La gluconeogenesi è la via principale dei tessuti animali che
porta alla formazione di carboidrati da precursori non saccaridici.
Questa via è universale sia per gli animali, che le piante e i
microrganismi; tuttavia, anche se le reazioni sono le stesse il
contesto metabolico e le regolazioni della via differiscono da
organismo a organismo e da tessuto a tessuto.
Negli animali i precursori del glucosio sono il lattato, il piruvato, il
glicerolo ed alcuni aminoacidi(glucogenici).
Considerando che il cervello dell'uomo consuma circa 120
g. di glucosio al giorno e rappresenta la principale fonte
d'energia per i tessuti embrionali, per gli spermatozoi, per la
midollare del surrene e per i globuli rossi, si capisce quanto
sia importante, nei tessuti animali, la biosintesi di glucosio.
La gluconeogenesi avviene principalmente nel fegato dei
mammiferi ed è citosolica, come la glicolisi, dalla quale
differisce per tre deviazioni nelle reazioni irreversibili. Se la
glicolisi converte il glucosio in piruvato, la gluconeogenesi
converte il piruvato in glucosio e le due vie sono
ovviamente soggette ad una regolazione coordinata e
reciproca.
Delle dieci tappe che trasformano il glucosio in piruvato nella
glicolisi,
sette
fanno
parte,
in
senso
inverso,
della
gluconeogenesi.
Le altre tre sono irreversibili, per cui vengono superate dalla
gluconeogenesi con un pool di enzimi differente.
Il fatto che questa sintesi passi per il mitocondrio non è
casuale. Infatti l’uscita del malato dal mitocondrio porta fuori
anche una molecola di NADH che scarseggia nel citosol ed è
necessario per proseguire la sintesi di glucosio.
La via alternativa preferita quando il precursore è il malato è
più breve, infatti la conversione del lattato in piruvato genera
NADH nel citosol. Per questo non è necessario che esca il
malato dai mitocondri, ma può essere esportato direttamente
il PEP.
REAZIONI
Il piruvato, dopo essere stato trasportato nei mitocondri viene convertito in ossalacetato
dalla piruvato carbossilasi.
La piruvato carbossilasi è il primo enzima regolatore della via, infatti l’acetil-CoA è un
modulatore positivo dell’enzima. Questa reazione rappresenta una delle vie di ingresso
nel ciclo dell’acido citrico.
L’ossalacetato viene convertito in malato per essere trasportato al di fuori del
mitocondrio
dal
trasportatore
malato-a-chetoglutarato.
Una
volta
uscito
viene
riconvertito in ossalacetato che a sua volta viene trasformato in fosfoenolpiruvato.
Questa prima serie di reazioni richiede due gruppi fosforici ad alta energia (dall’ATP e dal
GTP), mentre nella tappa inversa della glicolisi viene prodotta una sola molecola di ATP
nella trasformazione da PEP a piruvato.
Se queste due reazione potessero avvenire contemporaneamente si creerebbe un ciclo
futile con dispersione di energia sotto forma di calore.
Un ciclo futile analogo si potrebbe cerare anche a livello delle altre due deviazioni tra la
glicolisi e la gluconeogenesi. Normalmente questi cicli sono impediti dalle regolazioni ma
in certi casi possono diventare importanti per la produzione di calore.
La prima deviazione dalla glicolisi avviene nella conversione da
piruvato a fosfoenolpiruvato.
Questa avviene secondo una via principale ad opera di una serie
di enzimi sia citosolici che mitocondriali.
Esiste anche una seconda via che è maggiormente attiva quando
il lattato è precursore della gluconeogenesi.
Il piruvato, dopo essere stato trasportato nei mitocondri viene
convertito in ossalacetato dalla piruvato carbossilasi.
Il
piruvato
può
provenire
anche
dalla
alanina
per
transaminazione (GPT). Esso, nei mitocondri, viene carbossilato
dalla piruvico carbossilasi in ossalacetato (enzima già visto nelle
vie anapletorica nel ciclo di Krebs).
Tale enzima è il primo enzima regolatore della gluconeogenesi
La seconda deviazione della gluconeogenesi rispetto alla glicolisi è
la defosforilazione del fruttosio-1,6-bisfosfato in fruttosio-6fosfato. Questa reazione è catalizzata dall’enzima fruttosio -1,6bisfosfatasi. Questo enzima è regolato in maniera negativa
dall’AMP e dal fruttosio-2,6-bisfosfato.
