NEUROSCIENZE:
SCIENZA DEL CERVELLO
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Una introduzione per giovani studenti
Capitoli 2 e 3
Titolo originale:
Neuroscience - Science of the Brain
British Neuroscience Association
The Dana Alliance for Brain Initiatives
Traduzione di:
Gabriele Garbin, PhD
Centro Interdipartimentale per le Neuroscienze dell’Università di
Trieste - BRAIN
Comitato per la promozione delle Neuroscienze
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2 - I Neuroni e
il Potenziale
d’Azione
Che siano sensoriali o motori, piccoli
o grandi, i neuroni hanno tutti in comune il fatto che la loro attività è
sia elettrica che chimica. I neuroni
cooperano e competono l’uno con
l’altro nel regolare lo stato complessivo del sistema nervoso, all’incirca
nel modo i cui gli individui di una società collaborano e competono nel
prendere una decisione comune. I segnali chimici ricevuti nei dendriti dagli
assoni con cui sono a contatto vengono trasformati in segnali elettrici,
che si sommano o sottraggono ai segnali elettrici che vengono ricevuti da
tutte le altre sinapsi, determinando
così la decisione di propagare o meno
il segnale risultante verso una nuova
destinazione. In questo caso, i potenziali
elettrici
viaggiano
lungo
l’assone verso le sinapsi poste sui
dendriti del neurone accanto ed il
processo si ripete.
I componenti essenziali di un neurone
Il neurone dinamico
Come descritto nel capitolo precedente,
un neurone è composto da dendriti, un
corpo cellulare, un assone e delle terminazioni sinaptiche. Questa struttura
riflette la suddivisione delle funzioni di
ricezione, integrazione e trasmissione
in parti diverse. Possiamo dire che il
dendrite riceve, il corpo cellulare integra e l’assone trasmette – un concetto
che è detto polarizzazione, poiché si
suppone che l’informazione che essi elaborano vada in una sola direzione.
Tre differenti tipi di neuroni
Come ogni altra struttura, il neurone
deve essere delimitato da qualcosa. La
struttura esterna dei neuroni è una
membrana costituita da sostanza grasse, avvolta attorno ad un citoscheletro
costituito da bacchette di proteine tubulari e filamentose che si estendono
anche nei dendriti e negli assoni. La
struttura risultante assomiglia ad una
tessuto teso ed avvolto intorno
all’intreccio dei tubi di un telaio.
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Le spine dendritiche sono quelle piccole
protuberanze che sporgono dai dendriti
(i sottili filamenti della figura) del neurone. Sono il luogo dove si trovano le
sinapsi
Le diverse parti di un neurone sono in
continuo movimento, un processo di
riassestamento che riflette la sua
stessa attività e quella dei neuroni circostanti. I dendriti cambiano forma,
creando nuove connessioni ed eliminandone altre, e l’assone aumenta o diminuisce le sue terminazioni se il neurone
intende comunicare con i suoi consimili a
voce più alta o più bassa.
All’interno dei neuroni si trovano vari
compartimenti. Essi sono costituiti da
proteine, prodotte principalmente nel
corpo cellulare, che vengono trasportate lungo il citoscheletro. Piccole protuberanze fuoriescono dai dendriti, dette
spine dendritiche. Queste sono il luogo
in cui gli assoni esterni creano la maggior parte delle loro connessioni in ingresso. Le proteine trasportate verso
le spine sono importanti per creare e
mantenere la connettività neuronale.
Queste proteine sono costantemente
rinnovate, venendo sostituite con nuove
proteine quando hanno svolto il loro
compito. Tutta questa attività ha bisogno di energia per essere svolta, e
all’interno delle cellule esistono dei veri
e propri generatori di energia (i mitocondri) che permettono all’insieme di
funzionare. Le estremità degli assoni
reagiscono inoltre ad alcune molecole
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dette fattori di crescita. Questi fattori vengono assorbiti e trasportati al
corpo cellulare, dove influenzano
l’espressione dei geni neuronali e, conseguentemente, la produzione di nuove
proteine che consentono al neurone di
far crescere dendriti più lunghi o modificare in maniera dinamica la propria
forma o le proprie funzioni. Le informazioni, il nutrimento e i messaggeri scorrono da e verso il corpo centrale in ogni
istante.
