(NB: la parole evidenziate in BLU verranno spiegate nel glossario in fondo)
La tossicità cutanea
in corso di un trattamento
farmacologico
con inibitori di EGFR
e…
e…
… gradi delle tossicità
secondo
il CTCAE (versione 4.02)
Common Terminology Criteria for Adverse Events
(Terminologia Comune per indicare gli eventi avversi)
E’ una classificazione standardizzata di effetti collaterali, utilizzata per la
valutazione delle tossicità farmacologiche, nel corso di un trattamento
chemioterapico (o antitumorale) per qualunque tipo di tumore
La comparsa di reazioni cutanee come effetto collaterale indesiderato è
da ricondurre al fatto che l'epidermide (la cute) è un epitelio a rapida
riproduzione. Si tratta di una serie di eventi che non possono essere
prevenuti o evitati e pertanto vanno affrontati con cure specifiche, che
mirino a ridurre il disagio e la sofferenza del paziente.
Il comportamento di tutte le cellule epidermiche (cellule della cute) è
influenzato dall'uso di questa categoria di farmaci; si assiste a una
diminuzione significativa della funzione di
barriera dell'epidermide.
Gli eventi più significativi avvengono
a livello del follicolo pilo-sebaceo
La tossicità cutanea
si manifesta con alcune
caratteristiche cliniche
eruzione cutanea facciale, tipo acne giovanile
rash maculo papulare diffuso
• rash cutanei:
eritema diffuso
la sindrome mano-piede
• prurito
• follicoliti
• fissurazioni
• sindrome mano-piede
• cambiamento della crescita di capelli e ciglia
• fotosensibilità
• pelle secca (xerosi)
• desquamazione
• iperpigmentazione
• alterazioni a carico delle unghie in generale
Tempo, in termini di settimane, in cui si
possono apprezzare le tossicità cutanee da
inibitori di EGFR
Rash cutaneo simil-acne
Effetti post-infiammatori
Secchezza
cutanea
Fissurazione
Prurito
1
2
3
4
5
6
7
8
Paronichia
9
Settimane di trattamento con farmaco biologico
Van Cutsem E. Oncologist. 2006;11:1010-1017. Lacouture ME, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1351-1357.
Scope A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5390-5396.
Perdita dei capelli
Sedi più comuni
della tossicità
cutanea
Tossicità oculare
Rash cutaneo
Alterazioni
delle unghie
e
periungueali
Xerosi cutanea
Prurito
Analizziamo
ora
singolarmente
alcune
tossicità cutanee
Le follicoliti
Infezione acuta che riguarda lo strato superficiale della cute e che
colpisce il follicolo pilifero. Per loro natura si trovano al capillizio, quindi
dove crescono peli di qualunque genere, quelli della barba, delle
palpebre, fosse nasali e commessure labiali, prevalentemente sul viso.
Sono aree seborroiche che non hanno nulla a che vedere con l’acne,
poiché manca la formazione del comedone (punto nero),completamente
assente in queste follicoliti.
È l’evento più costante durante il trattamento
Esempi di follicolite al volto
Inizialmente si tratta di una piccola papula eritematosa
che può essere più o meno pruriginosa isolata o
raggruppata in chiazze.
In una seconda fase, la follicolite si manifesta con
l’aspetto di papulo-pustola eritematosa. In alcuni soggetti
dove le reazioni follicolitiche sono intense, la formazione
delle pustole è presente sin dall’inizio dell’eruzione.
In questi casi, se non si interviene tempestivamente, si
formano delle crostosità aderenti, difficili poi da eliminare.
Esempi di follicolite al tronco
Esempi di follicolite al agli arti e basso addome
Le follicoliti alle palpebre o all’arcata sopracciliare provocano problemi specifici.
Quando la reazione pustolosa è intensa si ha la caduta di ciglia e sopracciglia.
Questo può creare un disagio estetico.
Le pustole presenti al margine della palpebra si aprono con fuoriuscita del pus,
dando origine a un impasto aderente alle ciglia.
In alcune aree del volto, dove esiste il passaggio tra cute e mucosa, come
alle palpebre, fossa del naso, parti laterali della bocca, la pelle può
colonizzarsi di batteri e lieviti, favorita in questo dall’umidità presente in
queste particolari sedi.
