aerosol di
goccioline di
Flugge (1-5 μ)
1a infezione
Polmoni
Inalazione
Tonsille
Ingestione
Particelle sterilizzate dai
raggi del sole e disperse dal vento
Linfonodi
Intestino
MBT preservati in ambiente
poco luminoso e umido
Percutanea
Disseminazione
in altri organi
Nota: La probabilità degli esposti di infettarsi dipende dalla densità delle particelle in sospensione
e dal tempo dell’esposizione
Rischio annuale di TBC attiva:
- Portatori di entrambe le infezioni (HIV eMBT): 8%
- Nei pazienti con AIDS e con infezione da MBT: 30%
Tessuto Linfoide Associato all’albero
Tracheo-Bronchiale
B.A.L.T.: Broncho-Alveolar Linphatic Tissue
Fagocitosi Macrofagica
IgA
Adesione
Tessuto
linfatico
IgA
Linfonodi
MBT
Endocitosi
Fagosomi
Linfatici
Fagolisosomi
IgG
IgM
Macrofagi
alveolari
Digestione
intracellulare
Espulsione frammenti
di germi
Nota: i MBT (acido micolico) inibiscono la funzione fagcitaria
macrofagica impedendo la fusione dei fagosomi con i lisosomi
TBC: risposte cellulari
Patogenesi
1a INFEZIONE
Macrofagi alveolari
1) arrivo dei MBT nella zona respiratoria
2) moltiplicazione extra e intracellulare (Macr)
specialmente nelle zone polmonari meglio
aerate (segmento superiore lobi inferiori) prima
che si sviluppi l’immunità specifica
3) diffusione per via linfatica (linfonodi regionali)
per continuità e contiguità (pleura, pericardio),
per via canalicolare (vie aeree) e per via
ematogena (SNC, tessuto osseo, reni, fegato) ed
eventuale moltiplicazione in loco
Lisi dei macrofagi
Lisi dei bacilli
Informazione immunologica
T-linfociti
T-Helper
ILIL-2
B-linfociti
T-Suppressor
MIF
MAF
S-MAF
4) dopo alcune settimane dalla prima infezione
si completa la risposta immunitaria specifica
alle proteine del MBT (Tubercolina positiva)
ILIL-1
ROS
Risposta ritardata di IV tipo cellulo-mediata:
- Linfociti T verso antigeni del MBT (citolisi)
- Linfochine: accumulo e attivazione dei Macrofagi
Macrofagi attivati
Lisi dei
bacilli
Nota1: La persistenza di bacilli virulenti all’interno dei macrofagi è dovuta a mancata fusione fra fagosomi e
lisosomi legata alla produzione di acido micolico (cere,lipidi) da parte dei MBT
Nota2: Il cord-factor dei MBT agisce contro il MIF (fattore di inibizione della migrazione macrofagica) che
normalmente permette di mantenere elevato il numero dei macrofagi nella sede di infezione
Processo tubercolare
•
Le lesioni tubercolari sono il risultato della risposta cellulo-mediata
•
Modalità di reazione (infiammazione):
1
Lesione essudativa preceduta da dilatazione capillare e rigonfiamento
endoteliale
2
Alveolite fibrino-macrofagica evolvente in caseosi
3
Alveolite polimorfonucleare evolvente in colliquazione
4
Alveolite fibrinosa con scarse cellule (forma non primaria)
Lesioni soggette per lo più a risoluzione completa
- rimane solida, viene riassorbita, ialinosi, fibrosi, calcificazione
- và incontro a colliquazione (proteolisi da PMN) con possibile
•
Necrosi caseosa
•
Tubercolo (può precedere o seguire la caseosi): infiammazione granulomatosa con
cellule epiteliodi (macrofagi) e cellule giganti (cellule di Langhans), monociti,
linfociti, fibroblasti, fibre collagene, capillari. Tutto intorno lesioni
infiammatorie aspecifiche anche estese e reversibili [ epitubercolosi ]
caverna che può cicatrizzare o permanere come fonte bacillifera
Nota: l’evoluzione dipende dalla virulenza e dall’entità della carica infettante, dall’immunità specifica dell’ospite, dalla presenza di altre
patologie (diabete, pneumoconiosi, AIDS) o fattori individuali o acquisiti (età, fumo, etilismo, malnutrizione) che condizionano la risposta
1° focolaio locale
(essudato, tubercolo)
Evoluzione del tubercolo
risoluzione
carica batterica modesta
+
calcificazione
“immunità” normale
ispessimento, incapsulamento,
fibrosi (giorni(giorni-mesi)
( guarigione o evoluzione tardiva)
fibrosi con limitazione
del processo
1) TBC primaria
2) TBC post-primaria
riattivazione
propagazione per contiguità
contiguità
(coalescenza di tubercoli)
carica batterica elevata
+
risposta iperergica
necrosi caseosa
circoscritta
carica batterica elevata
+
risposta anergica
caseosi centrale
Parenchima polmonare: zone ad elevata VA e VA/Q
Disseminazione verso altri organi
Colliquazione,
Colliquazione,
cavernizzazione,
cavernizzazione,
erosione bronco
necrosi caseosa
colliquazione
DIFFUSIONE
Forme cliniche di malattia tubercolare
1) TBC primaria: consegue al primo contatto (tubercolino-negativi) [negativizzazione?]
