Le aferesi selettive: tecnologia
Dott. Roberto Baldini, B.Braun Avitum Italy S.p.A., Mirandola (Mo)
Cenni Storici ed Introduzione:
Con la terminologia aferesi, parola di origine greca (aphairesis), si intende separare,
sottrarre da, prendere da. Quindi con plasmaferesi intendiamo una metodica in grado
di separare la frazione plasmatica dal sangue intero a scopo terapeutico. La prima
plasmaferesi riportata in letteratura fu messa a punto da Abel, nel 1914 su un modello
animale [1]. In letteratura sono poi riportati altri interventi terapeutici con
plasmaferesi definiti pioneristici come nel 1952, quando Solomon e Fahey eseguirono
la prima plasmaferesi terapeutica manuale sull’uomo per trattare un caso di
macroglobulinemia di Waldestrom, oppure nel 1960, quando Sabin esegu• il primo
plasma-exchange per un’insufficienza epatica grave.
Altri cenni storici importanti riguardano il trattamento dell’ipercolesterolemia
familiare con plasmaferesi eseguito da De Gennes nel 1967 [2], ma il primo impiego
clinico su due giovani donne affette da ipercolesterolemia familiare fu praticato da
Thompson nel 1975 [3].
La prima apparecchiatura per aferesi fu progettata nel 1962 dalla IBM in
collaborazione con il NCI di Bethesda (USA). Il primo prototipo a centrifuga venne
utilizzato per la rimozione di globuli bianchi. Questa applicazione diede il via allo
sviluppo dei separatori cellulari a centrifuga e segna una data storica unanimemente
riconosciuta.
Sulla base di queste premesse “storiche” la plasmaferesi si suddivide in due branche
ben precise: produttiva e terapeutica. La prima, come „ possibile intuire dal nome, „
una procedura extracorporea eseguita su soggetti sani (donatori) con lo scopo di
“produrre” emoderivati (sangue intero, plasma, piastrine, globuli rossi, ecc.) per
utilizzo clinico. La seconda „ una tecnica extracorporea che si applica a soggetti
affetti da una determinata patologia (pazienti), con l’obiettivo di asportare dal plasma
l’eccesso di un determinato componente, che in alta concentrazione risulta essere
patogeno. Sull’aferesi terapeutica, ed in particolare sulla tecniche selettive,
concentreremo la nostra attenzione in questo estratto [4].
Oggi con il termine di plasmaferesi terapeutica (o aferesi terapeutica) si indica il
processo di sostituzione del plasma, seguito dalla successiva infusione di una idonea
soluzione (plasma sostitutivo, soluzioni elettrolitiche, albumina) per reintegrare il
volume inizialmente sottratto al paziente o l’asportazione selettiva di alcune molecole
in esso contenute, senza l’utilizzo di liquidi di rimpiazzo.
In alternativa il plasma del paziente pu… anche presentare deficit di uno o pi†
costituenti essenziali che vengono forniti attraverso le soluzioni di reinfusione, che in
questo caso contengono la sostanza in oggetto in alta concentrazione.
Le sostanze nocive devono, inoltre, essere rimosse con elevata efficienza in modo da
incidere sul decorso della patologia di base. I fattori che influenzano la capacit‡
depurativa della metodica riguardano la distribuzione intra ed extravasolare della
molecola e la quota di sintesi e di degradazione attuata dall’organismo (clearance
endogena della sostanza). A dispetto delle molecole presenti nel circolo
(intravascolari) facilmente rimuovibili con l’aferesi terapeutica, le molecole confinate
nello spazio extravascolare non sono soggette ad una efficace rimozione in
considerazione del fatto che tali metodiche agiscono sul plasma, in virt† anche delle
cinetiche di tali sostanze nel migrare dallo spazio extravascolare al circolo ematico. A
tale scopo „ consigliabile, nel caso si dovessero rimuovere molecole extravascolari,
incrementare il volume di plasma scambiato o trattato, allo scopo di richiamare
quante pi† molecole possibili dallo spazio extravascolare.
Generalmente vengono trattati da 1 a 1.5 volumi di plasma per seduta in base alla
seguente formula approssimata:
Volume plasmatico (litri) = 0.065 x (peso Kg) x (1-Hct)
L’evoluzione tecnologica e la computerizzazione delle varie apparecchiature hanno
permesso un miglioramento delle tecniche gi‡ esistenti e l’introduzione di metodiche
sempre pi† specifiche e finalizzate alla patologia da trattare.
Attualmente le tecniche di plasmaferesi terapeutica maggiormente in uso, per le quali
esiste un importante supporto bibliografico, possono essere suddivise in tre categorie:
 Plasmaferesi selettiva
 Plasmaferesi semi-selettiva
 Plasmaferesi non selettiva.
