Anemia e Malattia Renale Cronica
Dr. Biagio Pirolo
ANEMIA NELL’IRC
• Il livello di IRC al quale i pazienti diventano
anemici è molto variabile
• Si osserva per valori di VFC < 25 – 30 ml/min
(creatinina > 2-3 mg/dl)
• Nei diabetici : VFC < 45 ml/min
Prevalenza
Ematocrito
ANEMIA NELL’IRC
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Ematocrito
>36%
33-35.9%
30-32.9%
28-29.9%
<28%
<2
2.1-3.0 3.1-4.0 4.1-5.0
>5
Creatinina sierica (mg/dl)
Creatinina
sierica (mg/dl)
Kazmi W et al. Am J Kidney Dis, 2001
CAUSE DI ANEMIA NELL’IRC
Riduzione dell’eritropoiesi
Riduzione della
sopravvivenza eritrocitaria
• Ridotta produzione di eritropoietina
• Tossine uremiche
• Tossine uremiche
• Ipersplenismo
• Deficit di ferro
• Deficit di folati e/o vitamina B12
• Stato infiammatorio
• Accumulo di alluminio
• Malnutrizione proteico-calorica
• Terapia emotrasfusionale
• ACE-inibitori o antagonisti recettoriali
dell’angiotensina II
EFFETTI DELL’ANEMIA NELL’IRC
• Ridotta tolleranza all’esercizio
• Aumento morbidità e mortalità
• Diminuita capacità lavorativa
• Aumento gittata cardiaca
• Ridotta qualità di vita
• Ipertrofia ventricolare sinistra
• Alterazioni funzioni cognitive
• Angina
• Alterazioni funzione sessuale
• Scompenso cardiaco
• Riduzione appetito
Anemia e compensazione
emodinamica
• Il corpo risponde all’anemia:
 Aumentando la frequenza cardiaca
 Aumentando la contrattilità
 Vasodilatazione
• Questi meccanismi di compensazione emodinamica
risultano in ipertrofia eccentrica
Duke. Circulation. 1969; Frohlich. N Engl J Med. 1992; London. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1999; Neill. Am J Physiol.
1969; Roy. Circulation. 1963
(Citochine)
Anemia
Morte cellulare
Fibrosi miocardica,
Cardiomiopatia, CHF
Ipossia tissutale
Danno renale
Vasodilatazione
periferica
IVS
 Diametro ventricolare
 Volume plasmatico
 Ritenzione liquidi
 Pressione arteriosa
 Attività simpatico
 Flusso renale ematico
 Renina, angiotensina, aldosterone
(e ADH)
Silverberg D. Nephrol Dial Transplant, 2003
RISCHIO DI AUMENTO DELLA MASSA
VENTRICOLARE SINISTRA NELL’IRC
OR
95 % IC
Hb *
 di 0.5 g/dl
1.32
(1.10, 1.59)
PAS *
 di 5 mmHg
1.11
(1.02, 1.21)
IMVS *
 di 10 g/m2
0.85
(0.76, 0.96)
Sesso
maschio
1.40
(0.64, 3.05)
Età
10 anni
1.25
(0.94, 1.65)
Razza
caucasica
0.98
(0.32, 2.99)
ClCr
 di 5 ml/min
1.10
(0.84, 1.45)
* P < 0.05
Studio prospettico
246 pazienti
1 anno follow-up
0
1
2
Odds ratio
3
4
Levin A et al. Am J Kidney Dis, 1999
DEFINIZIONE DI ANEMIA NELL’IRC
Linee Guida SIN
• Hb <11 g/dl età prepuberale
e donne in età fertile
• Hb <12 g/dl maschi adulti e
donne in menopausa
EBPG
• Hb <13.5 g/dl maschi adulti
• Hb <12 g/dl maschi > 70 anni