Ricezione e decisione
Sul lato ricevente della cellula, i dendriti hanno contatti ravvicinati con gli
assoni provenienti da altri neuroni. Ciascun contatto avviene ad una minuscola
distanza di circa 20 miliardesimi di metro.
Un dendrite può ricevere contatti da
una, alcune o persino centinaia di altre
cellule neuronali. Questi punti di giunzione sono detti sinapsi, che in Greco
Antico significa “unire assieme”. La
maggior parte delle sinapsi nella corteccia cerebrale sono situate sulle spine dendritiche che fuoriescono come
piccoli microfoni in cerca di segnali molto deboli. La comunicazione fra le cellule nervose attraverso questi contatti
puntiformi è detta trasmissione sinaptica e coinvolge un processo chimico
che verrà descritto nel prossimo Capitolo.
Quando i dendriti ricevono un messaggero chimico che è stato espulso da un
assone ed ha superato la distanza di
giunzione, all’interno della spina dendritica si genera una minuscola corrente
elettrica. Generalmente si tratta di
correnti che si apprestano ad entrare
nella cellula, e sono dette eccitatorie;
se invece si tratta di correnti che si dirigono verso l’esterno della cellula, esse
sono dette inibitorie. Tutte queste onde positive e negative di corrente si accumulano nei dendriti e si diffondono
poi verso il corpo cellulare. Se non sono
sufficientemente intense, queste correnti sono destinate a dissolversi e non
portano ad alcun effetto. Se, al contrario, l’intensità di queste correnti supera
un certo valore di soglia, il neurone trasmetterà un messaggio ad altri neuroni.
Il neurone è pertanto una sorta di calcolatore in miniatura che esegue addizioni e sottrazioni senza sosta. Ciò che
viene aggiunto e sottratto sono i messaggi che provengono da altri neuroni.
Alcune sinapsi producono eccitazione,
altri inibizione, ed il modo in cui questi
segnali costituiscano la base per le sensazioni, i movimenti ed il pensiero dipende moltissimo da com’è fatta la rete
in cui i neuroni sono situati.
Il Potenziale d’Azione
Per comunicare da un neurone ad un altro, il segnale neuronale deve anzitutto
percorrere la distanza dal corpo cellulare alla terminazione assonica attraverso l’intero assone. Come fanno in
neuroni a far sì che questo avvenga?
La risposta consiste nel mettere a
frutto le energie immagazzinate in variazioni fisiche e chimiche, e mettere
assieme queste forze per ottenere
qualcosa di utile. Gli assoni dei neuroni
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trasmettono impulsi elettrici che sono
detti potenziali d’azione.
Il potenziale d’azione
Questi impulsi viaggiano lungo le fibre
nervose come un getto d’acqua scorre
giù da una montagna. Il funzionamento
di questo meccanismo e` assicurato dal
fatto che la membrana assonica contiene canali ionici, che possono aprirsi e
chiudersi per lasciar passare ioni elettricamente carichi. Alcuni canali favoriscono il passaggio degli ioni sodio (Na+)
mentre altri lasciano passare ioni potassio (K+). Quando i canali sono aperti,
gli ioni Na+ o K+ fluiscono creando differenze chimiche ed elettriche fra
l’interno e l’esterno della cellula (gradienti), portando alla depolarizzazione
elettrica della membrana.
