Gestione dell’evento acuto
nelle malattie mitocondriali
S. Servidei,
D. Sauchelli, C. Cuccagna, G. Primiano
Istituto di Neurologia
Università Cattolica
Malattie
mitocondriali
•
•
•
•
•
eterogenee
sindromiche e non-sindromiche
spesso multisistemiche
esordio: dalla nascita alla vecchiaia
prevalenza in popolazione con età >16 anni:
9.2 persone su 100,000 hanno una malattia
mitocondriale clinicamente manifesta
(Schaefer AM, Ann Neurol 2008)
• causa di morbidità cronica più frequente di
quello che si pensa
Malattie mitocondriali
1. il sistema più
frequentemente colpito
è il sistema nervoso
periferico (muscolo e
nervo)
2. a seguire il sistema
nervoso centrale
3. e poi orecchio, cuore,
occhio, apparato
endocrino, intestino,
rene, midollo osseo…
Malattie mitocondriali
In attesa della “cura vera”
presa in carico del malato
misure sintomatiche
emergenze
trattamento “mitocondriale”
evitare…
stile di vita
Malattie mitocondriali
epilessia
• L’epilessia influenza sia
la mobidità che la mortalità
• Peggioramento dopo periodi di
persistente attività epilettica
deprivazione energetica neuronale ->
danno e morte neuronale-> altre crisi
-> si aggrava il danno neuronale danno
neuronale….
 neccessità di un rapido ed adeguato
controllo delle crisi
prima
dopo
dopo le crisi, la
risonanza magnetica,
mostra rigonfiamnto
ed alterazione di
segnale che si
modifica con il tempo
e può essere seguito
da atrofia cerebrale
Malattie mitocondriali
epilessia
• Le crisi nelle malattie mitocondriali
rispondono generalmente agli
anticonvulsivanti convenzionali
• lorazepam, levetiracetam, lamotrigina,
gabapentin, pregabalin, zonisamide
sono in genere efficaci e ben tollerati
• il levetiracetam, oltre all’azione
antiepilettica, è efficace anche sul
mioclono ed ha effeti neuroprotettivi
Malattie mitocondriali
epilessia
 L’acido valproico, anticonvulsivante
efficace per le crisi parziali o generalizzate e per
il mioclono,
• tuttavia, dovrebbe essere evitato perchè:
 inibisce l’uptake della carnitina, possibilmente
aumentando faticabilità, acidosi lattica, e
iperammoniemia
 può innescare insufficienza epatica fulminante e
sintomi simili alla sindrome di Reye (soprattutto
nella mutazioni di POLG1)
• il meccanismo che porta a questa reazione tossica
non è completamnte chiarito
 Carbamazepina e oxcarbazepina possono favorire
l’insorgenza di iposodiemia e leucopenia
Malattie mitocondriali
emicrania, dolore, febbre
• Acido aceltisalicilico: vietato!!!
• I farmaci antinfiammatori non
steroidei sono mal tollerati e
preferenzialmente controindicati
(determinano il rilascio del citocromo
c nel citoplasma)
 Farmaco di scelta: paracetamolo
• Nell’emicrania: non ci sono
evidenze contrarie all’uso dei
triptani; i corticosteriodi possono
essere efficaci nel trattamento
degli attachi emicranici
farmacoresistenti; profilassi
secondaria della cefalea con
calcio-antagonisti (flunarizina) in genere ben
tollerata
MELAS
Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic
Acidosis, and Stroke-like epidodes
 Episodi stroke-like
 Acidosi lattica
• Emicrania, cefalea a grappolo
• Crisi epilettiche focali o generalizzate
• Demenza
• PEO/Miopatia mitocondriale
• Neuropatia
• Cardiomiopatia
• Diabete
• Nausea, vomito
• Ipoacusia neurosensoriale, bassa statura
• Trasmissione materna non mendeliana 87 %
La mutazione più frequente è la A3243G (80% dei casi)
MELAS: caratteristiche degli episodi stroke-like
Pz.8
MR @ 8 d
MR @ 2 d
FLAIR
DWI
ADC
MRA
MR @ 30 d
MR @ 120 d
T1 +C
T1 +C
rCBF
rCBV
H1-MRS
Gli eventi pseudo-ischemici sono ricorrenti e si manifestano in tempi ed
aree diverse, muovendosi dalla corteccia temporale verso le regioni parietali
ed occipitali circostanti, evolvendo lentamente in settimane o mesi (fino a
sei mesi dal sintomo iniziale)
Epilessia e MELAS
• crisi epilettiche focali o generalizzate nel 44% dei pazienti
e nel 72% degli episodi
• la fosforilazione ossidativa mitocondriale rappresenta la
maggior risorsa di ATP nei neuroni, ed i mitocondri sono
essenziali per l’omeostasi del Ca2+ intracellulare 
modulazione della eccitabilità neuronale e della trasmissione
sinaptica
• mitocondri e stress ossidativo sono implicati nell’attivazione
e nella modulzione di cascate metaboliche che portano alla
morte neuronale per apoptosi nelle aree di epilettogenesi
 selettiva vulnerabilità di determinate aree cerebrali?
