Milano, 13-14 settembre 2013
La gestione del paziente
con fibrillazione atriale:
le criticità in medicina generale
Giampaolo Collecchia, MMG, Massa (MS)
Criticità
•
Perché prescrivibilità solo specialistica ?
•
Come gestire il passaggio di terapia dai vecchi ai nuovi
farmaci ?
•
Come gestire la fase di start-up e il follow-up ?
•
Quando e come controllare l’efficacia dell’anticoagulazione ?
•
Come gestire le possibili interazioni drug-drug ?
•
Come gestire gli eventi emorragici
•
Come gestire i pazienti candidati a procedure interventistiche
Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti
adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV)
con uno o più dei seguenti fattori di rischio:
•
•
•
•
•
Precedente ictus, attacco ischemico transitorio o embolia
sistemica
Frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40 %
Insufficienza cardiaca sintomatica >= Classe 2 NYHA
Età >= 75 anni
Età >= 65 anni associata con una delle seguenti condizioni:
diabete mellito, coronaropatia o ipertensione
•
Prescrizione soggetta a Piano Terapeutico (PT web-based) che sarà
pubblicato sul sito dell'Agenzia all'indirizzo agenziafarmaco.gov.it/registri
•
Specialisti autorizzati alla prescrizione di Pradaxa® 150 mg e 110 mg
nella nuova indicazione:
Centri ospedalieri o specialisti - Cardiologo, Internista, Neurologo,
Geriatra, Ematologo che lavorano nei centri di trombosi ed emostasi.
•
Regime di dispensazione:
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al
pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori
specificatamente individuati dalle Regioni, dovranno compilare la scheda
raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti
eleggibili, il piano terapeutico e la scheda di follow-up secondo le
indicazioni pubblicate sul sito dell'Agenzia.
Efficacy and Safety of the Novel Oral Anticoagulants in
Atrial Fibrillation Clinical Perspective
by Francesco Dentali, Nicoletta Riva, Mark Crowther, Alexander G.G. Turpie, Gregory
Y.H. Lip, and Walter Ageno
NOACs are associated with an overall clinical benefit compared with VKA:
additional research is required to confirm these findings outside the
context of randomized trials
Circulation
Volume 126(20):2381-2391
November 13, 2012
Copyright © American Heart Association
Rate of intracranial bleeding 0,3%/anno
Vantaggi dabigatran
•
superiorità alla dose di 150
mg x 2/die su embolia o stroke
•
di sanguinamento maggiore
(3,32% vs 3,57%/anno) e
riduzione 60% sanguinamenti
intracranici
non inferiorità alla dose di
110 mg x 2 con incidenza più
bassa di emorragie maggiori
(20%) e sanguinamenti
intracranici (70%)
•
(1,11 % vs 1,71%/anno; RR 0,65:
- 34%, NNT 91) con tassi simili
•
•
effetti farmacologici prevedibili
senza monitoraggio
laboratoristico né
aggiustamenti di dosaggio
minori interazioni con cibo e
farmaci
più rapido inizio di azione (2
ore), emivita più breve (8-15
ore): non necessità di bridging
therapy, più precoce ripresa della
terapia dopo interventi
•
favorevole rapporto
costo/efficacia (eccetto nei
soggetti con INR molto ben
controllato)
Limiti dabigatran
•
•
•
•
•
•
indispensabile almeno discreta
funzionalità renale
aumentata incidenza di IMA con
entrambe le dosi (NNH 239, NS)
aumento sanguinamento GI
doppia somministrazione: timore
sui tassi di adesione
in assenza di monitoraggio INR
rischio di minore adesione e
minore sorveglianza da parte
del curante
alto tasso di sospensioni (20% a 2
anni versus 17% con W), in
particolare per dispepsia (11,8%
vs 5,8% con W)
•
rapido declino effetto
anticoagulante (12-24 ore) dopo
l’ultima assunzione
•
•
•
•
•
test solo aspecifici per valutare
effetto anticoagulante
mancanza di specifici antidoti
(emodialisi, plasma fresco, carbone
attivato, fattore VIIa ricombinante ?
interazioni farmacologiche
(dronedarone, antimicotici azolici,
ciclosporina, tacrolimus, inibitori
proteasi, verapamil, amiodarone ….)
