METOSSIPOLIETILENGLICOLE-EPOETINA BETA (16-12-2008)
Specialità: Mircera® (Roche)
Forma farmaceutica:
▪ 1 siringa pre-riempita
▪ 1 siringa pre-riempita
▪ 1 siringa pre-riempita
▪ 1 siringa pre-riempita
▪ 1 siringa pre-riempita
▪ 1 siringa pre-riempita
0,3
0,3
0,3
0,3
0,3
0,3
ml
ml
ml
ml
ml
ml
50 mcg - Prezzo: euro 167
75 mcg - Prezzo: euro 251
100 mcg - Prezzo: euro 335
150 mcg - Prezzo: euro 502
200 mcg - Prezzo: euro 670
250 mcg - Prezzo: euro 837
ATC: B03XA03
Categoria terapeutica: Altri preparati antianemici
Fascia di rimborsabilità: A
Indicazioni ministeriali:
Trattamento dell'anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC).
Decisioni PTORV
Data riunione: 16-12-2008
Decisione: Inserito
Nota Ufficiale:
In equivalenza a darbepoetina per le indicazioni registrate comuni.
Si ricorda che nel Prontuario le epoetine e la darbepoetina hanno la seguente nota: Prescrizione con piano
terapeutico da parte dei centri autorizzati, conseguentemente anche Epoetina Beta dovrà essere
prescritta con piano terapeutico da parte dei Centri già individuati dalla Regione.
Caratteristiche del prodotto
Metossipolietilenglicole-epoetina beta è la formulazione pegilata della epoetina beta. Si tratta di un
attivatore continuo del recettore dell’eritropoietina che mostra, rispetto all’eritropoietina, un'attività
diversa a livello recettoriale, caratterizzata da un'associazione più lenta e una dissociazione più rapida dal
recettore, un'attività specifica ridotta in vitro con un’aumentata attività in vivo, nonché un'emivita più
lunga [1]. La massa molecolare media è di circa 60 kDa, di cui la porzione proteica e la parte
carboidratica corrispondono a circa 30 kDa.
MIRCERA stimola l'eritropoiesi mediante l'interazione con il recettore dell'eritropoietina sulle cellule
progenitrici del midollo osseo. Come fattore di crescita primario per lo sviluppo eritroide, l'ormone
naturale eritropoietina viene prodotto nei reni e rilasciato nel flusso ematico in risposta all’ipossia. In
risposta all'ipossia, l'ormone naturale eritropoietina interagisce con le cellule progenitrici eritroidi per
aumentare la produzione di eritrociti.
Inquadramento della patologia
L'insufficienza renale cronica (IRC) è una patologia caratterizzata da una riduzione progressiva del
parenchima renale. Il decorso clinico della patologia può essere suddiviso in 5 stadi successivi in base alla
variazione del tasso di filtrazione glomerulare (GFR). Secondo questa classificazione l'insufficienza renale
cronica è definita sia come danno renale che come un valore di GFR<60ml/min/1.73m2 per almeno 3
mesi [2]. Negli ultimi anni è stato osservato un incremento generale del numero di pazienti con IRC. I
dati che provengono dal registro dall' associazione europea renale e dall'associazione europea di dialisi e
trapianti, nel quale circa l'80% dei pazienti erano in emodialisi e il 20% in dialisi peritoneale, hanno
mostrato che la terapia di sostituzione renale nel 1990 coinvolgeva 79 persone per milione (ppm),
mentre è cresciuta nel 1999 a 117 ppm. I dati più recenti dal 2000 al 2003 hanno rivelato un tasso medio
europeo di 135 ppm [2].
L'anemia è una complicazione comune nei pazienti con IRC e, benché la patogenesi sia multifattoriale, la
diminuita produzione di eritropoietina (un ormone prodotto dal rene), è considerato il principale fattore
eziologico. L'anemia si può osservare già negli stadi precoci della patologia ed è presente nel 90% dei
pazienti dializzati all'ultimo stadio della malattia. Questa condizione anemica causa un diminuito apporto
di ossigeno ai tessuti con conseguente senso di fatica e diminuzione della capacità di eseguire sforzi. Altre
conseguenze possono essere una diminuzione della funzione cognitiva, disordini del sonno, alterazione
dell'emostasi e, in certi casi, si può possono verificare depressione del sistema immunitario e riduzione
dell'attività cardiaca [2].
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida europee "European Best Practice Guideline"[3] del 2004 raccomandano l'utilizzo degli
agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) per tutti quei pazienti con insufficienza renale cronica che sviluppano
anemia (Hb<11 g/dl), ed in particolare: pazienti con IRC (stadio 1-5) che sviluppano anemia, pazienti
con IRC allo stadio 5 trattati con emodialisi o dialisi peritoneale, pazienti trapiantati con IRC e anemia
(livello di raccomandazione A). Le linee guida non riportano raccomandazioni riguardanti la scelta dei
singoli ESA. La via di somministrazione preferenziale dipende dal sottogruppo di pazienti trattato e dal
tipo di ESA utilizzato e può prevedere la somministrazione sottocutanea o endovenosa. Per quanto
riguarda la frequenza di somministrazione, le linee guida riportano che essa è influenzata da diversi
fattori quali: la dose, la via di somministrazione, la fase di trattamento, il tipo di ESA e il sottogruppo di
pazienti da trattare. In particolare:
-pazienti in emodialisi trattati con epoetina alfa o beta per via endovenosa la frequenza raccomandata è
di 3 volte a settimana, sia durante la fase di correzione che quella di mantenimento. In alcuni pazienti
trattati per via sottocutanea si può arrivare ad una frequenza di somministrazione di 1 o 2 volte a
settimana (livello di evidenza A).