MELAS: patofisiologia
 Gli episodi stroke-like sono la conseguenza di
eventi neurovascolari non-sichemici
• squilibrio tra richiesta energetica e ridotta
capacità di produrre ATP per disfunzione
mitochondriale di cellule endoteliali, neuroni,
astrociti -> ipereccitabilità neuronale in una focale
area cerebrale -> attività epilettica che
depolarizza i neuroni adiacenti con propagazione
alla corteccia circostante -> aumento della
permeabilità capillare (conseguenza della crisi) +
angiopatia mitocondriale -> marcato edema
vasogenico a livello delle lesioni soprattutto
corticali - > danno citotossico e perdita di una
popolazione neuronale suscettibile con necrosi
laminare o pseudolaminare
• Le crisi epilettiche nella MELAS sono di gran lunga
più comuni che negli stroke cardioembolici
Malattie mitocondriali
episodi stroke-like
• Gli episodi stroke-like, che si
riscontrano più frequentemente,
ma non solo, nella MELAS, sono
diversi dagli stroke ischemici e vanno
trattati diversamente
nella fase acuta:
• steroidi
• L-arginina e.v. (?) risultati discordanti
• controllo dell’acidosi lattica
• controllo delle crisi epilettiche
• controllo dell’iperglicemia (diabete spesso
associato), dell’iposodiemia e dell’ipokaliemia
Malattie mitocondriali
episodi stroke-like
 Non c’è consenso né standardizzazione del
trattamento degli SLE
 Diversi, ma isolati, report sull’effetto benefico
dei corticosteroidi sulle manifestazioni cliniche e
l’evoluzione degli SLE (compatibilmente con la
situazione metabolica generale, es. diabete…)
 Risultati discordanti sull’impiego dell’L-arginina
(dose 0.5 g/kg e.v. e, se efficace, mantenimento
cronico con 0.15–0.30 g/kg per os)
Razionale dell’impiego: l-arginina substrato per
l’ossido nitrico (NO) sintetasi -> produzione di NO
e citrullina -> vasodilatazione
Apparentemente sicura, ma non vi sono dati sull’uso in
cronico -> dubbi sulla sicurezza nell’impiego
prolungato; errori nella somministrazione in acuto
 “Cocktail” mitocondriale
Malattie mitocondriali
terapia
Disfunzioni della catena
respiratoria portano ad aumento
di ROS -> apoptosi -> ulteriore
danno delle membrane cellulari
attraverso la perossidazione
lipidica -> aumento del tasso di
mutazione del DNAmt
Scopo della terapia:agire sulla
cascata patogenetica contrastando
i danni da ROS con farmaci
antiossidanti: vitamina E, CoQ10,
idebenone, and acido lipoico,
cofattori…
Malattie mitocondriali
terapia
• CoQ10 ed il suo anlogo, idebenone, vengono
impiegati diffusamente sia nelle malattie
mitocondriali che in quelle neurodegenerative
• La somministrazione di CoQ10 stimola la
funzione della catena respiratoria, protegge le
membrane, stimola la biogenesi mitocondriale ->
miglioramento clinico e riduzione dell’intolleranza
allo sforzo e della fatica nei pazienti
mitocondriali
• Alte dosi di idebenone sono impiegate con
successo soprattutto nella LHON e sulla
cardiopatia dell’atassia di Friedreich
Malattie mitocondriali
terapia
• Oltre CoQ10 ed idebenone,
• cocktail di vitamine e cofattori che
includono riboflavina, tiamina, acido folico,
L-carnitina, acido lipoico, vitamina E,
creatina monoidrato
• tutti questi composti non sono dannosi
• tuttavia, eccetto che per specifici difetti
biochimici, non vi sono protocolli di
trattamento
Malattie mitocondriali
terapia
Forte razionale per l’impiego dei “cocktail
mitocondriali” ma:
 con le terapie combinate è spesso difficile capire
se, quando e quale uno specifico componente è
efficace o, al contrario, se un determinato
componente è eventualmente responsabile di effetti
collaterali
 numerose possibili combinazioni
 un certo cocktail può essere eficace per alcuni
pazienti, ma non per altri
