Università degli Studi di Firenze
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea in Infermieristica
Sede di Pistoia
Anno accademico 2008-2009
C.I. Medicina e Chirurgia generale, Farmacologia e Anestesiologia
Insegnamento di Medicina Interna
Prof. Fabio Almerigogna
Le immagini coperte da copyright sono presentate al solo scopo didattico e
non possono essere riprodotte.
Lez. 7-8
1
Asma bronchiale
DEFINIZIONE DI ASMA
1959 "Ciba Guest Symposium":
La condizione di soggetti con restringimento diffuso delle vie bronchiali, in
grado di modificarsi in brevi periodi di tempo sia spontaneamente, sia per
effetto di terapia.
1962 "American Thoracic Society":
Malattia caratterizzata da un'aumentata reattività di trachea e bronchi a vari
stimoli e manifestata tramite restringimento diffuso delle vie aeree, in grado di
modificarsi sia spontaneamente, sia per effetto di terapia.
1975 "American College of Chest Physicians, American Thoracic
Society":
Malattia caratterizzata da un'aumentata reattività delle vie aeree a vari stimoli
e manifestata con rallentamento dell'espirazione forzata in grado di modificarsi
2
sia spontaneamente, sia per effetto di terapia.
1975 -World Healt Organization-:
Condizione cronica caratterizzata da broncospasmo ricorrente, come risultato di
una tendenza al restringimento reversibile del lume delle vie aeree in risposta a
stimoli di un livello ed intensità tali da non indurre tale restringimento nella
maggior parte degli individui.
1991 "National. Asthma Educatlon program Offlce of Prevention,
Education, and Control Natlonal Heart, Lung, and Blood Institute, NIH
Bethesda":
Malattia polmonare che ha le seguenti caratteristiche:
1. ostruzione delle vie aeree reversibile, spontaneamente o con la terapia, ma
non completamente in alcuni pazienti;
2. infiammazione delle vie aeree;
3. esaltata reattività delle vie aeree a stimoli diversi.
3
1992 "International Consensus Report on Diagnosis and Treatment of
Asthma":
Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree nella quale molte cellule
rivestono un ruolo patogenetico, compresi mastociti ed eosinofili.
Negli individui suscettibili questa infiammazione provoca sintomi che sono
di solito correlati ad un'ostruzione diffusa, ma variabile, delle vie aeree, che
spesso è reversibile spontaneamente o dopo terapia, e provoca inoltre un
aumento della reattività delle vie aeree a numerosi stimoli.
2002 “Global Initiative for asthma – GINA”:
Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree nella quale molte cellule
rivestono un ruolo patogenetico, compresi mastociti, eosinofili e linfociti T.
Negli individui predisposti questa infiammazione provoca sintomi (sibili,
dispnea, senso di costrizione toracica, tosse ricorrente particolarmente di
notte e/o al primo mattino). Essi sono di solito correlati ad un'ostruzione
diffusa, ma variabile, delle vie aeree, che spesso è reversibile
spontaneamente o dopo terapia. La flogosi provoca inoltre un aumento
4
associato della reattività delle vie aeree a numerosi stimoli diversi.
Asma bronchiale
EPIDEMIOLOGIA, EZIOPATOGENESI, ANATOMIA PATOLOGICA
EPIDEMIOLOGIA Anche se non esistono dati epidemiologici precisi si ritiene
che in Italia, analogamente a quanto avviene negli altri paesi occidentali,
manifestazioni asmatiche interessino circa il 10% dei bambini e il 5% degli
adulti. Secondo stime dell’NIH negli USA è affetto da asma il 6,4% della
popolazione. Studi seppur limitati nell’area pisana e del delta del Po hanno
documentato una prevalenza del 7-9% in età pediatrica e del 2-5% negli adulti.
Rising Prevalence of Asthma in the United States,
1980-1994
Rising Asthma Deaths in the United
States, 1980-1994
5
Da: www.merckmedicus.com/.../asthma/epidemiology.jsp
Sono state dimostrate rilevati differenze tra i residenti in aree rurali, meno colpiti,
e i residenti in aree urbane. Queste differenze vengono attualmente ricondotte
alla cosiddetta ipotesi igienica.