Quando un potenziale d’azione si origina
nel corpo cellulare, i primi canali che si
aprono sono quelli al Na+. Una manciata
di ioni sodio entra nella cellula ed un
nuovo equilibrio è così stabilito entro un
millisecondo. In un batter d’occhio, il
voltaggio da un lato all’altro della membrana varia di circa 100mV, da un valore
negativo all’interno di circa -70mV ad
un valore positivo di circa +30mV. Questa variazione causa l’apertura dei canali al K+, avviando la fuoriuscita di una
certa
quantità
di ioni potassio
all’esterno della cellula, all’incirca con la
stessa rapidità con cui gli ioni Na+ erano
entrati, e questo evento ha come conseguenza il ripristino dei valori di voltaggio originali, ossia negativi internamente. Il fenomeno del potenziale
d’azione si esaurisce più velocemente
del tempo che si impiega ad accendere
una lampadina ed a spegnerla immediatamente, per quanto veloci si cerchi di
essere. In realtà, solo un numero molto
basso di ioni deve attraversare la
membrana cellulare per ottenere questo risultato, e le concentrazioni di ioni
Na+ e K+ nel citoplasma non variano in
maniera significativa durante un potenziale d’azione. Comunque, nel lungo termine le concentrazioni di questi ioni sono tenute sotto controllo da opportune
pompe ioniche, il cui lavoro consiste
nell’espellere l’eccesso di ioni sodio (e
riprendere gli ioni potassio). Questo avviene all’incirca nello stesso modo in cui
si può rimediare ad una piccola falla nello scafo di una barca in mare raccogliendo l’acqua che entra con un pentolino e gettandola all’esterno, senza che la
struttura dello scafo rischi di cedere
sotto la pressione dell’acqua su cui la
barca sta navigando.
Il potenziale d’azione è un evento elettrico, per quanto complesso. Le fibre
nervose si comportano come conduttori
elettrici (anche se meno efficienti di un
cavo isolato), ed in tal modo un potenziale d’azione generato in un certo punto crea un altro gradiente di voltaggio
fra la membrana attiva in cui si trova e
quella in quiete intorno ad esso. Il potenziale d’azione viene così propagato in
un’onda di depolarizzazione che viaggia
da un capo all’altro della fibra nervosa.
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Un’analogia che può aiutare la comprensione di come viene propagato un potenziale d’azione è lo spostamento delle
scintille di una stella filante dopo che è
stata accesa all’estremità: all’inizio le
scintille sono tantissime (questo punto
equivale alla zona in cui gli ioni fluiscono
verso l’interno e verso l’esterno in corrispondenza della posizione del potenziale d’azione), ma la successiva progressione dell’energia su bastoncino avviene molto più lentamente. La meravigliosa particolarità delle fibre nervose
è che, dopo un brevissimo periodo di inattività (il periodo refrattario) la
membrana riacquista la sua capacità di
produrre scintille, pronta a consentire il
trasferimento di un nuovo potenziale
d’azione.
La maggior parte di queste nozioni sono
note da ormai 50 anni, grazie ad importanti esperimento che sono stati eseguiti utilizzando i neuroni e gli assoni di
grosse dimensioni che sono tipici di
certe creature marine. Lo spessore di
questi assoni ha consentito agli scienziati di porre minuscoli elettrodi
all’interno e misurare in tal modo le variazioni di voltaggio elettrico. Al giorno
d’oggi, una moderna tecnica di registrazione elettrica nota come patchclamping (che potrebbe suonare come
“attaccare una toppa”) consente ai neuroscienziati di studiare il movimento
degli ioni attraverso singoli canali ionici
in ogni sorta di neurone, ed ottenere
pertanto misure estremamente accurate di queste correnti in cervelli molto
simili al nostro.
L’isolamento dei neuroni
Lungo molti assoni il potenziale d’azione
si sposta con una certa facilità ma non
molto velocemente. In altri, i potenziali
d’azione balzano letteralmente da una
parte all’altra. Questo accade perché
lunghe porzioni dell’assone sono avvolte
da fogli di un isolante composto da
membrane di cellule gliali opportunamente stirate, dette guaine mieliniche.
Ricerche di frontiera.
Le fibre nervose (porpora) sono avvolte
dalle cellule di Schwann (rosso) che ne
isolano elettricamente dall’ambiente
circostante. In colore sono mostrate
sostanze fluorescenti che indicano la
presenza di un complesso proteico scoperto recentemente. Il danneggiamento
di questo complesso causa una malattia
ereditaria che determina degenerazione muscolare.
