Gli esami ematochimici e la
valutazione della fibrosi
epatica
p
ADRIANO DE SANTIS
Progressione della epatiti croniche
Cirrhosis
Liver-related
Death
Chronic
Hepatitis
HCC
Fattori dell’ospite:
((sesso,, età,, razza,, fattori genetici
g
obesità, diabete,steatosi)
HBV
HCV
HIV
Alcool
Normale
Epatite cronica
Evoluzione della
architettura del
fegato nelle epatiti
croniche
Cirrosi
fibrosi e noduli di rigenerazione
Cirrosi epatica - classificazione clinica
 Cirrosi epatica compensata
 la funzione del fegato è ancora sufficiente e non
sono ancora comparse le varie complicanze
(ascite emorragia,
(ascite,
emorragia encefalopatia ecc.),
ecc ) il paziente
può non presentare nessun sintomo e non
accorgersi di essere malato
 Cirrosi epatica scompensata
 la malattia è avanzata e sono presenti i sintomi
dovuti alle varie complicanze
p
quali l'ascite,, l'ittero,,
q
le emorragie, l'encefalopatia epatica, la sindrome
epato-renale,
p
, la trombosi della vena p
porta,,
l’epatocarcinoma.
Cirrosi epatica scompensata
Ascite
a.a. 2009 - 10
Cirrosi epatica
p
scompensata
p
Circoli collaterali
Cirrosi epatica
p
scompensata
p
Ittero
a.a. 2007 - 08
Cirrosi epatica scompensata
Edemi
Cirrosi
epatica
scompensata
Encefalopatia
epatica
a.a. 2009 - 10
Cirrosi epatica compensata
 Praticamente
P ti
t asintomatica
i t
ti
 Astenia nelle forme virali
 Febbricola nelle forme autoimmuni
 Prurito nelle forme colestatiche
 Manifestazioni
inferiori
purpuriche
degli
arti
Cirrosi epatica
p
compensata
p
 Fegato aumentato di consistenza, a margine
acuto e superficie irregolare
 Splenomegalia
S l
li
 Reperto occasionale di
riduzione del tempo di Quick
piastrinopenia
o
 Ipoalbuminemia o riduzione delle colinesterasi
 Reperto occasionale di varici esofagee
 Reperto occasionale
chirurgici
g addominali
in
corso
di
interventi
Cirrosi epatica compensata
Esame obiettivo
 Parametri ematochimici
Valutazione
Valutazione fibrosi
 Non invasiva
• Marcatori sierici
• Ecografia
• Elastometria
Ela t et ia
– Fibroscan
– Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)
– Risonanza Magnetica Nucleare
 Invasiva
• Biopsia epatica
Cirrosi epatica compensata
Esame obiettivo
 Parametri ematochimici
Valutazione
Valutazione fibrosi
 Non invasiva
• Marcatori sierici
• Ecografia
• Elastometria
Ela t et ia
– Fibroscan
– Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)
– Risonanza Magnetica Nucleare
 Invasiva
• Biopsia epatica
Cirrosi epatica
Spider naevi
Cirrosi epatica
White nails
Clubbing digitale
Cirrosi epatica
Eritema palmare
Morbo di Dupuytren
Cirrosi epatica
p
Ginecomastia
Cirrosi epatica
p
Porpora
a.a. 2007 - 08
Cirrosi epatica
p
Prurigo
a.a. 2007 - 08
Receiver operating
p
g
characteristic curve
of the diagnostic
g
accuracy
of
splenomegaly
p
g y in the
diagnosis
of
histologicallyproven cirrhosis
Physical signs are not useful for excluding the
presence of cirrhosis, but may be useful to
indicate the presence of cirrhosis in a person
with moderate to high pretest suspicion of
disease.