La plasmaferesi selettiva consente la rimozione delle sostanze tossiche dal plasma
del paziente mediante resine chimiche specifiche e la successiva reinfusione dello
stesso plasma depurato. I vantaggi di tale metodica sono la ridotta incidenza di effetti
collaterali, rispetto ai trattamenti non selettivi e la restituzione al paziente del proprio
plasma depurato (nessun utilizzo di emoderivati, nessun rischio infettivo).
La plasmaferesi semi-selettiva consente la rimozione delle sostanze tossiche dal
plasma del paziente mediante l’utilizzo di filtri a fibre cave a diverso cut off posti in
cascata, processo seguito poi dalla reinfusione al paziente del suo stesso plasma
depurato. Anche per questa metodica aferetica i vantaggi sono la ridotta incidenza di
effetti collaterali, rispetto ai trattamenti non selettivi, e la restituzione al paziente del
proprio plasma depurato (nessun utilizzo di emoderivati, nessun rischio infettivo). Un
piccolo svantaggio rispetto alla selettiva, „ la parziale perdita proteica, riduzione
trascurabile invece se si considera la non selettiva
La plasmaferesi non selettiva prevede la rimozione delle sostanze “tossiche”,
implicate nella patologia di base, mediante la rimozione del plasma del paziente che
viene sostituito con un egual volume di una soluzione di albumina o di plasma da
donatore. I vantaggi di tale metodica sono la maggior semplicit‡ d’uso ed i costi
contenuti, ma gli svantaggi riguardano l’utilizzo ed il reperimento di emoderivati
(albumina, plasma di pi† donatori).
Le terminologie tecniche delle tecniche plasmaferetiche pi† utilizzate sono:
 PEX o TPE (Plasma EXchange)  non selettiva
 FC o Reoferesi o DFPP (Filtrazione a Cascata)  semi selettiva
 PAP (Plasma Adsorbimento/Perfusione)  selettiva
 IA (Immuno Adsorbimento)  selettiva
Vediamo ora di affrontere nel dettaglio le tecniche di aferesi terapeutica semiselettive e selettive.
Filtrazione a cascata:
Come gi‡ anticipato nell’introduzione la filtrazione a cascata „ una metodica aferetica
semiselettiva. Terminologie quali Reoferesi, DFPP (Double Filtration
PlasmaPheresis) o CF (Cascade Filtration) non sono altro che sinonimi. Per essere
precisi, va detto che FC, CF e DFPP sono sinonimi, mentre con Reoferesi si intende
una particolare procedura di filtrazione a cascata eseguita con filtro specifico
“Reofiltro” utilizzato per la rimozione di elevate percentuali di fattori della
coagulazione (fibrinogeno, VWF, ecc.) nelle patologie del microcircolo (sordit‡
improvvisa, neuropatia ottica ischemica, maculopatia degenerativa, arteriopatia
obliterante periferica e piede diabetico).
Tornando sull’aspetto tecnico, la metodica „ caratterizzata da un primo stadio in cui
viene separato il plasma dal sangue intero del paziente mediante l’utilizzo di un
plasma separatore a fibre cave (plasma filtro ad alto cut off detto anche filtro
primario); dopodichˆ il plasma cos• ottenuto attraversa un secondo filtro a fibre cave
(filtro secondario o filtro a cascata) posto in cascata al primo, che presenta un cut off
inferiore al precedente. In tale maniera il filtro secondario determina l’ulteriore
frazionamento del plasma in due componenti: la prima contiene solo molecole ad
elevato peso molecolare (Crioglobuline, IgM, IgG, ICC, LDL, fibrinogeno, ecc.) e la
seconda molecole con peso molecolare inferiore al cut off (molecole permeabili alla
membrana del filtro secondario) [5].
La prima componente contiene quindi le sostanze patogene, le quali restano
intrappolate all’interno delle fibre del filtro secondario, per poi essere eliminate
(sacca di scarico) mediante un processo di eluizione del filtro (lavaggio con soluzione
fisiologica o spurgo) nel momento in cui si raggiunge la saturazione delle fibre.
La seconda componente, che contiene molecole utili, viene reinfusa al paziente. La
tecnica non richiede l’utilizzo di emoderivati o di plasma da donatore.
Nello schema sopra riportato si identifica il circuito extracorporeo che permette la
formazione del plasma (tramite plasmafiltro) che successivamente viene separato in
due componenti nel filtro secondario (filtro a cascata). La componente contenente le
sostanze nocive viene filtrata, mentre la restante componente del plasma viene
restituita al paziente. Qualora si raggiunga la saturazione del filtro secondario, un
rilevatore di pressione pre filtro avverte l’operatore dell’avvenuta saturazione, allo
scopo di procedere con la fase di lavaggio/spurgo, che ha il compito di “lavare”
periodicamente il filtro, allontanando le molecole ad elevato peso molecolare,
ristabilendo la capacit‡ filtrante dello stesso.