costi elevati del farmaco (vs costi della
cura)
non indicazione nella FA valvolare
protesizzata
Quali pazienti dovrebbero essere trattati
fin da subito con dabigatran
• Caratteristiche simili a quelli inclusi nel RE-LY
(grado A)
• Storia di emorragia cerebrale (grado A)
• Alto rischio di ictus (grado A)
• Preferiscono assumere il nuovo farmaco
• Problemi logistici che rendono difficile il
monitoraggio laboratoristico, ad esempio
allettamento per altre patologie
Pengo V et al. Thromb Haemost 2011
In quali pazienti passare da AVK a
dabigatran
• Pazienti con TTR (time spent in the therapeutic
range) < 55-50% (grado A) o 65% ? (FCSASISET 2013)
• Pazienti con storia di emorragia cerebrale
(grado A): valutare caso per caso
• Pazienti che utilizzano farmaci che interferiscono
con gli AVK provocando continue oscillazioni
dell’INR
• Pazienti che preferiscono i NAO o che non
vogliono più effettuare i prelievi di controllo
• Pazienti con importanti problemi logistici o
lavorativi
Pengo V et al. Thromb Haemost 2011
Utilizzo nel real world: 5% dei soggetti
con FA (7% USA);
rischio TE aumentato nei soggetti già
trattati con VKA;
rischio emorragico aumentato nei
trattati con 110x2 già trattati con VKA.
Pazienti da lasciare in trattamento con
AVK
• INR stabile e basso rischio di sanguinamento
(grado A)
• Frequenti sintomi dispeptici (nausea, vomito,
diarrea inclusi): grado A
• Preferiscono continuare con un AVK
• Pazienti con grave insufficienza renale
(grado A)
• Pregresso infarto miocardico
Pengo V et al. Thromb Haemost 2011
Myocardial Ischemic Events in Patients With Atrial
Fibrillation Treated With Dabigatran or Warfarin in the RELY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation
Therapy) Trial Clinical Perspective
by Stefan H. Hohnloser, Jonas Oldgren, Sean Yang, Lars Wallentin, Michael
Ezekowitz, Paul Reilly, John Eikelboom, Martina Brueckmann, Salim Yusuf, and Stuart
J. Connolly
Conclusions—There was a nonsignificant increase in MI with
dabigatran compared with warfarin, but other myocardial
ischemic events were not increased. Treatment effects of
dabigatran were consistent in patients at higher and lower risk
of myocardial ischemic events.
Circulation
Volume 125(5):669-676
February 7, 2012
Copyright © American Heart Association
Criticità
•
Perché prescrivibilità solo specialistica ?
•
Come gestire il passaggio di terapia dai vecchi ai nuovi
farmaci ?
•
Come gestire la fase di start-up e il follow-up ?
•
Quando e come controllare l’efficacia dell’anticoagulazione ?
•
Come gestire le possibili interazioni drug-drug ?
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Come gestire gli eventi emorragici
•
Come gestire i pazienti candidati a procedure interventistiche
Come passare da AVK a dabigatran
• INR <= 2: inizio immediato del NAO dopo la
sospensione del warfarin
• INR 2-3: sospendere warfarin e iniziare dabigatran
quando INR < 2 (presumibilmente 48 ore dopo l’ultima
somministrazione di warfarin)
• INR > 3 sospendere warfarin e controllare INR dopo
48 ore
Pengo V et al. Thromb Haemost 2011
Da Pradaxa ad AVK
• ClCr ≥ 50 ml/min, iniziare l'AVK 3 giorni prima
della sospensione di dabigatran
• ClCr ≥ 30 <50 ml/min, iniziare l'AVK 2 giorni
prima della sospensione di dabigatran
• Poiché Pradaxa può determinare un INR
elevato, il test di INR non deve essere effettuato
finché non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla
sospensione di Pradaxa.
Pradaxa RCP
Switching da Pradaxa ad un
anticoagulante parenterale
• Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima
dose prima di passare da dabigatran etexilato
ad un anticoagulante parenterale.
Da anticoagulanti parenterali a Pradaxa
• Dabigatran etexilato deve essere somministrato
0–2 ore prima che sia dovuta la dose successiva
della terapia originaria o al momento della
sospensione in caso di trattamento continuo (ad
es. eparina non frazionata per via endovenosa)
Pradaxa RCP
Criticità
•
Perché prescrivibilità solo specialistica ?
•
Come gestire il passaggio di terapia dai vecchi ai nuovi
farmaci ?
•
Come gestire la fase di start-up e il follow-up ?
•
Quando e come controllare l’efficacia dell’anticoagulazione ?
•
Come gestire le possibili interazioni drug-drug ?