Physical signs need to be utilized with additional
clinical criteria to augment the probability of
identifying patients with cirrhosis.
cirrhosis
Cirrosi epatica compensata
Esame obiettivo
 Parametri ematochimici
Valutazione
Valutazione fibrosi
 Non invasiva
• Marcatori sierici
• Ecografia
• Elastometria
Ela t et ia
– Fibroscan
– Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)
– Risonanza Magnetica Nucleare
 Invasiva
• Biopsia epatica
Cirrosi epatica
Parametri ematochimici
Eziologia
Funzionalità epatocitaria
Markers virali (HCV, HBV, HDV)
Albumina
S t
Saturazione
i
d ll transferrina
della
t
f i
T
Tempo
di Protrombina
P t
bi
Ceruloplasmina e cupruria 24 h
Pseudo-colinesterasi
Autoanticorpi (ANA, AMA, LKM)
Bilirubina
Alfa1antitripsina
Piastrine
Ipersplenismo
Citolisi e colestasi
Piastrine
Transaminasi: GOT o AST e GPT o
ALT
Leucociti
Fosfatasi alcalina
Eritrociti
GammaGT
Bilirubina
Variazioni di alcuni parametri al
progredire della epatite cronica
Parametro
Albumina
Gammaglobuline (IgG)
INR
Colesterolo
Pseudo-colinesterasi
Piastrine
Sali biliari
Bilirubina
Epatite cronica
Anni
Cirrosi
Cirrosi epatica
Parametri ematochimici e stadiazione
MELD score = 9.57 loge creatinine mg/dL x 3.78 loge bilirubin mg/dL x 11.20 loge INR x 6.43
Cirrosi epatica compensata
Esame obiettivo
 Parametri ematochimici
Valutazione
Valutazione fibrosi
 Non invasiva
• Marcatori sierici
• Ecografia
• Elastometria
Ela t et ia
– Fibroscan
– Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)
– Risonanza Magnetica Nucleare
 Invasiva
• Biopsia epatica
Normale
Epatite cronica
Evoluzione della
architettura del
fegato nelle epatiti
croniche
Cirrosi
fibrosi e noduli di rigenerazione
METAVIR score nell’epatite C
29
Valutazione della fibrosi epatica: Metodi Non invasivi
Un test per la
valutazione della fibrosi epatica
possedere le seguenti
g
caratteristiche:
dovrebbe p
Epatospecificità
Semplicità
Ri
Riproducibilità
d ibili à
Accuratezza
Ben accetto dal paziente
Poco costoso
…. nell’identificare e quantizzare la presenza di Fibrosi
…. nel monitoraggio della progressione di malattia
…. nel monitoraggio della risposta a una terapia
30
Cirrosi epatica compensata
Esame obiettivo
 Parametri ematochimici
Valutazione
Valutazione fibrosi
 Non invasiva
• Marcatori sierici
• Ecografia
• Elastometria
Ela t et ia
– Fibroscan
– Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)
– Risonanza Magnetica Nucleare
 Invasiva
• Biopsia epatica
Metodi non invasivi: marcatori diretti ed indiretti di fibrosi
Test
Parametri utilizzati
Accesso
VPP
M
Marcatori Diretti di Fibrosi
t i Di tti di Fib i
MP3
PIIINP, MMP1
Free
F 3 ‐ 4 66 %
Marcatori Indiretti di Fibrosi
Marcatori Indiretti di Fibrosi
Forns
Età, piastrine GammaGT, colesterolo Free
F 2 – 4 66 %
APRI
GOT, Piastrine
Free
F 2 – 4 91 %
Fibrotest
Aptoglobina, alfa2macroglobulina, Apolipoproteina A1, GammaGT, Bilirubina, Gamma Globuline
A pagamento
F 3 – 4 76 %
Testa
Piastrine, diametro della milza
Free
F > 1 79 %
FIB‐4
Piastrine, GPT, GOT, Età
Free
F 3 – 4 65 %
Mix Marcatori diretti ed Indiretti di Fibrosi
Hepa‐score
Acido ialuronico, alfa2macroglobulina, ,
,
GammaGT, età, sesso
Free
F 2 – 4 88 %
Metodi non invasivi: marcatori diretti ed indiretti di fibrosi
Vantaggi:
• Se utilizzano parametri di uso corrente non aggiungono costi alla
gestione del paziente
• Ripetibili ad ogni controllo clinico – biochimico.
