Junior Members SIAIP meeting
26 Febbraio 2015
Bologna
Febbre da farmaci:
presentazione di un caso clinico
Dott.ssa Simona Barni
SOD Allergologia
AOU A. Meyer
Firenze
ALESSIA, 14 ANNI
Alessia giunge nel Maggio 2014 presso la SOD di
Allergologia per sospetta reazione avversa a farmaci
•
A. Patologica remota:
–
a 12 anni: per una faringo-tonsillite febbrile con essudato
tonsillare: somministrata AMX e AC con comparsa di
esantema maculo-papulare (non riferita la latenza
temporale).
Esami ematici:
•
•
•
•
GB 17,500 mmc (L 72,8%, alcuni linfociti attivati);
PCR 1,79;
AST: 69UI/l; ALT 89UI/L;
VCA IgG 242 AU/ml (neg<20), VCA IgM 160 AU/ml (neg<20)
MONONUCLEOSI
MONUCLESOSI ED AMOXICILLINA
L’esantema si
verifica nel 5%13% dei pazienti
con infezione da
Mononucleosi
Questa percentuale aumenta in coloro che stanno
assumendo amoxicillina:
29-69% degli adulti;
fino al 100% dei bambini!
Gerson D et al, J Am Acad Dermatol 2008; 59:995-9.
L’infezione da EBV può favorire la sensibilizzazione ad
amoxicillina? In che modo?
British journal of dermatology 2002: 147:116-1170
Meccanismo Immunopatogenetico
dei Virus
Torres MJ et al, J Investig Allergol Clin Immunol 2009; Vol.19829.80-90.
L’infezione da EBV può favorire il persistere di una
sensibilizzazione ad amoxicillina?
41 pazienti con eruzione cutanea durante terapia con
aminopenicilline ->sierologia per EBV.
Dopo 3 mesi dall’ episodio: SPT e patch test (AMX,
CEFOTAXIME, PENICILLINA) e dosaggio IgE specifiche
(AMX, AMP, PEN, Cefaclor):
• 8/41 (19,5%): infezione da EBV durante eruzione
cutanea
 5/8 patch test AMX: pos
 2/5 ritestati con patch test dopo 18 e 24
mesi: POS
 A.