Si assiste pertanto alla formazione di:
- blefarite (infiammazione delle palpebre)
- naso-vestibolite (infiammazione del vestibolo del naso)
- boccheruola (infiammazione degli angoli della bocca)
Rash acneiforme
Questi i gradi di tossicità:
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
Grado 5
Papule e/o pustole che
ricoprono meno del 10%
della superficie corporea,
che possono o meno
essere associate a
sintomi di prurito o di
dolore
Papule e/o pustole che
ricoprono il 10-30% della
superficie corporea, che
possono o meno essere
associate a sintomi di
prurito o di dolore; hanno
un impatto psicosociale;
limitazione delle attività
quotidiane non di cura
della persona
Papule e/o pustole che
ricoprono >30% della
superficie corporea, che
possono o meno essere
associate a sintomi di
prurito o di dolore;
limitazione delle attività
quotidiane di cura della
persona; associate a
superinfezione locale con
indicazione ad un
trattamento antibiotico per
os
Papule e/o pustole che
ricoprono qualsiasi % di
superficie corporea,
con presenza meno di
sintomi di prurito o di
dolore, e associate invece
a estesa sovra-infezione
con indicazione ad un
trattamento antibiotico
e.v.; conseguenze
potenzialmente letali
Decesso
da CTCAE p. 37
Rash maculo papulare
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Macule/papule che
ricoprono <10% della
superficie corporea
con o senza sintomi
(ad es., prurito,
bruciore, senso di
tensione)
Macule/papule che
ricoprono il 10-30%
della superficie
corporea con o senza
sintomi (ad es.,
prurito, bruciore,
senso di
tensione);limitazione
delle attività
quotidiane non di
cura della persona
Macule/papule che
ricoprono >30%
della superficie
corporea, con o
senza sintomi
associati; limitazione
delle attività
quotidiane di cura
della persona
Grado 4
Grado 5
-
-
da CTCAE p. 37
La sindrome mano-piede
La sindrome mano-piede è un effetto collaterale
riportato in corso di trattamento con numerosi
farmaci antineoplastici.
Solitamente la sindrome si manifesta da 2 a 12
giorni dall’esposizione al farmaco, esordendo con
una sensazione di formicolio o bruciore ai palmi
delle mani e, meno spesso, alle piante dei piedi o
nelle pliche cutanee. Seguono, nel giro di pochi
giorni, eritema ed edema, simmetrici e ben
demarcati e successivamente secchezza e
desquamazione. Nei casi gravi compaiono
vescicole e ulcerazioni con dolore e grave fastidio
che interferiscono con lo svolgimento delle attività
quotidiane.
Alla sospensione della chemioterapia, la
condizione si risolve gradualmente nell’arco di una
o due settimane senza complicazioni.
Il meccanismo patogenetico (ossia l’esatto meccanismo per cui questo avviene)
non è ancora noto.
La sindrome mano-piede tende a risolversi spontaneamente prolungando gli
intervalli tra le somministrazioni, riducendo la dose di farmaco o, in ultima ipotesi,
con la sospensione della chemioterapia. Tuttavia, al fine di preservare la continuità
del trattamento è importante la prevenzione.
Ai fini della prevenzione è fondamentale l’educazione del paziente a evitare
comportamenti che possano favorire l’insorgenza della tossicità (bagni con acqua
calda, uso di abiti e calzature troppo strette, sfregamenti sulla cute, vicinanza a
fonti di calore, attività sportiva traumatica per le estremità, tipo jogging eccetera) e
a riconoscere i primi segni e sintomi al fine di riferirli immediatamente al medico
curante.
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Minimi cambiamenti
della cute o dermatite
(per esempio
eritema) senza
dolore
Cambiamenti della
cute (esfoliazione,
vescicole,
sanguinamento,
edema) o dolore non
tale da interferire con
le normali funzioni
Dermatite ulcerativa
o cambiamenti della
cute con dolore che
interferisce con le
normali funzioni
Grado 4
Grado 5
-
-
da CTCAE p. 35
Cambiamento della crescita
di capelli e ciglia
In seguito al trattamento con inibitori di EGF-R, dopo circa 2-5 mesi dall'inizio del
trattamento, alcuni pazienti possono manifestare modifiche ai capelli. Non si
manifesta una vera e propria caduta dei capelli, a differenza dei trattamenti con
farmaci antiblastici (cioè farmaci che bloccano la divisione delle cellule
comunemente somministrati per via endovenosa). Tuttavia i capelli possono
cambiare aspetto diventando meno pettinabili, più sottili e più facili alla rottura,
con una crescita più lenta.