• Utili nel monitoraggio della evoluzione della epatopatia
Svantaggi:
• Sono
S
stati
t ti validati
lid ti quasii esclusivamente
l i
t nelle
ll epatiti
titi croniche
i h da
d HCV
• I risultati possono essere falsati da fattori indipendenti dalla entità della
fibrosi: morbo di Gilbert, colestasi, p
patologie
g
intercorrenti
(crioglobulinemie, malattie autoimmuni, etc)
• Identificano con sufficiente accuratezza solo le situazioni estreme
(normalità – cirrosi)
• In alcuni casi utilizzano parametri di uso non comune (Aptoglobina,
alfa2macroglobulina, apo‐A1, TIMP‐1, Acido ialuronico, etc) e pertanto
aumentano i costi di gestione del paziente
• In alcuni casi sono test brevettati (a pagamento)
Cirrosi epatica compensata
Esame obiettivo
 Parametri ematochimici
Valutazione
Valutazione fibrosi
 Non invasiva
• Marcatori sierici
• Ecografia
• Elastometria
Ela t et ia
– Fibroscan
– Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)
– Risonanza Magnetica Nucleare
 Invasiva
• Biopsia epatica
Cirrosi epatica compensata: Ecografia
Parametri valutabili
 epatici
• dimensioni
• morfologia
• margini
• tessitura parenchimale
• ecogenicità del parenchima
• alterazioni localizzate della struttura
p
parenchimale
 extraepatici
• asse spleno-portale (dimensioni, morfologia e
flussimetria)
• milza
presenza
a di versamento liquido endoperitoneale
• presen
Cirrosi epatica compensata
Esame obiettivo
 Parametri ematochimici
Valutazione
Valutazione fibrosi
 Non invasiva
• Marcatori sierici
• Ecografia
• Elastometria
Ela t et ia
– Fibroscan
– Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)
– Risonanza Magnetica Nucleare
 Invasiva
• Biopsia epatica
Cirrosi epatica compensata
Esame obiettivo
 Parametri ematochimici
Valutazione
Valutazione fibrosi
 Non invasiva
• Marcatori sierici
• Ecografia
• Elastometria
Ela t et ia
– Fibroscan
– Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)
– Risonanza Magnetica Nucleare
 Invasiva
• Biopsia epatica
Fibroscan : basi tecniche
Il Fibroscan misura la
rigidità del tessuto epatico
(Stiff
(Stiffness)
) misurando
i
d
l
la
velocità con cui un’onda a
bassa frequenza (50 Hz),
Hz) si
muove nella regione di
interesse (ROI).
(ROI) Il dato è
espresso in Kilopascal.
La ROI esplorata durante
l’esame
elastografico
si
colloca tra i 2,5 ed i 6,5 cm
al di sotto del piano cutaneo
e
rappresenta
pp
1/500
dell’intero
parenchima
epatico.
Elastografia Epatica Transiente (Fibroscan): Procedura di esecuzione
A digiuno
di i
d seii ore.
da
Decubito supino con braccio
destro in massima abduzione,
abduzione
mantenendo
una
respirazione
corrente.
Sonda posta a livello della
ascellare media di destra, a livello
di
uno
spazio
i
i t
intercostale,
t l
orientata perpendicolarmente al
piano cutaneo.
cutaneo
Forza applicata dall’operatore
compresa
p
tra i 4 e g
gli 8 N ((misurata
dalla macchina).
