ANEMIA E INSUFFICIENZA RENALE CRONICA
Introduzione
L’Anemia nei pazienti che soffrono di Insufficienza Renale Cronica inizia a manifestarsi generalmente a
valori di Velocità Filtrazione Glomerulare (VFG o Clearance della creatinina) inferiori a 40 ml/min
Le cause principali si possono ricondurre a:
• deficit di produzione renale di eritropoietina
• ridotta vita media degli eritrociti (80 vs 120 gg.) a causa dell’ambiente uremico
• possibili carenze di ferro, B12, folati
• perdite gastro-intestinali (gastrite uremica, ulcera, angiodisplasia intestinale, piastrinopatia)
• tossicità da alluminio (antiacidi; assunzione di chelanti del fosforo contenenti alluminio)
Accertamento diagnosi
Per giungere alla diagnosi vengono consigliati questi accertamenti:
Emocromo:
Emoglobina (definisce il livello di anemia)
Volume corpuscolare medio (orienta su possibili carenze: Fe, B12)
Reticolociti (se possibile, % di reticolociti ipocromici)
Ricerca del sangue occulto Feci
Assetto marziale:
Sideremia
Transferrina (con calcolo saturazione transferrina)
Ferritina
Se ritenuto utile:
Vitamina B12, Folati, Reticolociti
Nota: non ha valore clinico dosare l'Eritropoietina plasmatica del paziente poiché non c’è correlazione
tra Eritropoietina endogena e grado di Insufficienza Renale.
I corretti livelli di emoglobina nel sangue sono dovuti all’azione di feedback dell’eritropoietina (EPO) sui
recettori delle cellule progenitrici eritroidi. L’EPO è una glicoproteina di 165 aminoacidi con un peso
molecolare di 30.4 KD, ad elevato contenuto glucidico (4 catene laterali di carboidrati ricche di acido
sialico (numero di residui < 15). Di solito la necessità di iniziare la terapia con Agenti Stimolanti
l’Eritropoiesi (ESA) si manifesta quando il VFG (o clearance della Creatinina) scende sotto i 30 ml/min
(Stadio IV di Malattia renale cronica). La posologia dell’EPO è individuale con una variabilità di oltre 10
volte fra individui e per uno stesso obiettivo di Emoglobina, e non esistono parametri clinici o bioumorali
di previsione della posologia necessaria.
Per correggere l’anemia iporigenerativa presente nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica sono
state sintetizzate diversi Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (ESA). Una volta che si siano normalizzati i
depositi di ferro, tale trattamento va iniziato a basse dosi per evitare il rischio di aumenti indesiderati di
emoglobina provocando effetti collaterali; aggiustamento della dose va eseguito nel follow-up
Terapia
1° correggere eventuale cause di perdita ematica
2° garantire un adeguato assetto marziale e vitaminico (folati, B12).
Target marziali: ferritina > 100, saturazione della transferrina > 20%
3° Terapia con Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (ESA):
Iniziare terapia se Hb<10 g/dl
Obiettivo da raggiungere: Hb = 10.5-12 g/dL; non superare intenzionalmente 13
g/dL
4° Emotrasfusioni
Non è dimostrato un effetto favorevole sull’outcome se Hb>12 g/dL
Si cerca di non correggere troppo rapidamente il valore plasmatico dell’Hb per non incorrere in effetti
collaterali
Farmaci utili
Ferro
- per os: vari preparati
preferibile l’assunzione lontano dai pasti
molto spesso non tollerato a livello gastro-intestinale
- e.v.:
somministrazione ospedaliera secondo circolare AIFA 2013.
Vitamina B12
Acido folico, folinico
Agenti Stimolanti l’Eritropoiesi (ESA): somministrazione sottocute o endovena
o Eritropoietina Alfa (Originator o “Due Biosimilari”): breve durata d’azione somministrabile
s.c. o e.v. (Originator e un Biosimilare); e.v. un Biosimilare
o Eritropoietina Beta: breve durata d’azione, somministrabile s.c. o e.v.
o Eritropoietina Teta:breve durata d’azione, somministrabile s.c. o e.v. solo ospedaliera
o Darbepoietina: intermedia durata d’azione; somministrabile s.c. o e.v.
o Eritropoietina beta–Peghilata: lunga durata; somministrabile s.c. o e.v.