Le ciglia e le sopracciglia sono tra i peli che subiscono importanti variazioni.
La tricomegalia (o aumento della crescita delle ciglia) porta come conseguenza
ad avere ciglia lunghe e ricce, che a volte richiedono anche il taglio, in
quanto possono introflettersi e causare arrossamento della congiuntiva.
L’ipertricosi, identifica un aumento della pelosità, senza zone di predilezione;
per definizione riguarda il sesso femminile.
L’irsutismo, descrive invece un aumento anormale della pelosità di tipo
mascolino (mento, labbro superiore, petto, pube, cosce) senza segni di
virilizzazione.
L’alopecia significa caduta dei capelli e dei peli dove normalmente dovrebbero
essere presenti. L’alopecia può essere generale o parziale, colpire uomini e
donne.
Tra vari tipi di alopecia si ricorda l’alopecia simil-androgenica che è la forma
più diffusa.
Ipertricosi (definizione nella pag precedente)
Grado 1
Grado 2
Aumento di lunghezza,
spessore o densità dei
capelli che il paziente o e
in grado di camuffare con
la rasatura periodica o la
rimozione, o non e
cosi evidente da
richiedere una
depilazione
Aumento di lunghezza,
spessore o densità dei
capelli sulle zone
solitamente esposte del
corpo [faccia (non
limitatamente alla zona di
barba e baffi) più/meno
braccia], che richiede
rasature frequenti o il
ricorso ad altri tipi di
depilazione per camuffare
il quadro; e associata ad
un impatto psicosociale
Grado 3
Grado 4
-
Grado 5
-
-
da CTCAE p. 36
Irsutismo
Grado 1
Grado 2
Nelle donne, l'aumento
della lunghezza, dello
spessore o della densità
dei peli con una
distribuzione maschile
che la paziente e in grado
di camuffare con rasatura
periodica, decolorazione
o depilazione
Nelle donne, aumento di
lunghezza,spessore o
densità dei peli con
distribuzione maschile
che richiede una
rasatura quotidiana o
metodi più spinti di
depilazione per
mascherare il quadro;
e associata a un impatto
psicosociale
Grado 3
Grado 4
-
Grado 5
-
-
da CTCAE p. 36
Ricordiamoci
però
che questi cambiamenti tendono
a risolversi dopo un mese
dalla sospensione del trattamento
La fotosensibilità
I farmaci oncologici in questione non sono di per sé fotosensibilizzanti, cioè
non potenziano l’azione del sole, ma rendono la cute incapace di difendersi
dai raggi Ultravioletti (UV). Il risultato è che nelle sedi esposte alla luce le
reazioni cutanee sono più accese e violente.
L’esposizione alla luce solare, anche per tempi limitati,
provoca arrossamento, gonfiore e aumento
del prurito/bruciore. Anche le follicoliti aumentano
dopo l’esposizione alla luce.
Quindi ricordiamoci…
… la protezione solare!!!!
Durante il trattamento oncologico con blocco di EGFR/TK, occorre non esporsi
direttamente al sole ed evitare assolutamente le lampade UV.
Nonostante le precauzioni, nei mesi estivi, la luce raggiunge ugualmente le parti
esposte e soprattutto il volto, con una carica elevata di raggi UV.
Il problema potrebbe essere risolto utilizzando una crema a protezione solare.
Purtroppo le creme con filtri o schermi solari sono particolarmente complesse e
mal tollerate anche in condizioni di cute sana e quindi sono sconsigliate in caso di
reazione cutanea già in atto.
Per minimizzare l’esposizione ai raggi UV i consigli sono:
- evitare, per quanto possibile, le zone assolate
- portare sempre un cappello con tesa che mantenga in ombra il volto e occhiali,
meglio se di grandi dimensioni, con lenti anti UV
- applicare prima di uscire di casa un make-up a base di terre o compatto, questa
tipologia di cosmetici hanno una intrinseca proprietà di proteggere (schermo) dai
raggi UV.