La terza deviazione dalla glicolisi è la reazione finale della
gluconeogenesi: la defosforilazione del glucosio-6-fosfato ad opera
della glucosio-6-fosfatasi. Questo enzima è presente solamente negli
epatociti, per cui la gluconeogenesi non può avvenire nel muscolo o
nel cervello. Il glucosio prodotto nel fegato o ingerito con la dieta
viene trasportato a questi tessuti dal flusso sanguineo.
REAZIONE FINALE
2 Pyr+ 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 4 H2O
Glucosio + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD
+ 2 H+
+
La somma delle reazioni che portano alla formazione del di glucosio da piruvato
comprende il consumo di sei legami fosforici ad alta energia e due molecole di NADH.
La glicolisi invece produce solamente due molecole di ATP e due di NADH. Quindi la
gluconeogenesi risulta una via relativamente costosa dal punto di vista energetico. Gran
parte di questa energia è spesa per rendere le reazioni irreversibili diminuendo la
variazione di energia libera.
Si è accennato che alcuni aminoacidi possano essere utilizzati per la produzione di
glucosio.
Tra questi l’alanina e la glutammina sono particolarmente importanti perché
trasportano gruppi amminici da tessuti extraepatici al fegato. Dopo il distacco dei loro
gruppi amminici lo scheletro carbonioso è incanalato nella gluconeogenesi.
Al contrario gli acidi grassi a catena pari non possono essere convertiti in glucosio in
quanto dalla loro degradazione si ottiene solo acetil-CoA che a sua volta non può
essere convertito in piruvato o ossalacetato. Tuttavia la degradazione degli acidi grassi
è ugualmente importante per la gluconeogenesi perché produce, nei lunghi periodi di
digiuno, gran parte dell’ATP e del NADH che servono alla gluconeogenesi.
Per assicurarsi che i cicli futili di cui abbiamo parlato non avvengano in condizioni
normali, la gluconeogenesi e la glicolisi devono essere regolate in maniera separata e
complementare.
ALTRI PRECURSORI
GLUCOGENICI
oltre a piruvato e lattato
GLICEROLO
Proprionil-CoA
L’Acetil-CoA (e
quindi i grassi)
non è un
precursore
gluconeogenico
REGOLAZIONE DELLA
GLUCONEOGENESI
REGOLAZIONE DELLA GLUCONEOGENESI
La regolazione da parte dell’acetil-CoA dell’enzima piruvato carbossilasi ha
come effetto di attivare la gluconeogenesi solo nel caso in cui la
produzione di acetil-CoA supera la velocità di smaltimento nel ciclo
dell’acido citrico. Quando le richieste energetiche della cellula sono
soddisfatte rallenta la fosforilazione ossidativa con conseguente accumulo
di NADH che inibisce il ciclo dell’acido
citrico. L’accumulo di acetil-CoA inibisce la sua formazione dal piruvato
attraverso la piruvato deidrogenasi e attiva la gluconeogenesi.
Il secondo punto di controllo della gluconeogenesi è a livello dell’enzima
fruttosio-1,6-bisfosfatasi, che è inibito dall’AMP. Il corrispondente enzima
della glicolisi è invece attivato dall’AMP e inibito dall’ATP.
Questo enzima subisce anche una seconda regolazione a livello ormonale.
Il fegato ha anche la funzione di mantenere costante il livello di glucosio
nel sangue. Quando il livello di glucosio diminuisce l’ormone glucagone
segnala al fegato di produrre e rilasciare più glucosio. Una delle fonti di
questo glucosio è la gluconeogenesi.
La regolazione ormonale avviene attraverso il fruttosio-2,6-bisfosfato, effettore
allosterico negativo della fruttosio-1,6-bisfosfatasi e positivo del corrispondente
enzima della glicolisi. Questo modulatore è efficace a concentrazioni molto basse,
per cui la sua sintesi risulta poco dispendiosa.
La concentrazione del fruttosio-2,6-bisfosfato dipende dalla sua velocità di
formazione e demolizione. Queste reazioni sono controllate dal glucagone
attraverso il cAMP. Il glucagone stimola l’adenilato ciclasi e il cAMP stimola una
proteina chinasi che fosforila l’enzima che produce il fruttosio-2,6-bisfosfato. La
fosforilazione diminuisce la concentrazione del fruttosio-2,6-bisfosfato attivando la
gluconeogenesi.
Anche l’insulina è in grado di intervenire sulla gluconeogenesi.
L’insulina è il segnale di abbondanza di sostanze nutrienti e stimola la conservazione
dei combustibili e la sintesi di proteine in diversi modi. Sul fegato ha effetti opposti al
glucagone e inibisce la gluconeogenesi.
Infine va ricordato che anche i glucocorticoidi possono intervenire sulla
gluconeogenesi agendo sulla trascrizione di alcuni enzimi coinvolti nella via
biosintetica.