Dettagli tecnici del filtro primario (plasmafiltro):
La membrana porosa del plasmafiltro separa il plasma dalla componente corpuscolata
del sangue (eritrociti, leucociti, piastrine) grazie ad un sistema di micropori che
permette la libera filtrazione di tutti i soluti compresi quelli ad alto peso molecolare
come le immunoglobuline, i fattori della coagulazione e le lipoproteine.
Attualmente le membrane pi† utilizzate sono quelle con pori a medie dimensioni che
possono essere composte da materiali sintetici quali polietilene, polisulfone,
polipropilene e cloruro di polivinile, o materiali semisintetici quali il diacetato di
cellulosa [6].
Le fibre capillari utilizzate per la separazione del plasma hanno un diametro variabile
dai 270 ai 370 micron, i pori presentano un diametro nel range dei 0.2-0.65 micron,
mentre la superficie filtrante totale varia in genere dai 0.2 ai 0.8 m2 a seconda dei
flussi plasma da ottenere, della quantit‡ totale di plasma da trattare e dalle esigenze
depurative che ci si prefigge.
Il disegno sopra riportato riporta il principio di funzionamento di un plasmafiltro a
fibre cave standard. La parte corpuscolata del sangue a causa delle sue dimensioni
non „ in grado di attraversare i pori presenti sulla fibra capillare e quindi rimane
confinata all’interno della fibra stessa.
L’acqua plasmatica, gli elettroliti in essa disciolti e le proteine plasmatiche sono
invece permeabili alla membrana porosa e quindi per gradiente pressorio attraversano
la stessa e formano il plasma che, attraverso la pompa plasma, viene indirizzato al
filtro secondario per subire il processo di filtrazione vero e proprio.
Dettagli tecnici del filtro secondario (filtro a cascata):
Il plasma separato dalle cellule mediante plasmafiltro viene inviato tramite un pompa
peristaltica al filtro secondario configurato in dead-end. Con tale terminologia
s’intende che l’uscita inferiore delle fibre interne in cui viaggia il plasma „ chiusa, in
modo tale che il plasma „ forzato ad attraversare la membrana porosa. Il diametro dei
pori varia da 0.01 a 0.02 micron. Tale cut-off costringe le macromolecole, come
crioglobuline, IgM, IgG, ICC, colesterolo-LDL, trigliceridi e fibrinogeno a rimanere
“intrappolate” all’interno delle fibre, mentre le sostanze di peso molecolare simile
all’albumina attraversano la membrana, passando al comparto esterno “plasma
filtrato” del filtro [7]. Non appena raggiunta la saturazione delle fibre, „ necessario
eseguire un lavaggio del filtro con fisiologica o un semplice spurgo. Nella figura
sotto riportata „ possibile osservare il principio di funzionamento del filtro.
Il plasma depurato dalle macromolecole rientra al paziente insieme alla componente
cellulare grazie alla spinta della pompa plasma. La perdita proteica in termini di
albumina, nel trattamento di un volume plasmatico, „ pari al 20-25%, con forte
dipendenza dal numero di lavaggi/spurghi eseguiti in corso di terapia.
Rispetto alla plasmaferesi tradizionale (PEX o TPE), caratterizzata dal rimpiazzo del
plasma del paziente con soluzione albuminata o plasma fresco congelato, la FC
permette di restituire al paziente il proprio plasma depurato dalle sostanze patogene.
Ci… consente di eliminare qualunque rischio di infezioni o reazioni allergiche.
L’aspetto economico „ non trascurabile. Infatti una plasmaferesi fatta con 10/12
flaconi di albumina come liquido di sostituzione „ praticamente equivalente ai costi
di una FC. Se poi si aumenta il numero di flaconi (fino a 15), la FC „ decisamente pi†
economica.
Con la filtrazione a cascata FC ho un vantaggio clinico rispetto alla plasmaferesi, in
quanto ho maggiore selettivit‡ del trattamento. Nella PEX elimino oltre alle sostanze
patogene anche quelle utili al paziente. Questo consente di trattare con la filtrazione a
cascata un volume plasmatico maggiore rispetto al plasma exchange.
Altro aspetto a favore della FC „ che l’eventuale terapia farmacologica associata al
trattamento aferetico viene mantenuta nel circolo, mentre con la PEX parte della
terapia viene persa nel plasma di scarto.
Modelli di filtri a cascata distribuiti da B.Braun disponibili sul mercato:
Cascadeflo EC-50W (Asahi, distribuito da B.Braun) „ un filtro secondario preriempito con fisiologica, con membrana in EVAL (etilenvinilalcool). Il materiale
contenitore „ policarbonato. Ha una superficie di 2 m2 ed „ sterilizzato a raggi
gamma. Indicato per la rimozione di crioglobuline, IgM, LDL e trigliceridi.