6
Da: www.nature.com. [Nature Reviews Drug Discovery 2; 903-915 (2003)]
Ipotesi igienica. Cambiamenti dello stile di vita degli ultimi decenni che
hanno portato ad un miglioramento dello standard igienico generale
della popolazione dei Paesi industrializzati: la vaccinazione su larga
scala, la riduzione dei componenti dei nuclei familiari con minor rischio
di trasmissione di agenti infettivi, il largo impiego degli antibiotici nella
prima infanzia, l'utilizzo di cibi e bevande meglio conservati hanno
portato ad un profondo cambiamento dell'ambiente microbico in cui
vivono i bambini nei primi anni di vita. È dimostrato che certe
endotossine come il LPS (lipopolisaccaride) della parete batterica,
legandosi ad uno specifico recettore, la molecola CD14 presente sulle
APC (Antigen Presenting Cells) ed altri componenti batterici e virali
capaci di interagire con i TLR (Toll-Like Receptors) presenti sulla
superficie delle stesse cellule, favoriscono la produzione di IL-12, IL-18
e INF -g che, a loro volta, inducono la differenziazione dei linfociti Th1.
Riducendosi questo stimolo si verifica una polarizzazione della risposta
immunologica in senso Th2 necessario per lo sviluppo di malattie di tipo
allergico. Sul ruolo dei linfociti Th1-Th2 nella patogenesi dell’asma
7
vedi oltre.
Da: S Romagnani, A Matucci, O
Rossi. L’asma bronchiale. SEE
2004
8
9
MORTALITA’ PER ASMA
I dati sulla mortalità per asma bronchiale sono disponibili solo per alcuni paesi.
Nei paesi occidentali i tassi di mortalità variano da 1 a 5/100.000 abitanti/anno.
www.cdc.gov/asthma/
speakit/slides/
10
EZIOPATOGENESI, Ruolo dell'allergia nell'asma
- Negli USA è stato dimostrato che il 75-85% dei pazienti con asma hanno test
cutanei di ipersensibilità immediata positivi nei confronti di allergeni inalanti
comuni. (Nelson H.S.: Ann. Allergy 55, 441, 1985)
- le reazioni allergiche a livello delle vie respiratorie sono importanti per due
ragioni:
1. possono provocare una
reazione immediata con
ostruzione bronchiale;
2. possono provocare una
reazione
ostruttiva
bronchiale tardiva, molte
ore dopo l'esposizione
iniziale all'allergene.
Circa il 10-20% della
popolazione
presenta
manifestazioni allergiche.
11
Da: www.medscape.com/.
Classificazione patogenetica dell'asma
Classicamente si distinguono:
- Asma estrinseco, dovuto principalmente a stimoli allergici.
- Asma intrinseco
Da: staff.jccc.edu/aalarabi/ASTHMASL
12
Progressi nelle conoscenze sulla patogenesi dell'asma
bronchiale allergico
• per l'approfondimento degli studi sulle alterazioni della
regolazione della produzione di anticorpi IgE nei soggetti allergici.
Da:
www.egms.de/egm
s/servlet/
13
• per i dati della citologia delle biopsie e del secreti bronchiali
DA: http://erl.pathology.iupui.edu/
14
• per le nuove acquisizioni sulla liberazione di mediatori, neuropeptidi,
citochine e chemochine.
15
Alterazioni anatomo-patologiche dell'asma
Le componenti principali dell'ostruzione bronchiale sono:
- edema della mucosa;
- vasodilatazione ed espansione del microcircolo;
- danno epiteliale con desquamazione dell'epitelio;
- ispessimento della membrana basale e fibrosi subepiteliale;
- iperplasia delle ghiandole e ipersecrezione di muco;
- spasmo e iperplasia della muscolatura liscia;
- presenza di un infiltrato di cellule infiammatorie.
Da: www.
drgreene.com
16
Da: focus.hms.harvard.edu/
Alterazioni anatomo-patologiche dell'asma
Le componenti principali dell'ostruzione bronchiale sono:
• edema della mucosa
• vasodilatazione ed
espansione del
microcircolo;
• danno epiteliale con
desquamazione
dell'epitelio;
• ispessimento della
membrana basale e
fibrosi subepiteliale;
• iperplasia delle
ghiandole e
ipersecrezione di muco;
• spasmo e iperplasia
della muscolatura liscia;
• presenza di un infiltrato
di cellule infiammatorie.
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danno epiteliale con desquamazione dell'epitelio
18
http://www-medlib.med.utah.edu
iperplasia delle ghiandole ed ipersecrezione di muco
This cast of the bronchial tree is formed of inspissated mucus and was
coughed up by a patient during an asthmatic attack. The outpouring of
mucus from hypertrophied bronchial submucosal glands, the
bronchoconstriction, and dehydration all contribute to the formation
19
of mucus plugs that can block airways in asthmatic patients.
presenza di un infiltrato di cellule infiammatorie
http://www-medlib.med.utah.edu
At high magnification, the numerous eosinophils are prominent from
their bright red cytoplasmic granules in this case of bronchial asthma.