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Come gestire gli eventi emorragici
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Come gestire i pazienti candidati a procedure interventistiche
Raccomandazioni generali prima di
iniziare una terapia con dabigatran
•
•
•
•
•
•
Prescrizione da parte di specialisti in cardiologia, neurologia,
medicina interna o da Centri della Trombosi secondo indicazioni
e controindicazioni
Informazione corretta e completa sulle caratteristiche del farmaco
Prendere in considerazione le preferenze del pz nell’opzione al
trattamento
Condividere con il paziente (ed il MMG) la tempistica dei
successivi controlli sottolineando la necessità di una piena
aderenza al trattamento ed al follow-up
Consigliare un tesserino identificativo con: informazioni personali;
tipo di farmaco, posologia, orario di assunzione; numero di
telefono figura di riferimento per il contatto da parte del pz in caso
di necessità o altro medico in caso di emergenza
Controllare emocromo, PT, aPTT, funzionalità epatica e
renale (ClCr) negli over 75
Modificata da Pengo V et al. Thromb Haemost 2011
Predittori di scarsa aderenza
•
•
•
•
•
problemi psicologici/psichiatrici (depressione)
decadimento cognitivo
trattamento di condizioni asintomatiche (spesso FA)
possibili effetti collaterali
scarsa comprensione/fiducia nel trattamento da parte
del paziente (o del medico)
• scarsa comprensione della malattia o della sua
prevenzione
• ostacoli all’assunzione dei farmaci (memoria, vista, udito,
lavoro…)
• pregressa mancata osservanza dei controlli
• complessità del trattamento
• frammentazione assistenziale
EHRA
2013
EHRA
2013
EHRA 2013
Controindicazioni
•
•
•
Pazienti con grave insufficienza
renale (ClCr < 30 ml/min)
Sanguinamento attivo clinicamente
significativo o lesioni/condizioni a
rischio di sanguinamento maggiore
(ulcera gastrointestinale in corso o
recente, presenza di neoplasie ad
elevato rischio di sanguinamento,
recente lesione cerebrale o spinale,
recente intervento chirurgico a livello
cerebrale, spinale od oftalmico,
recente emorragia intracranica, varici
esofagee accertate o sospette,
malformazioni arterovenose, aneurismi
vascolari o anomalie vascolari
maggiori intraspinali o intracerebrali)
Insufficienza epatica o malattia
epatica che possa avere un qualsiasi
impatto sulla sopravvivenza
•
•
•
Trattamento concomitante con
ketoconazolo sistemico,
ciclosporina, itraconazolo,
tacrolimus e dronedarone
Protesi valvolari cardiache che
richiedano trattamento anticoagulante
Trattamento concomitante con ogni
altro anticoagulante come eparina e
derivati, anticoagulanti orali (warfarin,
rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta
eccezione per l'eventualità di un
cambio di terapia a o da Pradaxa o
quando l‘ENF è somministrata alle
dosi necessarie per mantenere pervio
un catetere centrale venoso o
arterioso
Pradaxa RCP
Situazioni critiche
•
•
•
•
Età avanzata
Alterata funzione renale ed epatica
Persone di basso peso corporeo
Comorbilità, esempio esofagite/gastrite/reflusso
gastro-esofageo
• Politerapie, in particolare ASA, clopidogrel,
FANS
• Storia di sanguinamenti
Nota informativa EMA/AIFA
• Valutazione funzione renale calcolando la ClCR in tutti i
pazienti prima di iniziare la terapia con Pradaxa
• Pradaxa controindicato in pazienti con grave insufficienza
renale (ClCr < 30 ml/min)
• Durante il trattamento valutare funzione renale nelle
condizioni cliniche che lascino prevedere un declino della
funzione renale (ad esempio ipovolemia, disidratazione e
uso concomitante di altri farmaci)
• Valutazione funzione renale almeno una volta l’anno nei
pazienti di età > 75 anni o con insufficienza renale nota
27 ottobre 2011, in seguito a casi di sanguinamento fatale tra giapponesi, la
maggior parte anziani con grave IR
Scelta del dosaggio
•
Per i seguenti due gruppi la dose giornaliera raccomandata di
Pradaxa è di 220 mg, sotto forma di 1 capsula da 110 mg due volte
al giorno:
 Pazienti di età pari o superiore a 80 anni
 Pazienti in trattamento concomitante con verapamil
•
•
•
•
•
Per i seguenti gruppi la dose giornaliera di Pradaxa di 300 mg o di
220 mg deve essere identificata su base individuale valutando il
rischio tromboembolico e il rischio di sanguinamento:
• Pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni
• Pazienti con insufficienza renale moderata (30-50 ml/min)
• Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo
• Altri pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento
Durante il trattamento con Pradaxa la funzionalità renale deve essere
valutata almeno una volta l’anno o più frequentemente come necessario
in alcune condizioni cliniche che lascino prevedere un declino o un
deterioramento della funzionalità renale (come ipovolemia,
disidratazione e uso concomitante di alcuni medicinali)
Pradaxa RCP
Quando e in quali pazienti deve essere
monitorata la funzionalità renale
• Se funzionalità normale: nessun controllo
• IR lieve: controllo annuale
• IR moderata (CLCR 59-30 ml/min): controllo
ogni 6 mesi e riduzione della dose
• IR grave (CLCR < 30 ml/min): dabigatran
controindicato
Pengo V et al. Thromb Haemost 2011
Come gestire il follow-up ?