Nuove ricerche descrivono le caratteristiche delle proteine che compongono
queste guaine. L’isolante ha il compito di
impedire che le correnti generate dagli
ioni possano disperdersi all’esterno e
finire nel posto sbagliato. Ciononostante, in molti punti le cellule gliali lasciano
scoperte piccole aree di membrana.
Questo fatto è utile, poiché in tal punti
gli assoni concentrano i loro canali ionici
per Na+ e K+. Questi agglomerati di
canali ionici fungono da amplificatori
che riforniscono e mantengono il potenziale d’azione mentre esso salta letteralmente lungo la fibra nervosa. La sua
velocità può essere veramente elevata:
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infatti, lungo un assone mielinizzato il
potenziale d’azione può correre anche a
100 metri al secondo!
I potenziali d’azione hanno la proprietà
caratteristica di essere “tutto-onulla”: quello che varia non sono le loro
dimensioni, bensì quanto frequentemente si presentano. Pertanto, l’unico modo
in cui una singola cellula può interpretare l’intensità o la durata di uno stimolo
è la variazione della frequenza dei potenziali d’azione. Gli assoni più efficienti riescono a condurre potenziali
d’azione a frequenze che raggiungono le
1000 volte al secondo.
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3 - I Messaggeri Chimici
I potenziali d’azione sono trasmessi
lungo l’assone fino a delle zone specializzate chiamate sinapsi, che sono
le aree in cui gli assoni entrano in
contatto con i dendriti di altri neuroni. Le sinapsi sono costituite da una
terminazione nervosa presinaptica che
è separata da una breve distanza
dalla componente postsinaptica, che
spesso è localizzata su una spina dendritica. Le correnti elettriche responsabili della propagazione del potenziale d’azione lungo gli assoni non
possono scavalcare la fessura sinaptica. La trasmissione attraverso questa
fessura è consentita da messaggeri
chimici chiamati neurotrasmettitori.
Trasmettitori chimici impacchettati in
involucri sferici pronti per il rilascio attraverso la giunzione sinaptica
Immagazzinamento e Rilascio
I neurotrasmettitori sono immagazzinati in delle piccole borse sferiche note
come vescicole sinaptiche poste alla fine degli assoni. Esistono vescicole per
l’immagazzinamento e vescicole più vicine al termine della fibra nervosa,
pronte
per
essere rilasciate. L’arrivo di un potenziale d’azione causa l’apertura di canali
ionici che consentono l’ingresso di ioni
calcio (Ca++). Questo attiva alcuni enzimi che agiscono su una categoria di proteine presinaptiche dai nomi esotici come “snare”, “tagmin” e “brevin” – nomi
adatti ai personaggi di una storia
d’avventura scientifica. I neuroscienziati hanno appena scoperto che queste
proteine presinaptiche se ne vanno in
giro etichettando ed intrappolando le
altre, causando una fusione fra la membrana e le vescicole sinaptiche per il rilascio, facendole scoppiare e rilasciare i
messaggero chimico al di fuori della
terminazione nervosa.
Questo messaggero poi percorre i 20
nanometri della fessura sinaptica. Le
vescicole sinaptiche si riformano quando le loro membrane vengono risucchiate dentro la terminazione nervosa, dove
vengono nuovamente riempite di neurotrasmettitori che verranno successivamente emessi in un processo ciclico e
continuo. Appena arrivato dall’altra parte – il che avviene in maniera incredibilmente veloce, in meno di un millisecondo -, il messaggero interagisce con
specifiche strutture molecolari, dette
recettori, situate nella membrana del
neurone successivo. Anche le cellule
gliali se ne stanno in agguato intorno
alla fessura sinaptica. Alcune di esse
hanno microscopici aspirapolvere pronti
all’uso, detti trasportatori, il cui compi7
to è di risucchiare il trasmettitore che
trovano nella fessura. In questo modo la
zona della fessura viene ripulita prima
dell’arrivo del prossimo potenziale
d’azione. Tuttavia nulla viene sprecato,
queste cellule gliali rielaborano il trasmettitore e lo rispediscono alla terminazione nervosa per essere immagazzinato nelle vescicole per un prossimo utilizzo. Le cellule gliali non sono le uniche
a compiere questo lavoro di pulizia della
fessura sinaptica dai neurotrasmettitori. A volte, la cellula nervosa richiama
direttamente i trasmettitori verso le
proprie terminazioni. In altri casi, il
trasmettitore viene distrutto da altri
agenti chimici presenti nella fessura.