Carica infettante modesta
immunità
normale
immunità
scarsa
immunità
vivace
complesso
primario
diffusione
ematogena
essudazone
locale
GUARIGIONE
MILIARE
ACUTA
DISSEMINATA
EPITUBERCOLOSI
ERITEMA NODOSO
PLEURITE TBC
Carica infettante elevata
immunità
vivace
immunità
normale
fenomeni essudativi
a diffusione locale
POLMONITE CASEOSA
CON ESCAVAZIONE
TISI PRIMARIA
immunità
scarsa
diffusione
ematogena
MILIARE
ACUTA
DISSEMINATA
Forme cliniche di malattia tubercolare
2) TBC post-primaria: malattia in soggetti sensibilizzati (tubercolino-positivi)
generalmente per riaccensione di focolai apparentemente quiescenti per
riduzione delle difese immunitarie
[ Riattivazione endogena (80% dei casi), Reinfezione esogena (20%) ]
Carica infettante modesta
immunità
normale
immunità
scarsa
immunità
vivace
riattivazione diffusione
locale
ematogena
FOCOLAI
NODULARI
APICALI
Carica infettante elevata
MILIARE
ACUTA O
DISCRETA DEL
POLMONE O ALTRI
ORGANI
immunità
vivace
immunità
normale
immunità
scarsa
diffusione ematogena, linfatica,
emolinfatica o endocanalicolare
diffusione
ematogena
INFILTRATO DI ASSMANN-REDEKER
FORME ESSUDATIVE POLMONARI
( POLMONITE CASEOSA, LOBITE )
O EXTRAPOLMONARI
MILIARE
ACUTA O
DISCRETA DEL
POLMONE O ALTRI
ORGANI
[ evoluzione per lo più
più in caverne polmonari ]
TBC: manifestazioni cliniche
•
Sintomi generali:
negli anziani sintomi sfumati, talvolta assenti o sottostimati
(diagnosi occasionale: Rx, esposizione, tubercolina, espettorato)
•
•
Generalmente insorgenza insidiosa, subacuta: astenia, anoressia, calo
ponderale, febbricola serotina, sudorazione per settimane o mesi
Talvolta insorgenza acuta con brividi, febbre, tosse (sindrome influenzale)
•
Sintomi toracici:
•
Obiettività:
•
Rx torace e TAC: infiltrati, noduli multipli o disseminati, cavità, calcificazioni,
accentuazione disegno bronco-vasale, velatura o opacamento campi polmonari
•
Quadro funzionale: forme avanzate (deficit restrittivo, talvolta riduzione TLCO)
•
Laboratorio: movimento degli indici di flogosi (VES), anemia, leucopenia
- Tosse prima secca poi produttiva (esp. muco-purulento)
- Emottisi (striature di sangue) o Emoftoe (forme avanzate)
- Dolore toracico per interessamento pleurico
- Dispnea nelle forme avanzate o per versamento pleurico
Variabile, spesso negativa (rantolini, segni di consolidamento)
TBC: complicanze e forme extra-polmonari
Complicanze:
Versamenti pleurici, Empiema, Pneumotorace, Laringite, Enterite (deglutizione MBT)
Aspergilloma instauratosi in una caverna guarita, Cuore Polmonare Cronico
•
TBC extrapolmonare:
Genitourinario: piuria, ematuria, febbre, epididimiti, prostatiti, salpingiti,
endometriti, [ colture urinarie ripetute, biopsie ]
•
Osteoarticolare: artriti, osteomieliti, lesioni osteolitiche vertebrali
•
Linfonodi: ilari, mediastinici, cervicali, sopraclaveari [ biopsia per i linfonodi accessibili ]
•
Meningiti: (specie nei bambini complicanza di TBC primaria) febbre, convulsioni
•
Peritoniti e ascite (paracentesi e coltura)
•
Pericardite: (forma rara, diagnosi difficile)
Diagnosi:
quadro polmonare, batteriologica, positività tubercolinica,
terapia ex adiuvantibus
Complesso primario
tubercolare
Complesso primario con evoluzione calcifica
(permane modico ingrossamento linfonodale)
Piccolo infiltrato broncopneumonico del lobo
superiore destro con ingrossamento dei linfonodi
ilari e tracheo-bronchiali.