Patologica Prossima:
A Febbraio 2014 per un episodio febbrile:
somministrata AMX e AC dopo 12 ore dalla I°
dose comparsa di esantema maculopapulare
diffuso pruriginoso. Sospesa terapia con AMX e
AC e sostituita con Claritromicina con persistenza
dell’esantema e del prurito -> PS Meyer
EO: Cg buone, T°38, iperemia cutanea
diffusa, lieve edema del volto. Cuore, torace e
addome: ndn.
Terapia: Trimeton 10 mg e Deltacortene 25 mg
Dimessa con diagnosi di reazione allergica
ANAMNESI
test in vivo
test in vitro
TPO
SPT AMX+AC 200 mg/ml: 0/0;
SPT CL 50 mg/ml: 0/0
ID AMX+AC 20 e 2 mg/ml: 0/0 sia a lettura
immediata che tardiva;
CL 0,5 mg/ml 5/7; 0,05 mg/ml: 3/3
RAST amoxicillina, ampicillina, penicillina V e
G, cefaclor: negativo
TPO CON AMX+AC (AGOSTO 2014)
•
In I° giornata Alessia assume AMX+ AC in dosi
frazionate fino alla dose di 1 gr: dopo 3 ore
comparsa di vomito (3 episodi), febbre
(39,5°C), cefalea; più tardivamente anche
diarrea e insonnia-> PS Meyer
– EO: Cg buone, T:39,4°C, iperemia cutanea
diffusa non pruriginosa su tutto il corpo.
Cuore, torace e addome: ndn.
– Esami ematici: emocromo nella norma, PCR
negativa
– Dimessa con la diagnosi di sospetta virosi.
II° TPO AMX+AC (OTTOBRE 2014)
•
•
•
•
•
Il 27/10 Alessia assume dosi frazionate fino alla dose di 1
gr: dopo circa 3 ore comparsa a domicilio di vomito, febbre,
cefalea. Più tardivamente comparsa anche di diarrea e
insonnia.
Il 28/10 Alessia si presenta febbrile con esantema diffuso
pruriginoso.
Esami ematici: GB14,950 mmc; N 90%; PCR 12,3; VES e
transaminasi nella norma
– Sierologia mononucleosi: da pregressa infezione
– Terapia: Levocetirizina 1 cpr
Il 29/10 Alessia è sfebbrata, persiste prurito ma in
riduzione.
– Ripete esami ematici: GB 7,000 mmc; N 40%, PCR 13
– Terapia: Levocetirizina 1 cpr
Il 31/10 Alessia sta bene.
– Ripete esami ematici: Emocromo nella norma, PCR 3
ANDAMENTO ESAMI EMATICI E SINTOMATOLOGIA
16
14
38,5°C
12
10
8
36°C
GB
Vomito,
cefalea
PCR
6
febbre
Diarrea,
insonnia
4
Esantema
diffuso
pruriginoso
2
0
27-ott
TPO AMX+AC
( 1 gr)
28-ott
Prurito cutaneo
29-ott
30-ott
31-ott
RICAPITOLANDO LE REAZIONI CHE ALESSIA HA
PRESENTATO CON L’ASSUNZIONE DI AMX E AC
o
o
o
o
A Maggio 2012: esantema maculo papulare in
corso di mononucleosi
A Febbraio 2014: in corso di episodio influenzale
esantema maculo papulare diffuso pruriginoso,
febbre, iperemia cutanea diffusa e lieve edema
sospetta RAF
del volto
Ad Agosto 2014: I° TPO-> vomito, febbre,
cefalea; più tardivamente anche diarrea ed
Sospetta virosi
iperemia cutanea diffusa non pruriginosa su
tutto il corpo.
Ad Ottobre 2014: II° TPO-> vomito, febbre,
cefalea; più tardivamente anche diarrea ed
iperemia cutanea diffusa pruriginosa su tutto il sospetta RAF
corpo
Test di proliferazione linfocitaria per AMX/CLV
con amplificazione in vitro di cellule T memoria
specifiche per beta-lattamici
REAZIONI AVVERSE AI FARMACI
«RISPOSTA NOCIVA AD UN FARMACO CHE SI VERIFICA ALLE DOSI USUALMENTE
UTILIZZATE AI FINI DIAGNOSTICI, TERAPEUTICI, E DI PROFILASSI»
TOSSICHE (TIPO A: prevedibili)
INTOSSICAZIONE
IPERSENSIBILITA’(TIPO B: non prevedibili)
INTOLLERANZA
IDIOSINCRASIA
MECCANISMI NON
IMMUNOLOGICI
ALLERGIA
MECCANISMI
IMMUNOLOGICI
EFFETTI FARMACOLOGICI
REAZ. PSEUDOALLERGICHE
REAZ.
ALLERGICHE
Demoly P. EAACI 2009
Effetti indesiderati da Amoxi/clav








Cardiovascolari: vasculite.
Centrali: cefalea e vertigini; convulsioni ; disturbi del comportamento, psicosi
acuta, meningite asettica farmaco-indotta; insonnia. Non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100)
Dermatologici: rash cutanei, eritema multiforme, necrolisi tossica epidermica e
dermatite esfoliativa, rash bolloso, rash maculopapulare.
Gastrointestinali: nausea, dolori addominali, vomito, diarrea, Comune (da ≥ 1/100 a <1/10)
gastrite, alterazione della flora batterica intestinale, discromie dentali, esofagite,
disfagia; colite pseudomembranosa; discromie della lingua, alterazioni del gusto e/o
dell’olfatto.
Ematologici: alterata funzionalità piastrinica, aumento del tempo di
sanguinamento e del tempo parziale di tromboplastina attivata, anemia, anemia
emolitica, porpora, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia,
agranulocitosi reversibile, petecchie.
Epatici: aumento delle transaminasi, ittero ed epatite colestatica (la maggioranza
dei casi sono riportati in associazione con acido clavulanico).
Uro-genitali: nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, emorragia vaginale.
Sistemici: reazioni di ipersensibilità (eritema, edema angioneurotico, anafilassi,
anemia, eosinofilia, emolisi, trombocitopenia, leucopenia e agranulocitosi), rash
maculopapulare, orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, nefrite interstiziale,
necrosi del tubulo renale e sindrome nefrotica; flebite e tromboflebite, candidosi;
pancreatite, febbre da farmaco. Rari(da >1/10.000 a <1/1000)
FEBBRE DA FARMACO
DEFINIZIONE:
La febbre da farmaco è un disordine caratterizzato
da una risposta febbrile che coincide dal punto
di vista temporale con la somministrazione di
un farmaco, in assenza di condizioni concomitanti
che possano essere responsabili della febbre. Una
caratteristica chiave che differenzia la febbre da
farmaco da quella dovuta ad altre cause è che si
risolve una volta che il farmaco responsabile
viene sospeso. La febbre da farmaco è una
diagnosi di esclusione, spesso sospettata in pazienti
con febbre non altrimenti spiegata.
FARMACI CHE POSSONO CAUSARE L’INSORGENZA DI FEBBRE
EPIDEMIOLOGIA



