DISS. ETH NO. 22085
CMOS Circuits for High-Density Neural Interfaces
and Nanowire Sensor Arrays
A thesis submitted to attain the degree of
DOCTOR OF SCIENCES of ETH ZURICH
(Dr. sc. ETH Zurich)
presented by
Paolo Livi
Master Degree in Micro and Nanotechnologies for Integrated Systems,
Grenoble INP/Politecnico di Torino/EPFL, France/Italy/Switzerland
born on
20.11.1983
citizen of Italy
accepted on the recommendation of
Prof. Dr. Andreas Hierlemann
Prof. Dr. Christian Schönenberger
Dr. Christoph Hagleitner
2014
Abstract
This thesis presents mixed-signal circuit design, system integration and experimental
results of two complementary-metal-oxide-semiconductor (CMOS)-based sensor
arrays: a high-density (HD) microelectrode array (MEA), used to interface with
neuronal cells, and nanowire-based chemical sensor arrays for the detection of
different ions and proteins.
A novel CMOS-based HD-MEA for bidirectional interaction with neuronal cells has
been developed, featuring 1024 low-noise voltage readout channels, 26’400 platinum
electrodes at a 17.5µm pitch, and 32 units for electrical stimulation of the cells. The
work described in this thesis focuses on the characterization and design of the
integrated circuits for voltage and current stimulation of the neurons cultured on the
chip. A compact configurable circuit featuring both voltage and current stimulation
mode was successfully designed, fabricated and tested. In voltage mode, the circuit
can drive large capacitive loads (up to 15nF) while maintaining low power
consumption. In current mode, a novel auto-zeroing scheme has been employed to
reduce the output offset DC current that might prevent the circuit from working
properly and that could potentially harm the cells cultured on the chip.
Nanowire (NW)-based sensors have received great attention for their ability to
perform label-free detection of biological and chemical species. Owing to their high
surface-to-volume ratio, they are very promising candidates for highly-sensitive
sensors. The work described in this thesis focuses on the development of novel
CMOS-based circuitry that interfaces with silicon and gold NW sensors.
First, a Verilog-A model of a silicon NW (SiNW) was developed. The model
describes the electrical properties of a SiNW sensor and can be used in the design
phase of CMOS-based interface circuitry, since it relates the properties of the SiNW
to the parameters and specifications of the readout circuit. The model can easily be
applied with commercially available Electronic Design Automation (EDA) tools,
which are commonly used for integrated circuit design and simulations. It is a general
and comprehensive model that can be used to simulate different types of sensing
events, while it is quite simple and does not require much computational power. The
model was verified with measurements and deviations between model and
experiments never exceeded 21%.
A complete system comprising a chip with an array of SiNW sensors and a CMOS
chip with custom-designed signal-conditioning circuitry was then developed. The
CMOS circuitry, comprising 8 sigma-delta modulators and 8 current-to-frequency
converters, was interfaced to the nanowires in order to apply a constant voltage for
measuring the respective current through the nanowire. Each nanowire has a
dedicated readout channel, obviating the need for multiplexing, which helps to
mitigate leakage current issues. The analog signal has been digitized on chip and
transmitted to a host PC via an FPGA. The system has been successfully fabricated
and tested; it features – depending on the settings – noise values as low as 8.2pARMS
and a resolution of 13.3bits, while covering an input current range from 200pA to
3µA. The two readout architectures (sigma-delta and current-to-frequency) have been
compared, and measurements showing the advantages of combining a CMOS readout
with SiNW sensors are presented: (1) simultaneous readout of different silicon
Paolo Livi
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Abstract
nanowires for high-temporal-resolution experiments and parallel sensor experiments
(results from pH and KCl concentration sweeps are presented); (2) high speed
measurements showing how the CMOS chip can enhance the performance of the
nanowire sensor by compensating its limitations as a consequence of hysteresis.
In order to obtain a more compact system, different methods of monolithically
integrating NW sensor arrays on a CMOS chip were investigated. This approach also
eliminates the noise introduced by the interconnections in comparison to the use of
two separate chips (the NW array and the CMOS readout). The successful integration
of a gold NW array, as well as of a SiNW array on the CMOS chip was demonstrated.
Both systems have been tested electrically. Moreover, a PDMS-based packaging
system including a microfluidic channel was built, which enabled sensing
experiments in the liquid phase on top of the CMOS chip: KCl adsorption on gold
NWs and pH measurements with the SiNWs were performed. Furthermore, the
capability of the SiNWs to detect proteins at low concentrations was demonstrated by
measuring the human cardiac marker troponin T (cTnT) down to 1nM.
The use of double-gate (DG) FinFETs as biosensing devices has been investigated.
Specifically, the work in this thesis aimed at demonstrating how FinFETs can be used
to build simple circuits that allow for an enhancement of the sensing event readout.
Examples of so-called sensing circuits based on FinFETs and incorporating both the
sensor and the readout have been proposed and successfully validated with
simulations.
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Paolo Livi
Sommario
Questa tesi presenta la progettazione di circuiti misti analogico-digitali, l’integrazione
di sistemi e risultati sperimentali riguardo due array di sensori basati su tecnologia
CMOS (Complementary-Metal-Oxide-Semiconductor): un array di microelettrodi
(MEA) ad alta densità (HD) usato per interfacciare cellule neuronali e diversi array di
sensori chimici basati su nanofili per la misurazione di vari ioni e proteine.