Nota: il focolaio viscerale iniziale può localizzarsi anche
in altre zone del polmone
Tubercolosi primaria
infiltrato nodulare Dx con
versamento pleurico saccato
Tubercolosi miliare
Numerosissimi tubercoli miliari diffusi
in entrambi i polmoni e sulla superficie pleurica
Infiltrato apicale
post-primario a
evoluzione cavitaria
TBC post primaria
Processo di cavitazione
Rx posteroanteriore
TBC: infiltrati tisiogeni
Tubercolosi cavitaria estensiva
Numerosi infiltrati caseosi
diffusi con numerose
estese caverne erodenti i
vasi polmonari e bronchiali
con emoftoe.
Esteso coinvolgimento
linfonodale ilare e paratracheale
Marcato scadimento delle
condizioni generali (Tisi)
Rx torace e TAC di forme di TBC cavitaria
Fibrotorace tubercolare ed Empiema destro
Rx torace Postero-Anteriore
Retrazione emitorace destro con
marcato ispessimento calcifico della
pleura viscerale (osso di seppia)
Empiema pleurico saccato omolaterale
Fibrotorace e Bronchiettasie tubercolari
Retrazione emitorace Sn per fibrosclerosi tubercolare del lobo inferiore con
bronchiettasie e incarceramento di diramazioni bronchiali
ACCERTAMENTO BATTERIOLOGICO E ISOLAMENTO DEL MBT
Nota: Raccolta di espettorato non salivare in piastre sterili; esame in tempi brevi
1) Esame diretto: semplice fissazione alla fiamma dello striscio prima della colorazione
2) Esame dopo arricchimento: materiale pre-trattato con NaOH e HCl (eliminazione cellule e altri germi)
Colorazione di Ziehl-Neelsen
Colorazione alternativa: auramina/rodamina e
rilevazione di bastoncelli fluorescenti
Terreni e brodi di coltura: (uovo, glicerina)
- terreno di Petragnani,
Petragnani, di LoewsteinLoewstein-Jensen (2(2-4 sett)
sett)
- Middlebrook 7H10: acido palmitico marcatocon 14C
1) Striscio di una goccia di escreato
(crescita rapida in 55-6 giorni e facile identificazione)
2) colorazione con fucsina
3) lavaggio con
alcolalcol-acido e poi
fenicata di Ziehl (rossa)
e riscaldamento
- Tubi specifici per i diversi MB (analisi DNA: 22-8 ore)
• Esami radioimmunologici di antigeni e anticorpi dei MB
• Analisi in HPLC di costituenti dei MB (acido micolico)
micolico)
con H2O distillata
LoewsteinLoewstein-Jensen
Microscopio a immersione
4) colorazione con blu di
metilene e verde malachite
e lavaggio con H2O distillata
bastoncelli rossi, leucociti, macrofagi
MB Kansasii
MBT colonie
colonie arancio
color cuoio e
dopo esposizione
rugose
alla luce
Piastra con terreno di Petragnani
positiva per MBT
Il test tubercolinico ha una elevata sensibilità [pochi falsi negativi] (immunodepressione,
errori di somministrazione) e una elevata specificità [pochi falsi positivi per il MTB]
(sensibilizzazione crociata verso altri MB non tubercolari)
Indicazione al test Tubercolinico
Attualmente è un test discriminante per l’infezione tubercolare
per cui è utilizzato negli screening di popolazione per identificare i nuovi
infetti che debbano essere sottoposti a terapia nell’ambito dei gruppi a rischio
nei pazienti con patologie con aumento
del rischio per TBC (diabete, linfomi, terapie immunodepressive)
Test tubercolinico
Intradermoreazione alla Mantoux ( 5 UT di PPD )
[ faccia volare dell’avambraccio ]
• Inoculazione intradermica di antigeni ottenuti da
colture di micobatteri
• Sviluppo nell’infetto di una tipica reazione di IV
tipo (cellulo-mediata) nel tempo di 48-72 ore:
dopo 6-8 settimane dalla prima infezione si sviluppano
in sede locregionale i T-linfociti specifici che vanno poi