Messaggeri che aprono canali ionici
L’interazione dei neurotrasmettitori
con i recettori ricorda molto quella della chiave con la serratura. L’incontro
fra il neurotrasmettitore (la chiave)
con il recettore (la serratura) generalmente causa l’apertura di un canale ionico; questi recettori sono detti recettori ionotropici (vedi Figura). Se il canale ionico consente l’ingresso di ioni
positivi (Na+ o Ca++), l’immissione di cariche positive causa una eccitazione.
Questo produce un’oscillazione nel potenziale di membrana detto “potenziale
eccitatorio post-sinaptico” (epsp). Tipicamente, un gran numero di sinapsi convergono verso un neurone e, in qualsiasi
istante, alcuni sono attivi ed altri non lo
sono. Se la somma di questi “epsp” raggiunge la soglia per generare un impulso,
un nuovo potenziale d’azione viene generato ed i segnali vengono trasmessi lungo l’assone del neurone ricevente, come
descritto nel capitolo precedente.
I recettori ionotropici (a sinistra) hanno un canale che può essere attraversato da ioni (come Na+ e K+). Il canale è
costituito da cinque subunità disposte
in modo circolare. I recettori metabotropici (a destra) non hanno canali, ma
sono accoppiati, all’interno della membrana cellulare, a G-proteine che possono far andare avanti il segnale.
Il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello è il glutammato. La
grande precisione dell’attività nervosa
richiede che l’eccitazione di alcuni neuroni avvenga contemporaneamente alla
soppressione dell’attività di altri neuroni. Questo è ottenuto attraverso una
inibizione. In una sinapsi inibitoria,
l’attivazione
di
recettori
causa
l’apertura di canali ionici che consentono l’ingresso di ioni carichi negativamente, dando origine ad un cambiamento nel potenziale di membrana detto
“potenziale inibitorio post-sinaptico”
(ipsp) (vedi Figura). Questo potenziale
si oppone alla depolarizzazione della
membrana e dunque alla possibilità di
generare un potenziale d’azione da parte del corpo cellulare del neurone ricevente. Vi sono due neurotrasmettitori
inibitori: il GABA e la glicina.
La trasmissione sinaptica è un processo
estremamente rapido:il tempo che intercorre fra l’arrivo del potenziale
d’azione ad una sinapsi e la produzione
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di un epsp nel neurone successivo è
brevissimo, 1/1000 di secondo.
Il potenziale sinaptico eccitatorio
(EPSP) è una variazione del potenziale
di membrana da -70 mV a un valore verso lo 0. Un potenziale sinaptico inibitorio (IPSP) è di segno opposto
Differenti neuroni devono programmare
il rilascio del glutammato verso i loro
consimili entro un certo intervallo di
tempo utile, se gli epsp del neurone ricevente si stanno sommando per superare la soglia per l’inizio di un nuovo impulso. Analogamente, l’inibizione deve
operare entro il medesimo intervallo di
tempo per riuscire ad impedire che ciò
avvenga.