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
Grado 5
Eritema indolore che
ricopre <10%
della superficie
corporea
Eritema doloroso che
ricopre il 10-30%
della superficie
corporea
Eritema che ricopre
>30% della superficie
corporea ed eritema
con vesciche;
fotosensibilità;
indicata terapia
orale con
corticosteroidi;
indicato controllo
del dolore (ad es.,
oppiacei o FANS)
Conseguenze
potenzialmente letali;
e indicato un
intervento urgente
Decesso
da CTCAE p. 35
Pelle secca o xerosi cutanea
La seconda reazione cutanea in ordine di frequenza
in corso di trattamento con inibitori EGFR/TK è la
secchezza cutanea detta in termini dermatologici
xerosi cutanea.
E’ un’alterazione della funzione barriera epidermica,
causata da un’eccessiva perdita di acqua che porta
ad avere pelle secca, squamosa e prurito. Si verifica
nel 35% dei pazienti. I primi sintomi si verificano dopo
1-2 mesi di terapia con farmaci inibitori di EGFR e
questi tendono ad aumentare con il tempo.
La xerosi si presenta su tutto l’ambito cutaneo, anche
se è più evidente alle mani e ai piedi. È stato
osservato che i pazienti più anziani, in particolare
quelli con una storia di eczema atopico e precedente
terapia con agenti citotossici, sono più sensibili allo
sviluppo di xerosi.
Una possibile complicanza della xerosi è lo sviluppo di eczema cronico
asteatosico, altrimenti noto come eczema invernale, che è associato ad una
diminuzione dei lipidi sulla superficie della pelle (l’asteotosi è una mancanza
di grasso) che compromette la barriera epidermica e promuove le infezioni
secondarie da Staphilococco aureus o, più raramente all’ Herpes simplex.
La xerosi cutanea può fare erroneamente pensare a uno squilibrio idrico
generale, in realtà la xerosi cutanea non è data da carenza d’acqua
nell’individuo, ma da un’eccessiva perdita a causa della disfunzione della
funzione barriera epidermica (ossia la cute non riesce più a svolgere bene
il suo compito).
I motivi per cui durante il trattamento con anti-EGFR/TK si produce un
difetto di funzione barriera epidermica vanno probabilmente ricollegati a
un difetto di sintesi delle cellule epidermiche a causa del blocco del
recettore.
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Ricopre <10% della
superficie corporea e non
e associata ad
eritema o prurito
Ricopre il 10-30% della
superficie
corporea e si associa a
eritema o prurito;
limitazione delle attività
quotidiane non di cura
della persona
Ricopre >30% della
superficie corporea e si
associa a prurito;
limitazione delle attività
quotidiane di
cura della persona
Grado 4
Grado 5
-
-
da CTCAE p. 38
La fissurazione dello strato corneo è la conseguenza diretta della xerosi. Le
fissurazioni possono interessare solo lo strato corneo (fissurazioni superficiali o
dermatite fissurata) oppure coinvolgere strato corneo ed epidermide fino alla
formazione di ragadi che possono portare a sanguinamento per rottura dei vasi
presenti nel derma.
Mentre le fissurazioni sono osservabili in varie sedi, le ragadi sono presenti
soprattutto ai polpastrelli delle dita dove causano bruciore, dolore e a volte
impedimento funzionale delle dita.
Perionichio: cute del bordo dell’unghia
Lamina ungueale: corpo dell'unghia di
consistenza dura che ricopre il letto ungueale
ed è circondato dalla piega ungueale
Pieghe ungueali: Parte periferica dell'unità
ungueale che continua con la cute del dorso
delle dita, aderisce alla superficie della lamina
ungueale e si continua con la matrice; la sua
parte cheratinizzata forma la cuticola
L’onicocriptosi, comunemente detta unghia incarnita, è dovuta alla penetrazione
nel derma della lamina ungueale nel margine laterale.
Quando l’onicocriptosi è in atto, si forma uno stato infiammatorio del perionichio
perionissi
Come conseguenza della penetrazione della lamina ungueale nel derma si forma
il granuloma reattivo si tratta di crescita di tessuto esuberante al lato
dell’unghia. Il granuloma reattivo può essere monolaterale o bilaterale alla lamina
ungueale ed è doloroso.
Quando la perionissi e il granuloma
reattivo si formano alle dita dei piedi,
il dolore può essere così elevato da
impedire di camminare.