in circolo e sono responsabili dell’infiltrazione cutanea
nei test positivi
Identificazione dello
infiltrato (papula)
[non tenere conto
dell’
dell’eritema]
• Dagli anni 30 si utilizza un Derivato Proteico Purificato
(PPD) standardizzato che riduce la probabilità di reazioni
immediate indesiderate (Unità
(Unità Tubercolinica = 0.2 μg di PPD)
Due metodi:
• Multitest (4-6 punte rivestite di PPD secca) [ screening ]
• Intradermoreazione alla Mantoux
• Dose standard: 5 UT;
Si abbassa il limite di positività ( > 5 mm) per:
misura reazione [ ispezione e palpazione, diametro papula ] • infezione da HIV; recente contatto con malati di TBC;
casi con vecchi esiti di TBC, vaccinati con BCG e per
Test:
extracomunitari (Africa, Asia), tossicodipendenti,
Occasionalmente vescicolazioni
Negativo: < 5 mm
carcerati, lungo-degenti e in pazienti a maggior rischio:
e necrosi in soggetti iperergici
Dubbio: 5-10 mm
(diabetici, neoplasie, terapie immunodepressive)
Positivo > 10 mm
Prevenzione TBC:
Vaccinazione BCG (Bacillo Calmette-Guerin)
specie micobatterica avirulenta ma immunuogena derivata dal MB bovis
• Generalmente vaccinazione in età pediatrica ma anche da adulti
• Previene o limita l’infezione da MBT ai polmoni
• L’efficacia si riduce con il tempo (anni) e l’efficacia è varia (10-80%)
( potenza del vaccino, modalità di somministrazione, stato nutrizionale )
• Complicanze rare (infezioni secondarie locali, disseminazione di infezione)
•
ITALIA: vaccinazione obbligatoria in cutinegativi se figli o conviventi di
tubercolotici o di personale di reparti ospedalieri specialistici (pneumologici),
residenti in zone ad alta incidenza di TBC, negli studenti di medicina e militari
di leva se cutinegativi [ Legge 1970, DL 1975 ]
Prevenzione TBC: chemioprofilassi con ISONIAZIDE
[ per OS: 10 mg/Kg/die bambini; 5 mg/Kg/die adulti (max 300 mg/die) ]
(durata da 6 a 12 mesi)
[ L’ isoniazide è sostituita dalla Rifampicina se si sospetta presenza di ceppi resistenti all’isoniazide ]
Chemioprofilassi primaria: somministrazione preventiva in cuti-negativi
esposti a rischio di malattia (immunodepressi, conviventi con tubercolotici)
Chemioprofilassi secondaria: terapia attivata nella fase di infezione
latente (cuti-positivi, conversione test tubercolinico) in particolare nei
soggetti a rischio di progressione dall’infezione alla malattia
bambini < 5 anni se a rischio (miliare, meningite); soggetti di età < 35 anni se a contatto
con pazienti bacilliferi; soggetti con recente conversione del test tubercolinico;
diabetici, pazienti con neoplasia, linfomi, silicosi; immunodepressione da farmaci;
HIV positivi e tubercolino-positivi; immigrati con elevata positività alla tubercolina
Cautele nell’applicazione della chemioprofilassi con isoniazide
TBC: chemioterapici (prevenzione e terapia)
Classificazione in base a:
- attività anti MBT (attività intracellulare)
- tollerabilità
- possibilità/tempi insorgenza resistenza
- valutazione clinica
PRIMARI (farmaci di prima scelta):
• ISONIAZIDE:
Battericida extra-intracellulare (sintesi acidi micolici)
Per Os, escrezione renale; bassa tossicità (epatica)
( dose 5-10 mg/Kg/die; max 300 mg/die)
[ attivo anche sul myc. Kansasii]
•
RIFAMPICINA:
Battericida extra-intracellulare (sintesi RNA del MBT)
Per Os, escrezione renale; bassa tossicità (epatica)
( dose 600-900 mg/die; dose unica al mattino)