Breve durata dell’esame (pochi
minuti)
i ti)
41
Elastografia Epatica Transiente (Fibroscan): Esito
42 di 25
Fattibilità ed affidabilità dell’esame nella pratica clinica
403 Pazienti
P i ti
(HCV ed HBV)
21 Pazienti
(5,2 %)
382 Pazienti
13 Pazienti
(3 4 %)
(3,4
369 Pazienti
12 Pazienti
(3 2 %)
(3,2
357 Pazienti
Dati personali
Misurazione valida nell’88,6 % dei
pazienti esaminati
Vs
81,6 % in letteratura
CURVA DI APPRENDIMENTO DI UN INFERMIERE
Dati personali
Elastografia Epatica Transiente – Interpretazione del risultato e Accuratezza Diagnostica Castera et al.
7,1 Kpa 9,5 Kpa
12,5 Kpa
Castera L. et al. Journal of Hepatology 48 (2008) 835–847
F0 –F1
METAVIR
SCORE
Ziol et al.
AUROC
Fibrosi A
Assente
8,8 Kpa
F2
F3
Fibrosi
Significativa
Fibrosi Severa
9,6 Kpa
F4
Cirrosi
14,6 Kpa
F≥2
F≥3
F=4
Castera et
al.
0,83
0,90
0,95
Ziol et al.
al
0 79
0,79
0 97
0,97
75 Kpa
75 Kpa
Il
Fibroscan
ha
dimostrato
un’ottima
accuratezza
nella
diagnosi di cirrosi e di
assenza
di
fibrosi
mentre discrimina meno
bene nei gradi di fibrosi
intermedia.
Elastometria Epatica: limiti di riferimento per fibrosi
> F2 in diverse situazioni cliniche
Elastometria Epatica: limiti di riferimento per fibrosi
F4 in diverse situazioni cliniche
< 9.5 kPa
F0
0-2
2
> 9.5 kPa
F 3-4
48
Elastometria Epatica transiente (Fibroscan)
Vantaggi:
• Consente di identificare correttamente l’assenza di fibrosi o la fibrosi
avanzata
•Svantaggi:
Può essere ripetuto periodicamente o ogni qualvolta lo si ritenga
necessario per la gestione clinica del paziente
d una macchina
di
h dedicata
d d
d l costo non indifferente
dal
d ff
(
(60.000
–
•• E’Necessita
utile nel monitoraggio della evoluzione della epatopatia
80.000 Euro) con costo di gestione variabile tra i 3.000 ed i 5.000 Euro
• Può
consentire di identificare sottogruppi di pazienti:
ll’anno
anno
• Da
D sottoporre
tt
a esofagogastroduodenoscopia
f
t d d
i
• Non
eseguibile in circa il 15 % dei pazienti (Obesità, coste embricate,
• Aèmaggior
rischio di epatocarcinoma
ascite, etc)
• A maggior
gg rischio di sanguinamento
g
da varici esofagee
g
• Non
N è visualizzato
t il punto
t di misurazione
i
i
• Coni unaliprognosi
quoad vitam peggiore
La misurazione si può effettuare solo nelle porzioni craniali del lobo di
•• Può
essere eseguito da un infermiere
• EE’destra
ben accetto dal paziente
• La misurazione è inficiata da:
• Ipertransaminasemia
• Ittero ostruttivo
• Insufficienza Cardiaca congestizia e Sindrome di Budd‐Chiari
Il futuro della valutazione elastografica: ARFI (Acoustic
Radiation Forse Impulse)
p
)
La valutazione viene effettuata nel
corso di un normale esame
ecografico.
La tecnica elastografica
g
ARFI
(Acoustic radiation force impulse)
valuta la velocità di spostamento di
una onda
d ultrasonora
l
(di potenza
più elevata rispetto a quella
necessaria
per
ottenere
l’immagine) all’interno di una ROI
lunga
g 1 cm e larga
g 0.5 cm ((1/8000
del volume epatico).
La ROI può essere posizionata a
di
discrezione
i
d ll’
dell’operatore
t
entro
t un
limite di profondità di 8 cm.