Cascadeflo EC-30W (Asahi, distribuito da B.Braun) „ un filtro secondario preriempito con fisiologica, con membrana in EVAL (etilenvinilalcool). Il materiale
contenitore „ policarbonato. Ha una superficie di 2 m2 ed „ sterilizzato a raggi
gamma. Indicato per la rimozione di ICC, IgG e IgA.
Rheofilter ER-4000 (Asahi, distribuito da B.Braun) „ un filtro secondario preriempito con fisiologica, con membrana in EVAL (etilenvinilalcool).. Il materiale
contenitore „ policarbonato. Ha una superficie di 2 m2 ed „ sterilizzato a raggi
gamma. Indicato per la rimozione di LDL, fibrinogeno e fattore di Von Willebrand.
Indicazione terapeutiche Cascadeflo EC-50W:
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•
•
•
•
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Macroglobulinemia di Waldenstrom
Crioglobulinemia HCV
Polineuropatia da anti-MAG
Panarterite Nodosa
Ipertrigliceridemia (familiare e acuta)
Ipercolesterolemia
Riduzione carica virale HCV-RNA
Indicazione terapeutiche Cascadeflo EC-30W:
• Mieloma IgA o IgG macromolecolare
• Vasculiti (Goodpasture e Wegener)
• Glomerulosclerosi focale segmentale
• Rigetto umorale post trapianto renale
• Trapianto AB0 incompatibile
• Artrite Reumatoide
• Sclerosi multipla
Indicazione terapeutiche Rheofilter ER-4000:
•
•
•
•
Maculopatia Degenerativa
Perdita acuta dell’udito
Piede diabetico
Arteriopatia obliterante periferica
Plasmadsorbimento e Immunoadsorbimento:
I trattamenti di plasmadsorbimento PAP o Immunoadsorbimento IA basano il loro
principio sull’effetto combinato di plasma-separazione e plasma-adsorbimento su
specifico materiale in grado di adsorbire selettivamente molecole dannose per
l’organismo. I trattamenti PAP o IA, a seconda del tipo di resina contenuta nella
colonna, sono indicati nel caso di malattie su base autoimmune o causate da alterata
risposta immunologica, oppure nei casi in cui sia richiesta la rimozione di bilirubina e
di acidi biliari.
Di fatto PAP e IA sono sinonimi, si conviene parlare di IA ogni qualvolta si utilizzi
una colonna in grado di rimuovere selettivamente anticorpi IgG o ICC [8].
Facendo riferimento alla schema sopra riportato, dal punto di vista operativo la
metodica „ caratterizzata da un primo stadio in cui viene separato il plasma dal
sangue intero del paziente mediante l’utilizzo di un plasma separatore a fibre cave
(plasma filtro ad alto cut off detto anche filtro primario) gi‡ presentato
precedentemente. A questo punto il plasma ricco di sostanze patogene viene veicolato
attraverso la colonna adsorbente in cui avviene la rimozione selettiva di ben
determinati elementi.
Dettagli tecnici della colonna adsorbente:
Dal punto di vista tecnologico la colonna adsorbente pu… contenere bioreattori,
elementi chimici, biologici e anticorpi, in grado di rimuovere selettivamente
anticorpi, immunocomplessi, endotossine, citochine o molecole tossiche in generale
presenti nel plasma. In ogni colonna „ presente quindi una sostanza adsorbente attiva
(denominata ligando) che presenta alta affinit‡ di legame con la molecola da
rimuovere; tale sostanza adsorbente „ fissata ad una matrice insolubile, inerte e
altamente biocompatibile definita carrier, che funge da supporto meccanico
permettendo la miglior interazione tra plasma e superficie adsorbente [9].