 necessità di testarne l’efficacia su un adeguato
numero di pazienti
 poco interesse da parte delle case farmaceutiche
Mitochondrial diseases
therapy
From a Cochrane review (Chinnery P et al. , Cochrane Database
Syst Rev 2006;(1): CD004426)
• very few randomized controlled clinical trials. Those that
have been performed involved fewer than 20 study
participants, with heterogeneous phenotypes
• able to asses assessed the effect of only four oral agents:
coenzyme Q10, creatine monohydrate, dichloroacetate, and
dimethylglycine
• objective evidence of locomotor functional improvement with
CoQ10 and creatine monohydrate, but with conflicting data
for both agents. The trials showed no diferences when using
higher doses of the oral agent, ruling out inadequate dosage
as an explanation for the resultant lack of response in nonresponders patients
• Conclusion there is currently no clear evidence supporting or
refuting the use of any of these agents in mitochondrial
disorders and that further research is needed to establish
the role of a wide range of therapeutic approaches
Malattie mitocondriali
compromissione cardiaca
• Turbe del ritmo e blocchi di conduzione nella
sindrome di Kearns Sayre o altri fenotipi ->
monitoraggio accurato con frequenti
registrazioni dell’ECG delle 24 h ->
possibilità di impiantare pacemaker o, meno
frequentemente, defibrillatore
• Cardiomiopatia: in genere ipertrofica, non
infrequente, soprattutto nella MELAS od in
altre mutazioni del DNAmt o nelle
encefalomiopatie multisitemiche infantili
• Terapia: terapia cardiologica convenzionale
Miopatie mitocondriali
compromissione respiratoria
 necessario uno stretto monitoraggio respiratorio ->
spirometria, polisonnografia, emogas
• disturbi respiratori legati al controllo centrale della
respirazione o ad insufficienza dei mm.respiratori
• apnee notturne, ipercapnia
 anche pazienti con fenotipo lieve (es. PEO) possono
avere problemi respiratori
• nei pazienti con insufficienza respiratoria può
essere necessario un supporto ventilatorio notturno
o continuo, invasivo o non invasivo
• in alcuni casi ipertensione polmonare da
insufficienza respiratoria trascurata
Malattie mitocondriali
• Diabete mellito può rispondere per breve
tempo a restrizioni dietetiche ed antidiabetici
orali, ma in genere c’è un rapido shift verso
l’insulina per l’insufficienza delle cellule
pancreatiche; attenzione all’uso di metformina
che può evidenziare o precitipitare l’acidosi
lattica
• Disfagia: dieta adeguata, uso di addensanti;
in alcune situazioni di grave disfagia con
polmoniti ab ingestis e/o importante cachessia
-> gastrostomia endoscopica percutanea (PEG)
• reflusso gastroesofageo, dismotilità cronica
con ritardo nello svuotamento gastrico, e
pseudo-ostruzioni intestinali -> dieta
adeguata, procinetici, antiacidi
Malattie mitocondriali
Neuropatia del plesso
mioenterico o miopatia
viscerale?
• grave riduzione della
citocromo ossidasi in tutto
il tratto gastrointestinale:
nelle cellule muscolari lisce
della muscolaris mucosa e
della muscolare esterna e
nelle miocellule intorno alle
arteriole intestinali
• il deficit di COX è diffuso
e non focale
doppia colorazione COX/SDH e
percentuale della mutazione
A3243G: Betts et al,
Neurology 2008
Malattie mitocondriali
• Circa il 15% dei pazienti con malattie mitocondriali presenta
disturbi legati all’apparato gastrointestinale
 Sintomi comuni: disfagia reflusso gastroesofageo, vomito,
diarrea, rallentato svuotamento gastrointestinale, dolori
addominali; diarrea cronica è presente nel 65–70% dei pazienti
con MELAS
 Pseudo-ostruzioni intestinali da ridotta motilità o paralisi
gastrointestinale in -> MNGIE, MELAS, POLG1 -> emergenza
medica -> non va operata!