Il futuro della valutazione elastografica: ARFI (Acoustic
Radiation Forse Impulse)
Dalla
Shear
Wave
Velocity
(m/sec),
parametro diretto,
di
sii può
ò
calcolare la stiffness in
kPa
come
per
il
fibroscan.
Y
Young
modulus
d l
kPa= Velocità2 *ρ * 3
ρ = densità del fegato = costante
LV ((m/s)
Confronto con la biopsia epatica – 36 pazienti
((stadiazione secondo METAVIR))
4,5
3,2
1,8
0,5
1
Dati personali
F0-F1
(14 pz)
2
F2
(7 pz)
3
F3
(7 pz)
4
F4
(8 pz)
ARFI vs FIBROSCAN nelle EC virus-correlate
4,0
R 0
R=
0,89
89
P <0.0001
ARFI (m/s
A
s)
3,0
2,0
1,0
0,0
0,0
11,3
22,5
33,8
FIBROSCAN (Kpa)
45,0
Popolazione: 109 pazienti (92 HCV, 14 HBV, 3 HCV/HIV)
Misurazione ARFI eseguita + 6 mesi dalla valutazione della Stiffness epatica
mediante Fibroscan.
Dati personali
ARFI (Acoustic Radiation Forse Impulse)
Vantaggi:
• Gli stessi del Fibroscan
• Può essere eseguito nel corso di un esame ecografico di routine;
pertanto non necessita dell’acquisto di una macchina dedicata
• La zona dove effettuare la misurazione è scelta e rappresentata in
tempo reale
• LL’ascite
ascite e ll’obesità
obesità non sono fattori limitanti
• Può essere valutata la stiffness splenica
Svantaggi:
• Necessita di un trainingg ecografico
g
dell’operatore
p
• Al momento solo poche macchine e di alta gamma sono in grado di
effettuare la misurazione
• Scarsa accessibilità all
all’esame
esame
Cirrosi epatica compensata
Esame obiettivo
 Parametri ematochimici
Valutazione
Valutazione fibrosi
 Non invasiva
• Marcatori sierici
• Ecografia
• Elastometria
Ela t et ia
– Fibroscan
– Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)
– Risonanza Magnetica Nucleare
 Invasiva
• Biopsia epatica
Valutazione della fibrosi epatica: La biopsia epatica The best not the gold standard
The best not the gold standard
• Dubbi
D bbi
sulla
ll
reale
l
rappresentatività
del
campione bioptico (1/50.000
(1/50 000
del fegato).
• La regola del
“Larger is
better ” sembra condivisibile.
Bedossa P. Carrat F. Journal of Hepatology 50 (2009) 1–3
161/355 (45.3 %) > 3 cm di lunghezza
Ishak score according to length of biopsy
Fibrosis Staging
1 5 cm
1.5
 3 cm
1 cm
7%
11%
15%
5%
24%
30%
69%
80%
59%
score  2 mild
ild
score 3-4
3 4 moderate
d
t
Anno accademico 2003- 2004
score  5 severe
Ishak score according to width of biopsy
Fibrosis Staging
11%
7%
69%
59%
1 4 mm wide
1.4
24%
30%
1.5 cm long
3 cm long
3%
1%
79%
87%
12%
18%
score  2 mild
1 mm wide
score 3-4 moderate
score  5 severe
33 d
decessii iin 92934 bi
biopsie
i
60
Conclusioni
 La diagnosi di cirrosi scompensata è
semplice e non necessita dell’impiego di
molte risorse
g
di cirrosi compensata
p
può essere
p
 La diagnosi
difficile ed è basata sulla integrazione di
numerose informa
informazioni
ioni derivanti da:





Anamnesi
Esame fisico del paziente
Esami di laboratorio
E
Esami
i strumentali:
t
t li ecografia
fi ed
d elastometria
l t
t i
Esame istologico di un campione di parenchima
epatico
ti