É stato stimato che negli USA i farmaci sono la
causa del 10–15% degli eventi avversi nei
pazienti ospedalizzati.
Tuttavia, la febbre da farmaco come unica
manifestazione o come caratteristica clinica
più importante di una reazione avversa si
verifica solo nel 3–5% dei casi.
La frequenza reale della febbre da farmaco non è
nota a causa dell’underreporting e i frequenti
errori nella diagnosi.
CLINICA

La febbre da farmaco può presentarsi in ogni momento durante il
corso di una terapia e varia in modo significativo tra le differenti
classi di farmaci.

Il tempo mediano
tra l’inizio
della
Pharmacology.
2014;94(1-2):78-9.
2014 Sep
13.
terapia con il farmaco
responsabile
e l’insorgenza
della febbre è di 7–10 giorni.
Drug
Fever due to a Single
Dose of Pantoprazole.
L’intervallo
piùA,breve
osservato
con i farmaci antineoplastici
Schiller
D1, Maieron
Schöfl èR,stato
Donnerer
J.
Abstract
(mediana 0,5 giorni, media 6 giorni) e con gli antimicrobici
Although
proton6pump
inhibitors
(PPI)7,8
aregiorni).
generally well
tolerated, with
most adverse
(mediana
giorni,
media
Un intervallo
di tempo
più
effects
being
minorosservato
and self-limiting,
are singular
reportsnervoso
on hypersensitivity
lungo
è stato
con i there
farmaci
del sistema
centrale immune
reactions
triggered
by a PPImedia
or its metabolites.
Here
we report
a casecardiovascolari
of acute drug(mediana
16 giorni,
18,5 giorni)
e con
i farmaci
induced
fever with
leukocytosis
and44,7
a transient
increase in CRP due to pantoprazole. This
(mediana
10 giorni,
media
giorni).
was apparently an idiosyncratic reaction (inflammatory fever), showing no cross-sensitivity
 Nel 18–29% dei pazienti con febbre da farmaco sono state
towards esomeprazole.
osservate manifestazioni cutanee di ipersensibilità. Un rash
maculopapulare generalizzato si presenta in una minoranza di
pazienti e può essere orticarioide con o senza petecchie. Poiché le
manifestazioni cutanee non sono sempre presenti, la loro assenza non
esclude la diagnosi di febbre da farmaco.
ESAMI DI LABORATORIO





Una conta leucocitaria si dovrebbe richiedere in tutti i pazienti
con sospetta febbre da farmaco. Può essere presente una
leucocitosi, con aumento dei livelli degli eosinofili, ma una vera
eosinofilia è meno comune.
La VES può anche essere lievemente elevata (anche ≥100
mm/ora, ma 40–60 mm/ora sono più comuni).
Può essere presente un lieve aumento delle transaminasi;
tuttavia, nel 90% dei pazienti il valore non è >2 volte rispetto al
limite superiore della norma.
Anche i livelli di LDH possono essere elevati, ma il riscontro di
valori normali non preclude la diagnosi di febbre indotta da
farmaco.
Nessun altro test è veramente utile nella diagnosi. La
dimostrazione di anticorpi contro un farmaco tramite test
sierologici o cutanei non è di aiuto poiché questi si sviluppano
spesso in pazienti asintomatici in cui mancano le manifestazioni
cliniche di ipersensibilità.
TRATTAMENTO



L’approccio più sensibile per trattare la febbre da
farmaco è rappresentato dall’interruzione della
terapia con il farmaco responsabile.
Dopo la sospensione, la risoluzione della febbre si
verifica in genere entro 48–72 ore, sebbene possa
persistere per giorni-settimane se altre
manifestazioni di ipersensibilità accompagnano la
febbre, quali un rash maculopapulare, o se la velocità
di eliminazione del farmaco è bassa.
Nelle situazioni in cui si rende necessario continuare
il trattamento, si può passare ad un farmaco
sostitutivo purchè non correlato chimicamente.
ALESSIA HA IN PROGRAMMA DI:


Dosare le IgE specifiche per claritromicina ed
effettuare eventuale TPO
Nel frattempo al bisogno può utilizzare
chinolonici