Tutti questi ESA hanno diversa emivita e differente comportamento se somministrati sottocute oppure
endovena
2
EPO alfa
EPO beta
Darbe
poietina
EPO beta
pegilata
Fig 1: Emivita dei diversi ESA nelle diverse vie di somministrazione
La prescrizione dell’eritropoietina è vincolata a formulazione di piano terapeutico
La posizione dell’AIFA, chiarisce che i medicinali biologici e biosimilari non possono essere considerati sic
et simpliciter alla stregua dei prodotti equivalenti, escludendone quindi la vicendevole sostituibilità
terapeutica automatica. Proprio perché i medicinali biologici di riferimento ed i biosimilari sono
medicinali simili, ma non identici, l’AIFA ha deciso di non includere i medicinali biosimilari nelle liste di
trasparenza che consentono la sostituibilità automatica tra prodotti equivalenti.
Di conseguenza, la scelta di trattamento con un farmaco biologico di riferimento o con un biosimilare
rimane una decisione clinica affidata al medico specialista prescrittore.
L’AIFA considera, tuttavia, che i biosimilari non solo costituiscono un’opzione terapeutica a disposizione
dei curanti, ma sono da preferire, qualora costituiscano un vantaggio economico, in particolare per il
trattamento dei soggetti “naive” (che non abbiano avuto precedenti esposizioni terapeutiche o per i
quali le precedenti esposizioni in base al giudizio del clinico siano sufficientemente distanti nel tempo).
I pazienti con Insufficienza renale avanzata ma non ancora in dialisi (non ricoverati) iniziano di solito la
terapia con ESA con prodotti che siano somministrabili s.c. e che abbiano una lunga durata d’azione,
permettendo questa formulazione una o due somministrazioni MENSILI. I pazienti in Dialisi Peritoneale
(che eseguono tale terapia al domicilio) solitamente utilizzano ESA a lunga durata d’azione,
permettendo questa formulazione una o due somministrazioni MENSILI.
I pazienti in emodialisi eseguono la terapia con ESA endovena alla fine della seduta di emodialisi
direttamente nel circuito ematico durante la fine della seduta (fase di restituzione del sangue circolante
nel circuito extracorporeo). In tali pazienti, se naive, si inizia con ESA biosimilari a breve durata d’azione.
I pazienti che iniziano emodialisi provenendo dall’ambulatorio di Nefrologia continuano la terapia con il
prodotto che avevano in uso prima di iniziare la dialisi.
Nei pazienti a rischio infettivo (Epatite B e/o epatite C positivi, HIV positivi) si utilizzano prodotti che
abbiano il sistema di sicurezza con l’ago retrattile dopo l’infusione.
Consultazioni
1) KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease
Kidney International Vol 2 Issue 4 2012
(http://kdigo.org/home/guidelines/anemia-in-ckd/)
2) AIFA: Position Paper sui Farmaci Biosimilari (28/05/2013)
(http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/position-paper-sui-farmaci-biosimilari-)
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Si sintetizzano le indicazioni d’uso e le modalità prescrittive/erogative dei farmaci biotecnologici e
biosimilari attualmente disponibili
EPOETINE B03XA01
EPOETINA ALFA - EPOETINA ZETA
Nome commerciale
Titolare
AIC
Eprex
Janssen
(alfa)
Cilag
Binocrit
Sandoz
(alfa)
Abseamed
Fidia
(alfa)
Retacrit
(zeta)
Hospira
Via di
Indicazione d’uso
Modalità
somministrazione e
prescrittive/erogative
posologia
Trattamento dell'anemia sintomatica associata a
insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e
pediatrici: trattamento dell'anemia associata a
insufficienza renale cronica in pazienti adulti e
pediatrici emodializzati e in pazienti adulti sottoposti
a dialisi peritoneale. Trattamento dell'anemia grave,
di origine renale, accompagnata da sintomi clinici,
in pazienti adulti con insufficienza renale non
ancora dializzati.
Trattamento dell'anemia e riduzione del fabbisogno
trasfusionale in pazienti adulti in trattamento
chemioterapico per tumori solidi, linfoma maligno o
mieloma multiplo e a rischio di trasfusione, come
indicato dallo stato generale del paziente
(situazione cardiovascolare, anemia preesistente
all'inizio della chemioterapia).
Aumentare la produzione di sangue autologo nei
pazienti facenti parte di un programma di
predonazione autologa.
Ridurre l'esposizione a trasfusioni di sangue
allogenico in pazienti adulti non sideropenici,
ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali,
prima di un intervento elettivo di chirurgia
ortopedica maggiore (no RETACRIT).