• I disturbi GI sono il risultato della disfunzione motoria (e non
direttamente delle funzioni di digestive, di assorbimento e
secretorie) -> la dismotilità GI produce tuttavia scarsa
digestione e malassorbimento
• Il trattamento è di supporto: dieta, antiacidi, procinetici ed
enterocinetici (domperidone, metoclopramide, levosulpiride,
cisapride, eritromicina, neostigmina, pirodostigmina,
prucalopride); nei casi più gravi può essere necessario ricorrere
ad alimentazione parenterale, gastrotomia o digiunostomia),
cocktail mitocondriale
le malattie mitocondriali
•
•
•
•
Intolleranza allo sforzo
Fatica muscolare precoce, mialgie
Tachicardia, dispnea
Abnorme produzione di acido lattico
Ridotta capacità di lavoro
Riduzione del consumo di ossigeno
Assenza di una chiara soglia anaerobica e
respiratoria ---> precoce e progressivo
aumento dell’acido lattico e del quoziente
respiratorio durante l’esercizio; ritardo nello
smaltimento dell’acido lattico post-esercizio
Malattie mitocondriali
acidosi lattica
• comune
• il lattato è neurotossico e cardiotossico; può
determinare ipertensione polmonare
• può rappresentare una grave emergenza medica
• diversi agenti e metodi che abbassano i livelli di
lattato:
 riposo metabolico
 dicloroacetato: abbassa i livelli di lattato, ma non c’è
evidenza di miglioramento clinico; determina
neuropatia tossica parzialmente irreversibile (Cochrane
report)
 bicarbonati: effetto transitorio; discussa l’efficacia
-> possono innescare delle reazioni paradosse, possono
esarcerbare le disfunzioni cerebrali
Malattie mitocondriali
acidosi lattica
• L’uso in cronico dei bicarbonati è inefficace e non supportato
da evidenze
• L’uso in acuto dei bicarbonati può essere teoricamnete valido
ma al contrario può addirittura peggiorare lo scompenso
metabolico determinando
• riduzione del pH intracellulare (-> aumento della CO2 -> la
membrana cellulare è più permeabile alla CO2 che al
bicarbonato -> il pH intracellulare diminuisce
proporzionalmente all’aumento del pH extracellulare)
• riduzione della concentrazione del calcio ionizzato ed aumento
del Ca++ intracellulare (affinità all’albumina pH dipendente)
• riduzione dell’estrazione tessutale dell’O2 (pH dipendente)
• L’impiego dei bicarbonati deve essere limitato solo alle
condizioni di grave acidosi
• Continuous venovenous hemofiltration: può fornire grandi
quantità di basi senza sovraccarico di liquidi, rimuove
direttamente il lattato (ma meno del 3% della clearance del
lattato), permette di mitigare l’effetto dell’alcalinizzazione
sulla concentrazione del calcio ionizzato rifornendo il calcio > esperienza solo anedottica
Malattie mitocondriali
evitare …
• stress psichici, stress fisici, freddo e caldo
eccessivi, infezioni, nicotina, ….
• alcuni farmaci: acido acetil-salicilico (inibisce il
trasporto di elettroni lungo la catena respiratoria;
episodi Reye-like), statine (riducono il CoQ
endogeno), tetracicline (inibiscono la betaossidazione), barbiturici, cloranfenicolo (riducono la
sintesi proteica mitocondriale ed il numero e la
dimensione dei mitocondri), acid valproico (inibisce
l’uptake di carnitine ed inibisce la catena
respiratoria; episodi Reye-like, insufficienza
epatica acuta in POLG1), biguanidi (favoriscono
l’acidosi lattica), aminoglicosidici (sordità)….
Adeguato stile di vita: è importante dormire
adeguatamente e svolgere una moderata e regolare
attività fisica al di sotto del limite
Malattie mitocondriali - antibiotici
evitare …
• stress psichici, stress fisici, freddo e caldo
eccessivi, infezioni, nicotina, ….
• alcuni farmaci: acido acetil-salicilico (inibisce il
trasporto di elettroni lungo la catena respiratoria;
episodi Reye-like), statine (riducono il CoQ
endogeno), tetracicline (inibiscono la betaossidazione), barbiturici, cloranfenicolo (riducono la
sintesi proteica mitocondriale ed il numero e la
dimensione dei mitocondri), acid valproico (inibisce
l’uptake di carnitine ed inibisce la catena
respiratoria; episodi Reye-like, insufficienza
epatica acuta in POLG1), biguanidi (favoriscono
l’acidosi lattica), aminoglicosidici (sordità)….