Nelle tabelle sottostanti riportiamo nell’ordine i principali carrier utilizzati, i ligandi
chimico-fisici e i ligandi immunologici-biologici:
Carrier utilizzati:
Sefarosio
Agarosio
Gel di polivinil-alcool
Microsfere di cellulosa
Sfere di vetro o silice
Origine:
Semi-sintetico
Naturale (alghe)
Sintetico
Naturale (cotone)
Naturale
Ligandi chimico-fisici
Resine a scambio ionico:
- Polianioni (stirene divinilbenzene)
- Destran solfato
Eparina
Carbone attivo
Poliacrilato
Molecola adsorbita
Bilirubina
Colesterolo-LDL
Colesterolo-LDL
Bilirubina, Farmaci, Veleni
Colesterolo-LDL
Ligandi immunologici-biologici
Triptofano
Fenilalanina
Oligosaccaride
Anticorpi anti-LDL
DNA
Fattore VIII
Fattore IX
C1q
Proteina A stafilococcica
Anticorpi ovini anti-IgG
Molecola adsorbita
IgG, Anticorpi anti-AChR Miastenia
IgG, Anticorpi anti-DNA, ICC
Agglutinine anti-A e B
Colesterolo-LDL
Anticorpi anti-DNA
Anticorpi anti-Fattore VIII
Anticorpi anti-Fattore IX
ICC
IgG, ICC
IgG, ICC
Sul mercato sono disponibili ormai una moltitudine di colonne adsorbenti, che
impiegano vari tipi di ligandi, che con reazioni di tipo immunologico (antigeneanticorpo), legami a scambio ionico o legami di tipo idrofobico (come nel caso della
fenilalanina e del triptofano) sottraggono dal circolo la componente immunitaria
incriminata (IgG e sue sottoclassi, ICC, ecc).
Tra le colonne storicamente pi† diffuse troviamo l’Immunosorba, che sfruttano la
Proteina A (fissata su sefarosio), un polipeptide componente della parete cellulare
dello stafilococco aureus, in grado di legare selettivamente le IgG [10].
Esiste anche un’altra colonna che sfrutta la Proteina A, ma in questo caso fissata su
una matrice di silicio, il Prosorba [11].
Un altro sistema deputato all’adsorbimento delle immunoglobuline sfrutta un
materiale biologico, rappresentato da un anticorpo di origine ovina anti-Ig,
accoppiato al sefarosio. E’ il principio del TheraSorb-Ig, in grado di legare tutte le
sottoclassi delle IgG, oltre che consentire sostanziali riduzioni di IgA ed IgM [12].
Con la stessa logica sono disponibili anche colonne contenenti anticorpi anti-LDL
(Therasorb-LDL), in grado di legare selettivamente lipoproteine [13].
A questi adsorbenti si affiancano quelli non biologici, per i quali la reazione antigeneanticorpo „ sostituita da interazioni fisico-chimiche, come legami idrofobici o di tipo
ionico.
Di questa categoria fanno parte Immusorba TR-350 e Immusorba PH-350, dove i
ligandi sono rappresentati da due aminoacidi, triptofano e fenilalanina
rispettivamente, che mediante legami idrofobici legano ICC e IgG [14].
Plasorba BR-350 sfruttando un copolimero (stirene divinilbenzene) chela
selettivamente acidi biliari e bilirubina, mediante un’interazione a scambio ionico
[15].
Le tecniche selettive per LDL-aferesi, oltre al gi‡ citato Therasorb-LDL, sono il
sistema H.E.L.P. che rimuove lipoproteine e fibrinogeno dal plasma facendoli
precipitare in ambiente acido con l’ausilio di grandi quantit‡ di eparina, il DALI
colonna adsorbente per emoperfusione che lega le lipoproteine tramite poliacrilato e
infine il sistema Kaneka che sfruttando colonne contenenti destran solfato su matrice
cellulosica cattura le lipoproteine. Quest’ultimo sistema „ disponibile sia su sangue
intero che su plasma [16].
La CPFA (Coupled Plasma Filtration Adsorption) „ una tecnica che sfrutta l’effetto
combinato di un plasma adsorbimento su resina specifica e di una dialisi ad alto
flusso, ed „ in grado di eliminare in modo non selettivo vari mediatori della sepsi, in
particolare citochine [17].
Di recente introduzione sono le colonne Glycosorb AB0 per il trattamento del
trapianto AB0 incompatibile. Tali colonne mediante un’interazione antigeneanticorpo catturano selettivamente anticorpi anti-A e anti-B [18].
Modelli di colonne adsorbenti distribuiti da B.Braun disponibili sul mercato:
Plasorba BR-350, prodotta da Asahi e distribuita da B.Braun, „ una colonna
contenente stirene-divinilbenzene che viene utilizzata per adsorbire bilirubina
(coniugata e non coniugata) ed acidi biliari mediante un meccanismo di interazione a
scambio ionico nei casi di:

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
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



Iperbilirubinemia post intossificazione da farmaci
Iperbilirubinemia post CEC
Cirrosi biliare primaria e scompensata
Epatite fulminante
Trattamento “bridge” al trapianto di fegato
Trapiantati, ma con disfunzione primaria del nuovo organo
Pazienti sottoposti a resezione epatica
Riattivazione della patologia di base sul fegato trapiantato
La colonna „ dotata di filtro particellare di sicurezza per garantire il trattenimento di
eventuali microparticelle di resina rilasciate. Secondo la nostra esperienza un
trattamento standard con tale colonna prevede la perfusione di 4000/6000 ml di
plasma, in funzione delle esigenze depurative da ottenere e le condizioni del paziente.