• Hb <11.5 g/dl donne adulte
WORK-UP DIAGNOSTICO DELL’ANEMIA
NELL’IRC
VALUTAZIONE INIZIALE
 Grado di anemia
 Hb
 Tipo di anemia
 Indici eritrocitari (MCV, MCH, MCHC)
 Attività eritropoietica
 Conta dei reticolociti
 Metabolismo del ferro
 Ferritinemia, % emazie ipocromiche
(%transferrina saturata o contenuto Hb reticolociti)
 Eventuale presenza di flogosi
 Proteina C reattiva
WORK-UP DIAGNOSTICO DELL’ANEMIA
NELL’IRC
INDAGINI COMPLEMENTARI
 Sospetto sanguinamento gastro-enterico (microcitosi, reticolocitosi, deficit
marziale)
 Sangue
occulto nelle feci, indagini endoscopiche
 Macrocitosi
 Dosaggio vit. B12 sierica, folati sierici e/o intraeritrocitari
 Tests di emolisi
Livelli sierici di aptoglobina, bilirubina, LDH; test di Coombs
 Possibili disturbi midollari

Elettroforesi sierica e/o urinaria; biopsia midollare in casi particolari
 Tossicità da alluminio

Alluminiemia
 Severo iperparatiroidismo
 Dosaggio ormone paratiroideo

TARGET DI EMOGLOBINA NELL’IRC
• Livello minimo è Hb di 11 g/dl
• Limite superiore da definire individualmente su base clinica
• Ottimale è mantenere valori di Hb compresi fra 11 e 12 g/dl
• In HD, preferibile evitare valori pre-seduta di Hb >14 g/dl
• Hb >12 g/dl non consigliata nei soggetti con:
- severa patologia cardiovascolare
- diabete mellito con complicanze cardiovascolari
- malattia polmonare cronica ipossiemica
- anemia falciforme in forma omozigote
Linee Guida SIN 2003 e EBPG 2004
RISULTATI DEL TRATTAMENTO IN DIALISI
EURODOPPS
RR
1.5
Mortalità
Ospedalizzazione
1.22 1.29
1.02 1.09
1.0 1.0
0.91 1.07
1.0
< 10
10-10.9
11-11.9
> 12
Hb g/dL
Locatelli et al N.D.T 2004
FISIOLOGIA DELLA PRODUZIONE
ERITROCITARIA
ERITROPOIETINA
• L’ERITROPOIETINA E’ UNA SIALOGLICOPROTEINA DI 165 AA CON
MASSA MOLECOLARE DI CIRCA 34.000 DALTONS
• la concentrazione ematica media è di 8-18 mU/mL.
• E’ prodotta nel 90% dal rene e solo in piccola parte dal fegato
• Fattori stimolanti la secrezione: Riduzione PO2 arteriosa a livello
dei sensori renali; androgeni; cobalto; IDGF
• Fattori inibenti la secrezione: aumento della PO2 a livello dei
sensori renali; TNF; IL1; TGFβ; IFNϫ; policitemia vera; denutrizione
TRATTAMENTO DELL’ANEMIA
NELL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA:
L’ERITROPOIETINA
Somministrare epoietina (alfa o beta) o analoghi (darbopoetina alfa) ai pazienti con anemia secondaria
a IRC in terapia conservativa o sostitutiva (HD, PD, trapianto), adeguando posologia, via e ritmo di
somministrazione al fine di mantenere nel lungo termine la concentrazione di Hb prossima all’obiettivo
Hb= 11-12 g/dL, e secondo quanto indicato sul foglio illustrativo
CKD (1-5)
HD
PD
TR
Via
s.c.
s.c / e.v.
s.c.
s.c.