20
Elementi dell'infiltrato infiammatorio dell'asma allergico:
- mastociti degranulati;
- eosinofili (soprattutto in forma di elementi attivati e ipodensi);
- cellule della linea macrofagica;
- linfociti T.
I linfociti T, nell'asma allergico, sono risultati CD4+ appartenenti alla sottopopolazione "helper" TH2. Si tratta, cioè, di linfociti T capaci di produrre
Interleuchina (IL) -13, IL-4, IL-5 e GM-CSF.
21
Queste sono le caratteristiche peculiari, dal punto di vista cellulare e
molecolare della cosiddetta "flogosi minima persistente", di cui è stata
rilevata l'esistenza in tutte le forme di asma bronchiale, anche molto
lievi. Alterazioni istologiche simili sono riscontrabili anche nell'asma
bronchiale non allergico.
Una caratteristica costante della flogosi dell'asma bronchiale è la sua
riacutizzazione molto rapida per azione di stimoli specifici o non
specifici, cui consegue l'ostruzione bronchiale.
22
23
L 'Iperreattività bronchiale aspecifica
Dal punto di vista fisiopatologico una peculiarità dell'asma bronchiale è
rappresentata dalla iperreattività bronchiale aspecifica, rilevabile praticamente
in tutti i soggetti asmat!ci, anche nelle fasi di remissione della malattia.
L'iperreattività bronchiale aspecifica è dimostrabile mediante il rilievo di
broncocostrizione indotta da agonisti (metacolina, istamina) a dosi inferiori a
quelle necessarie nei soggetti normali; (PFR con test della metacolina)
l'iperreattività, nell'asma bronchiale, è di maggiore entità e persistenza rispetto
a quella rilevabile in altre affezioni ostruttive bronchiali (bronchite cronica,
fibrosi cistica, fibrosi polmonare).
Nell'asma bronchiale l'iperreattività bronchiale aspecifica è legata alla flogosi,
le cui diverse componenti interagiscono in vario modo nel suo determinismo.
Possono contribuire a provocarla: il danno epiteliale; l'ispessimento della
membrana basale; l'iperplasia del muscolo liscio; l'edema della parete causato
dall'aumentata permeabilità dei microvasi; l'aumento di spessore della parete
bronchiale; l'eccessiva riflessività broncocostrittrice colinergica e non
24
colinergica.
La possibilità che in soggetti diversi operino prevalentemente alterazioni differenti
può spiegare da disomogeneità degli aspetti clinici dell'asma bronchiale e le
diverse risposte ai farmaci che si possono rilevare.
Gli stimoli che agiscono come fattori scatenanti possono provocare nei soggetti
asmatici la liberazione diretta di mediatori (e citochine) dalle cellule dell'infiltrato
flogistico e una stimolazione delle terminazioni nervose sottoepiteliali (che
peraltro hanno una soglia di stimolazione più bassa e risultano "scoperte" verso il
lume bronchiale).
I mediatori e le citochine possono provocare direttamente le alterazioni
endoteliali, quelle epiteliali, ghiandolari e lo spasmo della muscolatura liscia.
L'azione dei neuropeptidi, capaci di provocare lo spasmo della muscolatura liscia,
l'iperemia ed essudazione dei capillari, l'edema e l'ipersecrezione, può essere
amplificata dalla deficienza dell'enzima endopeptidasi, ed inoltre i neuropeptidi
possono essere liberati in quantità esagerata per l'induzione, a partire dalle
terminazioni nervose di riflessi assonici.
Nella cascata di reazioni cellulari e di mediatori che determinano l'instaurarsi
della flogosi allergica si è venuto precisando il ruolo di alcune componenti. I dati
più rilevanti riguardano alcune delle cellule coinvolte nella flogosi allergica, i
mediatori e citochine da esse prodotte, i meccanismi attraverso i quali vengono
richiamati in sede e i fenomeni che portano alla cronicizzazione della flogosi
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allergica.
Alterazioni fisiopatologiche e Istopatologiche presenti nell'asma bronchlale e
principali mediatori coinvolti.