Immusorba PH-350, prodotta da Asahi e distribuita da B.Braun, „ una colonna
contenente fenilalanina in grado di adsorbire immunocomplessi ed anticorpi antiDNA mediante legame idrofobico. Anche tale colonna richiede l’utilizzo di un filtro
particellare in uscita. Questo tipo di dispositivo permette il trattamento di alcune
patologie autoimmunitarie tra le quali:







Sclerosi multipla
Sclerosi sistemica
Lupus eritematoso sistemico
Sindrome da Antifosfolipidi
Artrite reumatoide
Sindrome di Guillain-Barrˆ
Sindrome di Fischer.
Il tipo e la quantit‡ di materiale adsorbente „ in grado di garantire un adsorbimento
saturabile dopo circa 2500-2700 ml di plasma trattato. Per tale motivo generalmente
si trattano 35 ml di plasma per Kg di peso corporeo (per un uomo di 70 kg si trattano
2450 ml di plasma totale). Al superamento di tale volume la colonna non „ pi† in
grado di adsorbire efficacemente ulteriori anticorpi o ICC.
Immusorba TR-350, prodotta da Asahi e distribuita da B.Braun, „ una colonna
contenente triptofano in grado di rimuovere, sempre mediante legame idrofobico,
IgG ed in particolare anticorpi anti-AChR (anticorpi contro il recettore
dell’acetilcolina). Come per gli altri dispositivi „ necessario il posizionamento di un
filtro particellare in uscita. Le sue indicazioni cliniche comprendono:







Miastenia grave
Lambert-Eaton
Sindrome di Guillain-Barr„
Sindrome di Fischer
Polineuropatia infiammatoria cronica demielinizzante
Pemfigo
Cardiomiopatia dilatativa
Anche tale colonna, come la precedente, presenta un limite di adsorbimento e quindi
la quantit‡ totale di plasma trattato per ogni trattamento non dovrebbe superare i
2500-2700 ml. La dose di 35 ml di plasma per Kg di peso corporeo risulta essere,
anche in questo caso, adeguata al risultato depurativo che si vuole ottenere.
Apparecchiatura Diapact CRRT per aferesi selettiva
Diapact CRRT „ un’apparecchiatura progettata per eseguire terapie emodialitiche
continue, intermittenti e plasmaferetiche ed „ una delle poche in grado di eseguire le
metodiche di aferesi selettiva [19].
DESCRIZIONE DELLE TERAPIE ESEGUIBILI CON DIAPACT CRRT
TERAPIE CONTINUE
SCUF
Ultrafiltrazione continua lenta
CVVH
Emofiltrazione veno venosa continua
CVVHD
Emodialisi veno venosa continua
CVVHFD Emodialisi veno venosa ad alto flusso (HDF con infusione in retrofiltrazione)
TERAPIE INTERMITTENTI
HF
Emofiltrazione
HD
Emodialisi
HFD
Emodialisi ad alto flusso (HDF con infusione in retrofiltrazione)
IVVH
Emofiltrazione veno venosa ad ago singolo
TERAPIE PLASMAFERETICHE
PEX
Plasma Exchange
FC
Filtrazione a Cascata/Reoferesi
PAP/IA
Plasma Adsorbimento/Perfusione
HP
Emoperfusione
CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELL’APPARECCHIATURA
Priming e lavaggio automatico:
Dopo avere montato le linee, il filtro e le sacche, l’operatore pu… avviare il
riempimento e il lavaggio del circuito extracorporeo. Questa fase „ completamente
automatica. Nello stesso ciclo l'apparecchiatura provvede a rimuovere l'aria nel filtro
e a regolare i livelli nei diversi gocciolatori. La Diapact CRRT, inoltre, esegue una
serie di test per garantire le idonee condizioni di funzionalit‡ e sicurezza.
Regolazione dei livelli:
Durante la fase di priming/lavaggio Diapact CRRT esegue in modo automatico la
regolazione dei livelli delle varie camere. E’ comunque possibile modificare in modo
semplice e pratico, senza dover ricorrere all’impiego di siringhe, i livelli delle camere
arteriosa prefiltro, venosa e di commutazione (in modalit‡ ago singolo).
Sistema di pesatura:
Nella Diapact CRRT le sacche dei fluidi di infusione o del dialisato, di raccolta
dell'ultrafiltrato e di soluzione albuminata sono appese ad una bilancia a cella di
carico unica. La semplicit‡ del sistema di pesatura riduce le possibilit‡ di errore ed
aumenta la precisione rispetto a sistemi che impiegano pi† celle di carico.