• Visite di controllo a 1 (controllo attività
anticoagulante) 3 e 6 mesi nelle fasi iniziali del
trattamento e successivamente ogni 4-5 mesi
circa
• Particolare attenzione alla aderenza/persistenza
del paziente alla terapia; funzione renale ed
epatica, terapie associate, eventuale insorgenza
di nuove condizioni patologiche
FCSA-SISET 2013
Aderenza terapeutica
• Informazioni chiare, preferibilmente scritte,
leggibili (ev. anche sulle confezioni)
• Verifica comprensione istruzioni e priorità
• Focalizzare l’attenzione nel periodo
immediatamente successivo all’inizio di una
nuova terapia o alla sua modifica (primi 30-60
giorni)
• Valutazione ev. interferenze negative (deficit
sensoriali o cognitivi, problemi psicologici, limiti culturali,
problemi di approvvigionamento)
• Periodico rafforzamento della motivazione
• Riduzione del numero complessivo delle
somministrazioni
Modo di somministrazione
• Pradaxa deve essere inghiottito intero con
acqua, con o senza cibo.
• I pazienti devono essere istruiti a non aprire le
capsule poiché ciò può causare aumento del
rischio di sanguinamento
Pradaxa RCP
Cosa fare in caso di comparsa di
disturbi gastrici?
• Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa
protonica (PPI) sono stati co–somministrati con
Pradaxa negli studi clinici e il trattamento
concomitante con PPI non ha manifestato di
ridurre l'efficacia di Pradaxa.
• La co-somministrazione di ranitidina con
Pradaxa non ha effetti clinicamente rilevanti
sull’assorbimento di dabigatran.
Pradaxa RCP
Errori posologici
Dose doppia
• non assumere dose
successiva e riprendere
dopo almeno 12h
Overdose
• Recente e certa: carbone
attivato (30-50 gr)
• Sospetta: test di
coagulazione
• In assenza di emorragie
wait-and-see
Mancata assunzione
• Non doppia dose
• assunzione dose
mancante fino a 6h prima
dall’assunzione della
dose successiva
• se non realizzabile
ripresa come da schema
abituale
EHRA 2013
Mancata assunzione di una dose
(regola delle 6 ore)
Criticità
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Perché gestione solo specialistica ?
•
Come gestire il passaggio di terapia dai vecchi ai nuovi
farmaci ?
•
Come gestire la fase di start-up e il follow-up ?
•
Quando e come controllare l’efficacia
dell’anticoagulazione ?
•
Come gestire le possibili interazioni drug-drug ?
•
Come gestire gli eventi emorragici
•
Come gestire i pazienti candidati a procedure interventistiche
Sono necessari test di laboratorio ?
•
•






non richiesto un monitoraggio di routine
valutazione effetto anticoagulante indispensabile in caso di:
interventi invasivi
eventi emorragici o trombotici in emergenza
necessità di antagonizzare rapidamente l’effetto del farmaco
pazienti con insufficienza renale o epatica
estremi di peso (sotto/sovrappeso)
interazioni note/potenziali con altri farmaci
•
Utilizzare tempo di ecarina (ECT) [tempo di trombina diluito
(dTT) o tempo di trombina (TCT)]
•
Consigliabile controllo a 2-3 mesi dall’inizio della terapia, per
valutare il livello di stabilizzazione dell’effetto anticoagulante e
osservarne fluttuazioni in caso di eventi avversi.
Pengo V et al. Thromb Haemost 2011
Criticità
•
Perché gestione solo specialistica ?
•
Come gestire il passaggio di terapia dai vecchi ai nuovi
farmaci ?
•
Come gestire la fase di start-up e il follow-up ?
•
Quando e come controllare l’efficacia dell’anticoagulazione ?
•
Come gestire le possibili interazioni drug-drug ?