ALTERAZIONI
PRINCIPALI MEDIATORI
- Broncospasmo
- Istamina (recettori Hl)
- LTC4. LW4. LTE4
- PAF
- Prostaglandine e Trombossani
- Acetilcolina
- Bradichinina
- Adenosina
- Neuropeptidi
- Edema della mucosa
- Istamina (recettori Hl)
- LTC4. LW4. LTE4
- PAF
- PGE2
- Bradichinina
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ALTERAZIONI
PRINCIPALI MEDIATORI
- Infiltrato flogistico cellulare
- PAF
-LTB4
- Fattore chemiotattico per eosinoflli
- Fattore chemiotattico per neutrofili
- HElEs
- Citochine (IL-3, GM-CSF, IL-S, IL-6)
- Secrezione di muco
- Istamina (recettori H2)
- Acetilcolina
- Agonisti adrenergici
- HElEs
- LTC4, LW4, LTE4
- Chimasi mastocitaria
- Fattore macrofagico (MMS)
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ALTERAZIONI
Desquamazione epiteliale
e danno della mucosa
Ispessimento della
membrana basale
PRINCIPALI MEDIATORI
- Proteine derivate dagli eosinofili
- O2, H2O2, radicali ossigeno
- Triptasi, carbossipeptidasi,
esoglicosidasi
- 02
- Enzimi proteolitici
- Citochine
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29
Da: S Romagnani, A Matucci, O Rossi. L’asma bronchiale. SEE 2004
La cronicizzazione della flogosi bronchiale
Un problema clinico di grande rilievo è rappresentato dalla persistenza e
cronicizzazione della flogosi che si riscontra nell'asma bronchiale.
Nelle forme allergiche è stato dimostrato che l'esposizione continua o
subcontinua, o comunque ripetuta nel tempo, anche a concentrazioni molto
scarse di allergeni ambientali o professionali induce la persistenza della flogosi,
con conseguente iperreattività aspecifica.
Da: www.naturmedel.org/
Da: www.absolutecarpetcare.com
Nelle forme di asma non allergico, ma anche in quelle allergiche, un ruolo
importante sarebbe inoltre svolto da altri fattori eziologici quali infezioni, fattori
irritativi, professionali, farmacologici e psicoemotivi che possono indurre,
accentuare e prolungare nel tempo la flogosi. Nella flogosi ad andamento
cronico i meccanismi biologici di amplificazione tendono ad automantenersi per
la persistenza di alterazioni cellulari a cascata che possono incrementarsi
a
30
vicenda.
Manifestazioni cliniche dell'asma bronchiale
Dal punto di vista clinico l'asma è caratterizzata dalla comparsa di:
-tosse, quasi sempre non produttiva o con scarso espettorato di muco vischioso;
-sibili, prevalentemente espiratori, apprezzabili all'auscultazione, ma talora
anche in prossimità del paziente;
-dispnea;
-ortopnea;
-cianosi.
Possono essere presenti tachicardia (spesso) e sudorazione profusa (segno di
iperattività del sistema simpatico).
Spesso i sintomi sono più intensi di notte. Tali sintomi generalmente si
manifestano come "crisi d'asma" che possono presentarsi in maniera
occasionale, asma episodico, o con una certa frequenza.
Tra le crisi i pazienti, all'esame fisico, possono non presentare reperti
31
significativi.
Per l'asma in base alla frequenza delle manifestazioni e alla loro gravità, e
alle alterazioni rilevabili coi test funzionali è stato proposto (GINA) di
distinguere 4 livelli, utili anche per l'intervento terapeutico.
Si differenzia:
- asma bronchiale intermittente (livello 1)
- asma bronchiale lieve persistente (livello 2)
- asma bronchiale moderato persistente (livello 3)
- asma bronchiale grave persistente (livello 4).
Una situazione particolare è rappresentata dallo "stato di male asmatico",
caratterizzato da una durata della sintomatologia per giorni e dalla
resistenza alla terapia.
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La diagnostica dell'asma si basa su:
- anamnesi;
- esame obiettivo;
- prove di funzionalità respiratoria (basali, risposta a broncodilatori, risposta a
stimoli come metacolina o istamina): riduzione di VEMS, riduzione e variabilità di
FEV1 e del PEF;
- emogasanalisi: ipossiemia e ipocapnia (data la tendenza a iperventilare); il
riscontro di normocapnia o ipercapnia è indice di aggravemento;
- nelle forme allergiche per l'indagine eziologica si effettuano prove
allergologiche e dosaggi delle IgE sieriche specifiche (RAST).
- in alcuni casi diagnostica istopatologica su espettorato, BAL, biopsie bronchiali.
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