Messaggeri che modulano
La ricerca per identificare i neurotrasmettitori eccitatori ed inibitori ha inoltre rivelato l’esistenza di un gran
numero di ulteriori agenti chimici che
vengono rilasciati dai neuroni. Molti di
essi influiscono sui meccanismi neuronali interagendo con un gruppo molto specializzato di proteine nelle membrane
dei neuroni, dette recettori metabotropici. Questi recettori non contengono canali ionici, non sono sempre localizzati nella regione di una sinapsi e, importantissimo, non causano la produzione di un potenziale d’azione. Oggigiorno
si pensa a questi recettori come a dei
regolatori o modulatori della vasta
gamma dei processi chimici che avvengono all’interno dei neuroni, e pertanto
l’azione dei recettori metabolici è detta
neuro-modulazione.
I recettori metabotropici si trovano
abitualmente in agglomerati complessi
che collegano la parte esterna della cellula ad enzimi contenuti nella cellula che
possono agire sul metabolismo cellulare.
Quando un neurotrasmettitore viene
riconosciuto e legato dal un recettore
metabotropico, vengono attivate contemporaneamente alcune molecole di
collegamento dette proteine G ed altri
enzimi legati alla membrana. L’effetto
del legame di un trasmettitore con il
sito di un recettore metabotropico può
essere paragonato ad una chiave
d’accensione: non apre una porta per gli
ioni nella membrana, come fanno i recettori ionotropici, ma invece mettono
in azione dei secondi messaggeri intracellulari, originando una sequenza di eventi biochimici (vedi Figura). Il motore
metabotropico del neurone allora va su
di giri e comincia a funzionare. Gli effetti della neuro-modulazione includono
cambiamenti nei canali ionici, nei recettori, nei trasportatori e persino
nell’espressione dei geni. Questi cambiamenti sono più lenti ad iniziare e più
duraturi di quelli indotti da trasmettitori eccitatori ed inibitori, ed i loro effetto si estendono ben oltre la sinapsi.
Anche se non danno origine ad un potenziale d’azione, essi hanno profondi
effetti sul traffico di impulsi che avviene nelle reti neuronali.
L’identificazione dei Messaggeri
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Fra i molti messaggeri che agiscono sui
recettori accoppiati alle proteine G vi
sono acetilcolina, dopamina e noradrenalina. I neuroni che rilasciano questi
trasmettitori non hanno solo un diverso
effetto sulle cellule, ma anche la loro
organizzazione anatomica è rimarchevole perché, pur essendo numericamente
pochi, i loro assoni si proiettano a lunghe distanze attraverso il cervello (vedi
figura). Vi sono solo 1600 neuroni che
rilasciano noradrenalina nel cervello
umano, ma essi inviano assoni a tutte le
parti del cervello e del midollo spinale. I
trasmettitori neuro-modulatori non inviano una precisa informazione sensoriale, ma alcuni neuroni con una calibratura raffinata sparsi qua e la` si assemblano per migliorare la propria efficienza.
zioni. Molte reti neuronali potrebbero
avere bisogno di sapere che l’organismo
è sotto stress.
La dopamina fornisce una sensazione di
ricompensa per l’individuo, agendo sui
centri del cervello associati alle sensazioni emozionali positive (vedi Capitolo
4). L’acetilcolina, invece, sembra poter
avere ambedue gli effetti, agendo sia
sui recettori ionotropici sia su quelli
metabotropici. Questo neurotrasmettitore è stato scoperto per primo, utilizza meccanismi ionici per inviare un segnale attraverso la giunzione neuromuscolare di motoneuroni alle fibre del
muscolo striato. Può anche fungere da
neuromodulatore, ad esempio quando si
vuole focalizzare l’attenzione su qualcosa – modulando finemente i neuroni nel
cervello verso il compito di recepire solo le informazioni rilevanti.
Le cellule noradrenergiche sono situate
nel locus coeruleus (LC). Gli assoni di
queste cellule si distribuiscono in tutto
il tronco dell’encefalo, raggiungendo
l’ipotalamo (Hyp), il cervelletto (C) e la
corteccia cerebrale.
La noradrenalina è rilasciata in risposta
a vari stati di stress o eventi nuovi ed
aiuta l’organizzazione di una reazione
complessa dell’individuo a queste condi-
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