Non è facile spiegare perché nei
soggetti in trattamento con blocco di
EGFR/TK si sviluppi questa
patologia. Si può ipotizzare che i
farmaci vadano ad interferire con la
sintesi della lamina ungueale da
parte della matrice ungueale. Le
cellule della matrice ungueale sono
infatti in alta reduplicazione e
potrebbero essere particolarmente
sensibili al trattamento
farmacologico.
Perdita dell’unghia
Grado 1
Grado 2
Separazione asintomatica
del letto ungueale dalla
lamina o perdita
dell'unghia
Sintomatica separazione
del letto ungueale dalla
lamina dell'unghia o
perdita dell'unghia;
limitazione delle
attività quotidiane non di
cura della persona.
Superficie complessiva
delle lesioni pari
Grado 3
Grado 4
-
Grado 5
-
-
da CTCAE p. 37
Scolorimento dell’unghia
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
Grado 5
Asintomatica; solo
osservazione
clinicodiagnostica; non
indicato
intervento
-
-
-
-
da CTCAE p. 37
Si manifesta soprattutto in casi
di essiccazione lieve della cute.
Si sviluppa nel 15% dei pazienti
circa 2-3 settimane dopo l’inizio
della terapia.
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Lieve o localizzato;
indicato
intervento topico
Intensa o diffusa;
intermittente;
cambiamento della cute
come conseguenza delle
graffiature (ad es.,
edema, formazione di
papule, escoriazioni,
lichenificazione,
trasudazione/croste);
indicato trattamento per
os; limitazione
delle attività quotidiane
non di cura della
persona
Intensa o diffusa;
costante; limitazione
delle attività quotidiane di
cura della persona o il
sonno; indicata terapia
con corticosteroidi orali
Grado 4
Grado 5
-
-
da CTCAE p. 37
…
e…
…
Glossario
Congiuntiva: membrana mucosa, che ricopre il bulbo oculare e la parte interna delle palpebre;
ha la funzione di proteggere il bulbo oculare, soprattutto la cornea.
Corticosteroidi: gruppo di ormoni, prodotti dalla corteccia delle ghiandole surrenali,
appartenenti alla classe degli steroidi. I corticosteroidi sono coinvolti in una varietà di
meccanismi fisiologici, inclusi quelli che regolano l'infiammazione, il sistema immunitario, il
metabolismo dei carboidrati, delle proteine e il livello di elettroliti nel sangue.
Eczema atopico: è un eczema cronico o cronico-recidivo, di origine sconosciuta
(presumibilmente una sindrome psicosomatica), determinato da diversi fattori:
immunologici: reazioni allergiche o altri disturbi immunologici;
non immunologici: disturbi psico e neurovegetativi, disturbi di metabolismo
lipidico cutaneo, infezioni batteriche secondarie di regioni dermiche eczematosi,
irritazioni causate da vestiti, detersivi e altre sostanze, clima fresco e secco.
Edema: accumulo di liquidi negli spazi interstiziali dell'organismo. Può interessare una zona
circoscritta, oppure essere generalizzato se quando si manifesta in tutto l'organismo
EGFR: il recettore del fattore di crescita dell'epidermide è una recettore di membrana che
lega il fattore di crescita all’epidermide.
Farmaco antineoplastico o citostatici: sono farmaci che inibiscono e combattono lo sviluppo
dei tumori
Papule: lesioni solide superficiali dovute a infiltrazione flogistica o a proliferazione cellulare
di dimensioni inferiori o pari a 0.5 cm. Tipiche papule possono essere quelle dovute a punture
di insetto o a malattie esantematiche (tipo morbillo).
Ragadi: sono delle lacerazioni delle mucose che possono essere causate da un errato
ripiegamento della mucosa stessa o da un’infezione.
Seborroico: la seborrea è causata da un eccesso di produzione di sebo ad opera delle
ghiandole sebacee. Il sebo è un protettivo per la cute (in particolare la difende dalla
disidratazione).
Strato corneo: costituisce circa i tre quarti dell'epidermide. È formato da 20 a 30 lamine
cellulari, ognuna di esse composta da cellule morte che assomigliano a scaglie sovrapposte.
Ulcerazioni: questo termine, pur essendo un sinonimo di ulcera, viene
impiegato per definire delle perdite di sostanza dei tessuti di rivestimento, cute e mucose, più
estese e superficiali delle ulcere.