Riscaldatore integrato:
Non c’„ necessit‡ di riscaldatori esterni, in quanto l’apparecchiatura presenta un
riscaldatore a piastra integrato che consente il riscaldamento dei fluidi di infusione,
del dialisato o della soluzione albuminata. Questa „ un’esigenza molto sentita specie
per pazienti in terapia intensiva o per pazienti sottoposti a plasmaferesi.
Schermo ad alta risoluzione:
Visualizzazione istante per istante dei parametri del trattamento. In caso d’allarme
compare sullo schermo una descrizione della causa come aiuto all’operatore.
Visualizzazione delle condizioni pressorie del filtro:
Diapact CRRT monitorizza in continuo le condizioni pressorie relative al filtro. E’
presente una particolare videata che mostra istante per istante i parametri del filtro.
Memorizzazione dei dati dopo lo spegnimento della macchina:
La preparazione dell'apparecchiatura (montaggio linee, riempimento e lavaggio) pu…
essere eseguita al di fuori della stanza del paziente. Dopo essere stata predisposta per
il trattamento, la macchina pu… essere spenta e trasportata a lato del paziente. All'atto
dello spegnimento tutti i dati sono memorizzati (per 30 minuti).
Sterilit•:
Diapact CRRT non necessita di collegamento alla rete idrica. Il circuito monouso e
l’utilizzo di soluzioni sterili ed apirogene, garantiscono le massime condizioni di
sterilit‡.
Metodiche plasmaferetiche:
Diapact CRRT pu… eseguire tutte le metodiche plasmaferetiche tradizionali: PEX,
FC e PAP.
In particolare per eseguire la FC sono necessari un plasmafiltro ed un filtro
secondario, mentre per eseguire una PAP o un IA servono oltre al plasmafiltro una
colonna ad adsorbimento specifico. Dalle foto in basso „ possibile osservare come
Diapact CRRT esegue la FC e la PAP/IA.
LDL-aferesi con sistema H.E.L.P (Heparin-induced Extracorporeal
LDL-Precipitation)
L’LDL-aferesi „ una metodica extracorporea per la cura e la prevenzione di malattie
cardiovascolari in pazienti ipercolesterolemici refrattari alla terapia dietetica e
farmacologica.
Tra le varie tecniche il sistema H.E.L.P. rimuove in modo importante, oltre al
colesterolo LDL e alla lipoproteina Lp(a), anche il fibrinogeno plasmatico.
La simultanea rimozione di LDL, Lp(a) e fibrinogeno migliora la reologia del sangue,
incrementa le funzioni endoteliali e l’ossigenazione tissutale periferica. Questo
aspetto consente all’H.E.L.P. di allargare il suo campo di applicazione alle malattie
del microcircolo (perdita improvvisa dell’udito, neuropatia ottica ischemica, piede
diabetico e arteriopatia obliterante periferica) [20].
Plasmat Futura
Schema a flussi H.E.L.P.-aferesi
Operativamente dopo l’iniziale plasma separazione mediante plasmafiltro, il plasma
viene miscelato in rapporto 1:1 con una soluzione di buffer acetato contenente
eparina in concentrazione 100 UI/ml. Il buffer ha un pH acido di 4.85. La soluzione
plasma-buffer si porta ad un pH di 5.12 ed „ a questo valore che l’eparina lega con il
colesterolo-LDL, con il colesterolo-VLDL, con il fibrinogeno e con le Lp(a)
formando degli aggregati. Tali aggregati precipitano e vengono trattenuti da un
setaccio, il filtro precipitati.
Il plasma depurato da LDL, VLDL, fibrinogeno ed Lp(a) attraversa una cartuccia
(heparin adsorber) che trattiene l’eparina in eccesso presente nel plasma. Tale
cartuccia „ costruita per trattenere sino a 300.000 UI di eparina, cio„ tutta quella che „
presente nel buffer.
L’ultimo stadio del sistema „ un filtro “tipo dialisi”, attraverso il quale viene
ripristinato il pH fisiologico del plasma e viene riequilibrato il bilancio dei liquidi.
Viene impiegato un liquido di dialisi sterile con una concentrazione di bicarbonato
pari 35 mmol/l.
Il plasma viene quindi restituito al paziente insieme alla componente cellulare
ematica.
E’ stato provato da studi scientifici, che una terapia di H.E.L.P.-aferesi „ in grado di
ridurre sensibilmente, oltre a lipidi e proteine emoreologiche, anche markers
dell’infiammazione endoteliale, come molecole di adesione, proteina C reattiva, TNF
e IL6.