[ Rifampicina si distribuisce rapidamente e con concentrazioni efficaci in molti organi e liquidi corporei ]
TBC: Terapia 1
Altri farmaci di prima scelta nella terapia antitubercolare
ETAMBUTOLO
Batteriostatico extra-intra.; per OS
PIRAZINAMIDE
Battericida intracellulare; per OS
STREPTOMICINA
Battericida extracellulare; parenterale
TBC: Terapia 2
Farmaci di seconda scelta nella terapia antitubercolare
PAS
Batteriostatico extracellulare; per OS; resistenza a sviluppo lento
Protocolli farmacologici impiegati nella terapia della tubercolosi (MBT)
•
Protocollo breve [ 6 mesi ]
fase iniziale (2 mesi)
fase di proseguimento (4 mesi)
[ somministrazione giornaliera ]
[ somministrazione 22-3 volte/settimana ]
RIFAMPICINA
ISONIAZIDE
PIRAZINAMIDE
RIFAMPICINA
ISONIAZIDE
( + altri 3-4 mesi di ISONIAZIDE)
( ETAMBUTOLO*)
se non si somministra PIRAZINAMIDE o questa non è tollerata si usa un protocollo più lungo
•
Protocollo lungo [ 9 mesi ]
fase iniziale (2 mesi)
fase di proseguimento (7 mesi)
[ somministrazione giornaliera ]
[ somministrazione 22-3 volte/settimana ]
RIFAMPICINA
ISONIAZIDE
RIFAMPICINA
ISONIAZIDE
( + altri 3-4 mesi di ISONIAZIDE)
( ETAMBUTOLO*)
Nota: (*) ETAMBUTOLO necessario se il paziente è esposto a rischio di farmacoresistenza (Africa -Asia)
Monitoraggio della terapia antitubercolare
• Negativizzazione del BK nello espettorato [diretto/coltura]
(controllo iniziale ogni 2 settimane poi ogni 1-2 mesi)
Nota: se ancora positivo dopo 3-4 mesi riconsiderare lo schema terapeutico
• Controllo quadro clinico-biologico (febbricola, tosse, anemia, astenia, VES)
• Controllo (mensile) Rx [utile se comparativo]
Nota: l’insuccesso terapeutico può dipendere da emergenza di ceppi resistenti
Altri farmaci attivi sul MTB (in associazione con farmaci primari):
- derivati della rifampicina
- chinolonici (oflaxacina)
- amoxicillina+ acido clavulanico (attiva in vitro)
Micobatteriosi non tubercolari:
infezioni da micobatteri atipici
generalmente quadri clinici più sfumati spesso
resistenti ai chemioterapici attivi sul MBT
Micobatteriosi non tubercolari
Micobatteriosi polmonare
(spesso quadri radiologici simili a quelli da MBT)
Micobatteriosi polmonare localizzata in sde apicale da Micobacterium avium in paziente
immuno-depresso:
Rx (A) e (B) : infiltrati e lesioni cavitarie apicali;
Rx (C) risoluzione radiologica dopo trattamento
Quadro istopatologico di micobatteriosi da M. Kansasii
Terapia delle micobatteriosi non tubercolari (NMTBC)
Miti sulla Tubercolosi:
concetti tradizionali non veri che influenzano negativamente la prevenzione
e il controllo della tubercolosi
•
Mai ripetere un test tubercolinico in soggetti cuti-positivi o vaccinati
( la frequenza di reazioni locali severe e di sovrainfezioni è in realtà minima )
•
La chemioprofilassi farmacologica è pericolosa
[ in realtà il rischio epatotossico da isoniazide è minimo (usare comunque cautela)
•
Lo screening radiologico è efficace
( in realtà non è utile, pone rischi da radiazioni: meglio il test tubercolinico )
•
La tubercolosi non è una malattia professionale
Rischio di infezione maggiore: personale sanitario, carceri, centri antidroga, stabulari
Rischio di infezione elevato: manovalanza generica (lavoratori immigrati), lavanderie,
alimentari, facchinaggio
Esposizioni che aumentano la suscettibilità a sviluppare TBC attiva: minatori,
cavatori, scalpellini, operai fonderie (in particolare se silicotici) [ impegno macrofagico da polveri fini]