• ->>> linezolid (inibisce la sintesi proteica)
Malattie mitocondriali - antibiotici
• I mitocondri sono nati come batteri:
numerose componenti molecolari e
strutturali dei sistemi di espressione
proteica presentano analogie in batteri
e mitocondri
• Numerose classi di antibiotici hanno come target il ribosoma
-> RNAr mitocondriale muta di più di quello nucleare ->
mutazioni -> inibizione del sistema
translazionale mitocondriale
• Dimostrazione in vivo ed in vitro dell’effetto
dannoso sui mitocondri (inibizione sintesi
proteica) di:
 tetracicline, cloranfenicolo, antibiotici amninoglicosidici
 linezolid (usato sempre di più nel trattamento dello
Staphylococcus aureus resistente) -> in cronico può indurre
acidosi lattica e talora mioglobinuria; nei pazienti
mitocondriali puoò essere tossico anche in acuto
Malattie mitocondriali
anestesia generale
• I mitocondri sono un potenziale sito di
azione dell’anestesia generale
problematiche:
 risposta allo stress
metabolico connesso
all’interveno
 uso degli agenti anestetici
 gestione perioperatoria e delle
complicanze
 Le miopatie mitocondriali non sono
associate ad alto rischio di Ipertermia
Maligna
Malattie mitocondriali
anestesia generale
• E’ necessario un’attenta gestione perioperatoria
(prima, durante e dopo l’anestesia) della
somministrazione di fluidi (no a disitratazione),
dell’apporto calorico (evitare il digiuno prolungato),
della glicemia, dell’acido lattico e degli elettroliti
(attenzione ad iposodiemia e ipokaliemia)
• I pazienti più a rischio sono quelli con infezioni
sistemiche o polmonari già al momento
dell’anestesia
• Attenta valutazione preoperatoria: deficit della
ventilazione e/o della tosse, disfagia, cardiopatia,
alterazione della motilità gastroenterica, disturbi
metabolici (iperglicemia, acidosi lattica)
Malattie mitocondriali
anestesia generale
• Quali anestetici?
 evitare succinilcolina (rabdomiolisi,
arresto cardiaco iperkaliemico
soprattutto in presenza di denervazione)
 l’anestesia può essere indotta rapidamente con sevoflurane o
propofol (x massimo 30-60 min) e va mantenuta con gli agenti
alogenati
• attenzione ai farmaci bloccanti neuromusculari (in alcuni
pazienti effetto prolungato)
• preferire l’anestesia epidurale quando possibile
• PRIS: propofol infusion syndrome: il Propofol è un agente
intravenoso usato per sedazione ed anestesia generale. L’uso
prolungato di Propofol può provocare, anche in persone senza
difetti metabolici, cardiomiopatia acuta, rabdomilolisi, acidosi
lattica.
• L’uso del Propofol deve essere pertanto limitato solo alla breve
induzione dell’anestesia con stretto monitoraggio dei lattati
Malattie mitocondriali
anestesia generale
 mantenere la normotermia durante l’intervento (la capacità di
produrre calore può essere alterata nei pazienti mitocondriali
per la malfunzione della catena repiratoria nel muscolo e nel
grasso bruno responsabile della termogenesi; l’ipotermia
deprime la funzione mitocondriale e determina ulteriore
stress nel riguadagnare la normotermia dopo l’intervento)
 stretto controllo perioperatorio dell’acidosi lattica:
 evitare eccessivo stress
 mantenere normoglicemia
 adeguata ossigenazione
 mantenere stabili le funzioni cardiovascolari
 mantenere adeguato lo scambio di gas
 usare fluidi ev privi di lattato
 Nei pazienti critici meglio estubare in TIPO dopo 24-48 h
Malattie mitochondriali
 La terapia della malattie mitocondriali è
attualmente limitata a misure sintomatiche che
aiutano a preservare l’integrità dei mitocondri sani
e a mantenere la funzione cellulare
 Tuttavia, le cure sintomatiche ed un attento
follow-up, per individuare e trattare
tempestivamente le complicanze, possono migliorare
la qualità della vita e la prognosi di questi malati
 É necessario un impegno collaborativo e
multidisciplinare per definire le più adeguate linee
guida nella presa in carico dei malati mitocondriali