- IV/SC 50UI/kg 3v/sett •
- IV/SC 150UI/kg
3v/sett, 450UI/kg
1v/sett
•
- IV 50UI/kg 3v/sett •
- IV 150UI/kg 3v/sett,
450UI/kg 1v/sett
- IV 50UI/kg 3v/sett •
- SC 150UI/kg 3v/sett,
450UI/kg 1v/sett
- IV/SC 50UI/kg 3v/sett •
- IV/SC 150UI/kg
3v/sett, 450UI/kg
1v/sett
•
4
PT,Classe A-PHT,
erogazione diretta
ospedaliera
(rendicontazione File F
tip 6) oppure ricetta SSN
con indicazione PHT
Legge 648/96 solo
erogazione ospedaliera*
PT, Classe A-PHT,
erogazione diretta
ospedaliera
(rendicontazione File F
tip 6) oppure ricetta SSN
con indicazione PHT
PT, Classe A-PHT,
erogazione diretta
ospedaliera
(rendicontazione File F
tip 6) oppure ricetta SSN
con indicazione PHT
PT, Classe A-PHT,
erogazione diretta
ospedaliera
(rendicontazione File F
tip 6) oppure ricetta SSN
con indicazione PHT
Legge 648/96 solo
erogazione ospedaliera*
EPOETINA BETA – EPOETINA TETA
Nome commerciale
Neorecormon
Titolare
AIC
Roche
(beta)
Eporatio
Ratiopharm
(teta)
Via di
Indicazione d’uso
somministrazione e
posologia
Trattamento dell'anemia sintomatica associata ad
insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti
(NEORECORMON – EPORATIO) e pediatrici (no
EPORATIO).
Prevenzione dell'anemia dei neonati prematuri con
un peso alla nascita compreso tra 750 e 1500 g e
con un periodo di gestazione inferiore a 3-4
settimane (no EPORATIO).
Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti
adulti con tumore non mieloide sottoposti a
chemioterapia.
Aumentare la produzione di sangue autologo nei
pazienti facenti parte di un programma di
predonazione autologa (no EPORATIO).
- IV/SC 3x20UI/kg
1v/sett
- IV/SC 450UI/kg
1v/sett
- IV/SC 3x20UI/kg
1v/sett
- IV/SC 450UI/kg
1v/sett
Modalità
prescrittive/erogative
• PT, Classe A-PHT,
erogazione diretta
ospedaliera
(rendicontazione File F
tip 6) oppure ricetta SSN
con indicazione PHT
- Legge 648/96 solo
erogazione
ospedaliera*
• PT, Classe A-PHT,
erogazione diretta
ospedaliera
(rendicontazione File F
tip 6) oppure ricetta SSN
con indicazione PHT
*Estensione di indicazione relative ad usi consolidati sulla base di evidenze scientifiche
presenti in letteratura L. 648/96
Eprex
Utilizzo nel trattamento dell’anemia (Hgb < 10 g/dl o riduzione dell’emoglobina > 2 g/dl durante
un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti che ricevono ribavirina in
combinazione con interferone standard o peghilato per il trattamento dell’infezione cronica da
HCV e che presentano risposta virologica alla terapia.
X
X
In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hgb < 8,5 g/dl) nei quali l’uso dei farmaci anemizzanti è
l’unica alternativa terapeutica.
X
X
Sindromi mielodisplastiche (MDS)
X
Anemia refrattaria (AR), con sideroblasti (RARS) e senza sideroblasti (RA)
X
5
Retacrit
X
Neorecormon
X
X
EPOETINE B03XA02
DARBEPOETINA ALFA
Via di
Nome commerciale
Titolare AIC
Indicazione d’uso
somministrazione e
posologia
Aranesp
Amgen
Trattamento dell'anemia sintomatica associata ad
insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e
pediatrici.
- SC 0,45 mcg/kg
1v/sett
Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti
con tumore non mieloide sottoposti a chemioterapia
Modalità
prescrittive/erogative
• PT,Classe A-PHT,
erogazione diretta
ospedaliera
(rendicontazione File F
tip 6) oppure ricetta
SSN con indicazione
PHT
EPOETINE B03XA03
METOSSIPOLIETILENGLICOLE-EPOETINA BETA
Via di
Nome commerciale
Titolare AIC
Indicazione d’uso
somministrazione e
posologia
Mircera
Roche
Trattamento dell'anemia sintomatica associata ad
insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti.
6
Modalità
prescrittive/erogative
- IV/SC per aumentare •
Hb fino a un livello
non superiore a
12g/dl
PT,Classe A-PHT,
erogazione diretta
ospedaliera
(rendicontazione File
F tip 6) oppure ricetta
SSN con indicazione
PHT