•
Come gestire gli eventi emorragici
•
Come gestire i pazienti candidati a procedure interventistiche
Non informazioni disponibili su molti farmaci !
EHRA 2013
EHRA 2013
Inibitori della P–gp
•
•
•
•
•
La somministrazione concomitante con inibitori della P–gp (quali
amiodarone, verapamil, chinidina, ketoconazolo, dronedarone,
claritromicina e ticagrelor) è probabile che determini un aumento
delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.
Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno
stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia)
quando dabigatran sia co–somministrato con forti inibitori della P–
gp.
Un test di coagulazione aiuta ad identificare i pazienti con un
maggior rischio di sanguinamento dovuto a un'aumentata
esposizione a dabigatran.
I seguenti potenti inibitori della P–gp sono controindicati: il
ketoconazolo somministrato per via sistemica, la ciclosporina,
l'itraconazolo, il tacrolimus e il dronedarone.
Gli inibitori della P–gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone,
chinidina, verapamil e ticagrelor) devono essere utilizzati con
cautela.
Pradaxa RCP
Induttori della P–gp
• Con la somministrazione concomitante di
induttori della P–gp (quali rifampicina, Erba di
San Giovanni, carbamazepina o fenitoina) si può
prevedere una riduzione delle concentrazioni
plasmatiche di dabigatran, pertanto deve essere
evitata
Pradaxa RCP
Criticità
•
Perché gestione solo specialistica ?
•
Come gestire il passaggio di terapia dai vecchi ai nuovi
farmaci ?
•
Come gestire la fase di start-up e il follow-up ?
•
Quando e come controllare l’efficacia dell’anticoagulazione ?
•
Come gestire le possibili interazioni drug-drug ?
•
Come gestire gli eventi emorragici
•
Come gestire i pazienti candidati a procedure interventistiche
Fattori che possono incrementare il
rischio di sanguinamento
Fattori farmacodinamici e cinetici
Età ≥ 75 anni
Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran
Maggiori:
• Insufficienza renale moderata (ClCr 30-50 ml/min)
• Assunzione concomitante di inibitori della P-gp
Minori:
• Basso peso corporeo (< 50 kg)
Interazioni farmacodinamiche
• ASA • FANS • Clopidogrel • SSRI o SNRI
• Altre sostanze che possono alterare l’emostasi
Patologie / procedure con rischi emorragici speciali
• Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti
• Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine
• Biopsia recente, trauma maggiore
• Endocardite batterica
• Esofagite, gastrite e reflusso gastroesofageo
LG ESC 2012
Come gestire le complicanze
emorragiche ?
• In caso di emorragie minori non sospendere il
farmaco
• data la relativamente breve emivita, in
situazioni di non urgenza, il tempo è il
miglior antidoto (wait and see)
• La relativamente breve emivita non consente di
evitare problemi in caso di grave emorragia
Criticità
•
Perché gestione solo specialistica ?
•
Come gestire il passaggio di terapia dai vecchi ai nuovi
farmaci ?
•
Come gestire la fase di start-up e il follow-up ?
•
Quando e come controllare l’efficacia dell’anticoagulazione ?
•
Come gestire le possibili interazioni drug-drug ?
•
Come gestire gli eventi emorragici
•
Come gestire i pazienti candidati a procedure
interventistiche
Come gestire i pazienti candidati a
procedure chirurgiche
• Sospendere 24 ore prima (2 dosi) nei pazienti
con una normale funzione renale
• Sospendere 48 ore prima (4 dosi) e controllare
i test di laboratorio al giorno zero in caso di
ridotta funzione renale (ClCr 30-50 ml/min)
• Riprendere dabigatran allo stesso dosaggio preintervento il giorno dopo (almeno 12 ore) o
dopo 2 giorni in base all’emostasi
Pengo V et al. Thromb Haemost 2011
• Se è richiesto un intervento urgente, dabigatran
deve essere temporaneamente sospeso.
• L'operazione/intervento, se possibile, deve
essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo
l'ultima dose assunta.
• Se l'intervento non può essere rimandato può
verificarsi un maggior rischio di sanguinamento.
• Questo rischio di sanguinamento deve essere
valutato rispetto all'urgenza dell'intervento
Pradaxa RCP
Conclusioni
• Opzione nuova ed importante, peraltro non
esente da numerose problematiche.
• Trial di confronto diretto tra i diversi NAO
• Opportunità di terapia anticoagulante
personalizzata sulla base delle caratteristiche
del paziente e delle condizioni cliniche associate
Grazie per l’attenzione