Indicazioni cliniche H.E.L.P.-aferesi:
E’ indicata nei pazienti con gravi disturbi del metabolismo lipidico resistenti alla
massima terapia plurifarmacologica, in particolare:
 Ipercolesterolemia familiare omozigote
 Ipercolesterolemia familiare eterozigote resistente ai farmaci
 Prevenzione secondaria nelle ipercolesterolemie gravi resistenti ai farmaci e
CAD documentata
 Iperlipoproteinemia (a) > 60 mg/dl con alto rischio di complicazioni
aterosclerotiche o CAD documentata
 Ipercolesterolemia con vasculopatia post-trapianto cardiaco (CAV-GVD)
 Abbassamento acuto dell'udito (SHL) >15 dB in 3 bande di frequenza
nell'orecchio colpito rispetto all'orecchio controlaterale. (il trattamento deve
iniziare entro 7 giorni dalla comparsa dei sintomi)
 Pazienti con iperfibrinogenemia o iperlipidemia acuta, nei quali una riduzione
acuta ed effettiva di fibrinogeno, colesterolo LDL, colesterolo VLDL o
lipoproteina (a) „ clinicamente indicata.
Nuove indicazioni H.E.L.P.-aferesi:
Studi clinici pilota hanno dimostrato l’efficacia della terapia H.E.L.P. nelle patologie
con problematiche emoreologiche, nelle quali un miglioramento del microcircolo „
clinicamente indicato. Riportiamo l’elenco di queste patologie:
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Prevenzione premature restenosi post bypass (CABG)
Sindromi coronariche acute (angina ed IMA)
Stroke
Neuropatia ottica ischemica (NAION)
Trombosi arteria retinica
Arteriopatia obliterante periferica (PAD)
Piede diabetico
Sindrome nefrosica
Ipertrigliceridemia.
Conclusioni
L’interesse nei confronti dell’aferesi terapeutica selettiva o semi-selettiva sta
riscuotendo sempre pi† attenzione e maggior spazio, sia tra i cultori
dell’extracorporea sia tra i clinici. Lo dimostra il fatto che un crescente numero di
trial clinici e raccolta dati sono in corso su tutto il territorio nazionale e
parallelamente „ in aumento il numero delle procedure, come riportato dai registri di
aferesi delle societ‡ scientifiche di settore SIN e SIDEM, soprattutto in quelle
patologie in cui la terapia farmacologica non „ sufficientemente efficace.
Pensiamo alle dislipidemie familiari, alle malattie neurologiche, alle patologie
connesse al trapianto d’organo, alle patologie reumatologiche, senza dimenticare
indicazioni emergenti come le patologie del microcircolo periferico, come la sordit‡
improvvisa, la maculopatia degenerativa o le arteriopatie periferiche degli arti
inferiori.
Sicuramente la clinica ha beneficiato dello sviluppo di nuovi sistemi maggiormente
selettivi rispetto alla plasmaferesi standard, suffragati da trial clinici randomizzati e
controllati, basti pensare soprattutto ai recenti studi sul trattamento del rigetto
umorale dopo trapianto di rene, della cardiomiopatia dilatativa, della sordit‡
improvvisa e della maculopatia degenerativa.
L’avvento di nuovi filtri per Reoferesi ha aperto nuovi orizzonti relativamente al
trattamento di una piaga che grava moltissimo sull’attivit‡ dei centri dialisi e sui
bilanci della societ‡, l’arteriopatia periferica, diabetica e non.
L’aferesi selettiva e semiselettiva hanno degli innegabili vantaggi tecnici e clinici
rispetto alla plasmaferesi tradizionale (PEX o TPE):
 Non necessitano di infusione di plasma da donatore o di soluzione albuminata
(Eliminazione rischio infezioni o reazioni allergiche)
 Maggiore selettivit€ del trattamento.
 La maggiore selettivit‡ consente di trattare elevati volumi plasmatici, al PEX
(maggiore efficacia di rimozione)
 L’aferesi selettiva consente di mantenere i farmaci in circolo
 In un paziente che presenta sanguinamento, ‚ importante preservare i fattori
della coagulazione, cosa che non posso fare con un trattamento non selettivo
come la PEX (se non usando FFP.)
 L’aspetto economico „ non trascurabile (sia la PAP/IA che la FC non
richiedono liquido di sostituzione)
L’evoluzione tecnologica di filtri e colonne adsorbenti sta andando nella direzione di
una selettivit‡ sempre pi† marcata, in particolare per quelle malattie in cui ormai „
noto il meccanismo fisiopatologico. Lo si evince dal crescente numero di prodotti
altamente specifici usciti negli ultimi anni. Anche la biocompatibilit‡ dei materiali e
l’efficienza di rimozione rispetto ai prodotti disponibili fino a soli 15 anni fa, ha
avuto un miglioramento innegabile.
Per concludere possiamo affermare che pi† conosceremo gli aspetti clinici che
regolano l’evolversi delle malattie e le molecole coinvolte, pi† l’industria sar‡ in
grado di progettare nuovi filtri o colonne altamente mirati a ciascuna diversa
patologia.
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