Frequenza:
correzione
a: no
b: 1-3/sett
D: 1/sett
C: 1/2sett
a: 3/sett (ev)
b: 3/sett (ev/sc)
D: 1/sett (ev/sc
C: 1/2sett
a: no
b: 3/sett
D: 1/sett
C: 1/2sett
a: no
b: 1-3/sett
D: 1/sett
C: 1/2sett
Frequenza:
mantenimento
a: no
b: 1-3/sett
D: 1/1-2 sett
C: 1/4 sett
a: 3/sett (ev)
b: 1-3/sett (sc)
b: 2-3/sett (ev)
D: 1/1-2 sett (ev/sc)
C: 1/4sett (ev/sc)
a: no
b: 1-3/sett
D: 1/1-2 sett
C: 1/4sett
a: no
b: 1-3/sett
D: 1/1-2 sett
C: 1/4sett
ESAs: erythropoietin stimulating agents
Alfa EPO: Eprex
Beta EPO: Neorecormon
3 volte alla settimana
Darbopoietin Alfa: Aranesp, Nespo
1 volta ogni settimana
CERA Continuous Erythropoietin Receptor Activator
1 volta al mese
CAUSE DI IPO-RESPONSIVITA’ ALLA TERAPIA CON ESA
Più frequenti
• Inadeguato dosaggio
•Deficit di ferro assoluto/funzionale
•Infiammazione/infezione
Meno frequenti
•Deficit di vit. B12 o folati
•Iperparatiroidismo/osteite fibrosa
•Accumulo di alluminio
•Disturbi midollari primitivi
•Emoglobinopatie (talassemia; a. falciforme: Hb < 9 g/dl)
•Perdite ematiche croniche
•Emolisi
•Malnutrizione (ipoalbuminemia)
•Farmaci (citotossici e immunosoppresori; ACE-inib.)
Biomarcatori dello stato marziale
•
•
•
•
Sideremia (ferro circolante)
Transferrina (trasportatore ematico)
Ferritina (deposito)
TSAT (% di transferrina satura)
IL TARGET DEL FERRO
 Ferritina 200-500 µg/l
 GR ipocromici < 2.5%
 TSAT > 20% (30-40%)
•Somministrazione per os: almeno 200 mg/die da assumere un’ora prima o due ore dopo i
pasti, sfasata di 30 min da tè, caffè, chelanti del fosforo, antiacidi, gastroprotettori
•Somministrazione ottimale ev: induzione con 400-600 mg in 2 sett. e poi 25-150 mg/sett.
POTENZIALI PROBLEMI NELLA SOMMINISTRAZIONE
DI ALTE DOSI DI FERRO
Deposito e danneggiamento di organi
Stress ossidativo
Predisposizione alle infezioni
EFFICACIA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI
FERRO E.V. vs FERRO PER OS
Basale
2 mesi
4 Mesi
Hct %
40
*
Basale
2 mesi
4 Mesi
EPO U/sett
7500
*
35
5000
*
30
*
2500
25
20
Ferro e.v.
Ferro os
Ferro e.v.
Ferro os
Fe os= 200-300 mg/die Fe ev= 200 mg/sett
Tot. pz 52
Fishbane et al Am J Kidney Dis 1995
EFFETTI FAVOREVOLI DEL TRATTAMENTO
DELL’ANEMIA NELL’IRC
EFFETTI DIMOSTRATI
EFFETTI POTENZIALI
 Qualità di vita
 Ospitalizzazione dopo ESRD
 Capacità lavorative
 Morbidità nel lungo e breve
termine
 Funzioni cognitive
 Mortalità dopo ESRD
 Funzioni sessuali
Prevenzione IVS e ischemia
 Risposta immune
Rallentamento declino FG
 Difetti emostatici
EPO
Incremento numero
globuli rossi
IPOSSIA
Effetti
antiapoptotici
Protezione contro
stress ossidativo
Decremento danno
tubulare
Decremento fibrosi
interstiziale
Rossert et al, J Am Soc Nephrol 2003
ANEMIA NELL’INSUFFICIENZA
RENALE CRONICA
CONCLUSIONI
• Segno clinico pressoché costante
• Inizio spesso precoce
• Contribuisce a morbidità e mortalità
• Correzione può migliorare funzionalità cardiaca e renale e
la qualità di vita