Un nuovo HD-MEA basato su CMOS è stato sviluppato per l’interazione
bidirezionale con cellule neuronali; il MEA presenta 1024 canali a basso rumore per
la misurazione di tensione, 26’400 elettrodi in platino aventi una distanza (da centro a
centro) di 17.5µm e 32 unità per la stimolazione elettrica delle cellule. Quanto
descritto in questa tesi si concentra sulla caratterizzazione e progettazione di circuiti
integrati per la stimolazione in tensione o in corrente dei neuroni coltivati sul chip. Un
circuito compatto e configurabile, in grado di fornire stimolazione sia in corrente che
in tensione, è stato progettato, fabbricato e testato con successo. Configurato per la
stimolazione in tensione, il circuito può pilotare grandi carichi capacitivi (fino a 15nF)
pur mantenendo basso il consumo di potenza. Nella configurazione per la
stimolazione in corrente, viene utilizzato un nuovo schema di auto-zeroing per la
riduzione dell’offset sulla corrente DC di uscita, la quale potrebbe compromettere il
funzionamento del circuito e potrebbe nuocere alle cellule coltivate sul chip.
Sensori basati su nanofili hanno ricevuto molta attenzione per la loro capacità di
rilevare diverse specie chimiche e biologiche senza il bisogno di marcatori. Grazie al
loro elevato rapporto superficie-volume, sono candidati promettenti come sensori ad
elevata sensibilità. Il lavoro descritto in questa tesi si concentra sullo sviluppo di
nuovi circuiti basati sulla tecnologia CMOS, usati per interfacciare sensori basati su
nanofili di silicio e oro.
Inizialmente, un modello in Verilog-A per un nanofilo di silicio é stato sviluppato. Il
modello descrive le caratteristiche elettriche di un sensore basato su un nanofilo di
silicio e può essere utilizzato nella fase di progettazione dei circuiti di
interfacciamento in tecnologia CMOS in quanto mette in relazione le caratteristiche
del nanofilo con i parametri e le specifiche dei circuiti di lettura. Il modello é
compatibile con software commerciali (EDA) tipicamente utilizzati per la
progettazione e simulazione di circuiti integrati. É un modello generale e completo
che può essere usato per la simulazione di diversi tipi di rilevamento, pur rimanendo
semplice e non richiedendo molta potenza di calcolo. Il modello é stato verificato con
delle misure e non é mai stata ottenuta una deviazione tra modello e risultati
sperimentali superiore al 21%.
É stato poi sviluppato un sistema completo comprendente un chip con un array di
sensori basati su nanofili di silicio e un secondo chip basato sulla tecnologia CMOS
con circuiti progettati ad-hoc per il condizionamento dei segnali. I circuiti CMOS
includono 8 modulatori sigma-delta e 8 convertitori corrente-frequenza, i quali
interfacciano i nanofili applicando una tensione costante e misurando la relativa
corrente che passa attraverso il nanofilo. Ogni nanofilo ha un circuito di lettura
dedicato, così da evitare multiplazione che potrebbe indurre problemi dovuti alle
correnti di perdita. Il segnale analogico è convertito in digitale dal chip e quindi
trasmesso a un computer tramite una FPGA. Il sistema è stato fabbricato e testato con
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Sommario
successo; a seconda della configurazione, il chip CMOS presenta livelli di rumore di
soli 8.2pARMS e una risoluzione di 13.3bits, mantenendo un ampio intervallo per la
corrente di ingresso (da 200pA fino a 3µA). Le due tipologie di canale di lettura
(sigma-delta e convertitore corrente-frequenza) sono state confrontate e misure
comprovanti i vantaggi dell’integrazione di sensori basati su nanofili di silicio con la
tecnologia CMOS sono presentate: (1) la misura simultanea di diversi nanofili di
silicio per esperimenti ad alta risoluzione temporale e con un ampio numero di sensori
in parallelo (sono presentati risultati ottenuti variando il valore di pH o la
concentrazione di KCl); (2) misure ad alta velocità in grado di dimostrare come il
chip CMOS può migliorare le prestazioni del sensore basato su un nanofilo,
compensando limitazioni dovute all’isteresi del sensore.
Con l’obiettivo di ottenere un sistema più compatto, sono stati esplorati diversi metodi
per integrare monoliticamente array di sensori basati su nanofili direttamente sul chip
CMOS. Tale approccio elimina anche il rumore introdotto dalle interconnessioni,
come accade quando due chip separati (il chip CMOS e il chip con i nanofili)
vengono utilizzati. É stata dimostrata con successo l’integrazione sul chip CMOS sia
di un array di nanofili d’oro che di un array di nanofili di silicio. Entrambi i sistemi
sono stati testati elettricamente. Inoltre, un sistema basato su PDMS contenente un
micro-canale é stato costruito, così che è stato possibile effettuare esperimenti con
soluzioni liquide direttamente sulla superficie del chip CMOS: misure di
assorbimento di KCl sono state effettuate con i nanofili d’oro, mentre diversi valori di
pH sono stati misurati con i nanofili di silicio. Inoltre, la capacità dei nanofili di silicio
di identificare proteine a bassa concentrazione è stata verficata misurando il marcatore
cardiaco umano troponina T (cTnT) a una concentrazione di 1nM.
L’uso di FinFET a doppio gate come sensori è stato esplorato. In particolare, il lavoro
presentato in questa testi mira a dimostrare come i FinFET possono essere usati per
costruire semplici circuiti capaci di migliorare la lettura del segnale proveniente dal
sensore. Sono stati presentati esempi di cosiddetti sensing circuits basati su FinFET.
Tali circuiti incorporano sia il sensore che il circuito di lettura nello stesso dispositivo
e il loro funzionamento è stato dimostrato con successo in simulazioni.
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