-In pazienti con IRC, sottoposti a trapianto o dialisi peritoneale, l'epoetina beta può essere somministrata
per via sottocutanea 3 volte la settimana durante la fase di correzione e 1 volta a settimana durante la
fase di mantenimento (livello di evidenza C).
-Durante la fase di correzione la darbepoetina alfa deve essere somministrata una volta a settimana (sia
per via endovenosa che sottocutanea) in pazienti in emodialisi o una volta a settimana per via
sottocutanea in pazienti trapiantati o in dialisi peritoneale (livello di evidenza A)
-Durante la fase di mantenimento, la darbepoetina alfa può essere somministrata anche meno
frequentemente (ogni 2 o 4 settimane) in alcuni pazienti selezionati (livello di evidenza C).
-La darbepoetina alfa può essere somministrata ogni 2 settimane sia in via ev che sc a quei pazienti
preventivamente trattati con epoetina alfa o beta una volta a settimana per via sc (livello di evidenza B).
Le linee guida raccomandano il monitoraggio della pressione arteriosa e dei livelli di emoglobinemia
durante il trattamento con ESA.
Inoltre viene raccomandato la somministrazione di integratori di ferro in tutti i pazienti in trattamento con
ESA (livello di raccomandazione B) preferibilmente per via endovenosa in un dosaggio ottimale di 25150mg/settimana per i primi 6 mesi di trattamento con ESA. Possono essere somministrate anche
vitamine e terapie adiuvanti al fine di ottimizzare la risposta del paziente al trattamento con ESA.
Una recente revisione del NICE sul trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica
specifica che non ci sono evidenze di differenze in termini di efficacia tra le diverse ESA [4].
Trattamenti alternativi
I trattamenti alternativi comprendono gli altri agenti stimolanti l'eritropoiesi quali: epoetina alfa e beta e
darbepoetina alfa, tutte somministrabili per via endovenosa o sottocutanea, però con tempi di
somministrazione diversi (1 a 3 volte/settimana per epoetina alfa e beta e darbepoetina da 1
volta/settimana a 1 volta/mese). Si sottolinea che tali alternative presentano un maggior numero di
indicazioni rispetto a metossipolietilenglicole-epoetina beta.
Dati di efficacia
L'efficacia di metossipolietilenglicole-epoetina beta (C.E.R.A.) è stata valutata principalmente in 6 studi
clinici multicentrici, di fase III, randomizzati, in aperto, che hanno valutato l'efficacia del farmaco in
pazienti con anemia associata a IRC, che potevano essere sottoposti o meno a dialisi [5-10].
Uno studio ha reclutato pazienti adulti con anemia correlata a IRC di stadio 3 o 4, non dializzati, con una
concentrazione di Hb al baseline di 8-11 g/dl e livelli adeguati di ferro [4]. I pazienti sono stati
randomizzati 1:1 a ricevere: metossipolietilenglicole epoetina beta (sottocute, ogni 2 settimane ad una
dose iniziale di 0.6µg/kg ) o darbepoetina alfa (sottocute, una volta a settimana alla dose iniziale di
0.45µg/kg). Erano permessi aggiustamenti del dosaggio ogni 4 settimane ed il trattamento è proseguito
per 18 settimane del periodo di correzione, 10 settimane per il periodo di valutazione, seguite da
un'estensione dello studio a 52 settimane. Il primo end-point di efficacia era il tasso di risposta Hb
(basato su misurazioni settimanali della [Hb] e definito come un aumento della [Hb] >1g/dl vs baseline e
una concentrazione >11g/dl senza trasfusioni di sangue). L'end-point comprimario intendeva valutare la
non inferiorità dei due trattamenti nella variazione media della concentrazione di Hb tra il baseline ed il
periodo di valutazione, nella popolazione Per Protocol. Il tasso di risposta è stato del 97,5% per il braccio
di trattamento vs 96.3% del comparator e nel secondo end-point è stata dimostrata la non inferiorità dei
2 trattamenti (i dettagli dello studio sono riportati in tabella).
Un altro studio ha reclutato pazienti adulti con anemia correlata a IRC di fase 5, che stavano ricevendo
un'adeguata emodialisi o dialisi peritoneale, con una concentrazione di Hb al baseline di 8-11 g/dl e livelli
adeguati di ferro. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto di 3:1 a ricevere: metossipolietilenglicole
epoetina beta (0.4µg/kg per via endovenosa, una volta ogni 2 settimane) o epoetina alfa o beta alla dose
adeguata, 3 volte la settimana, per 24 settimane [5]. L'obiettivo primario, come nel precedente studio,
riguardava il tasso di risposta emoglobinica, che è risultata del 93% per il braccio
metossipolietilenglicole epoetina beta vs 91% del comparator. Non vi è stata differenza statisticamente
significativa tra i 2 gruppi di trattamento rispetto agli obiettivi secondari che comprendevano la variazione
della concentrazione di Hb, in numero di trasfusioni e il tempo alla risposta (i dettagli sono riportati in
tabella).
Quattro studi hanno valutato l'efficacia di metossipolietilenglicole epoetina beta nella terapia di
mantenimento, in pazienti con anemia correlata a IRC sottoposti a dialisi e già in trattamento con un altro
ESA (epoetina alfa o beta o darbepoetina). Gli studi hanno seguito lo stesso disegno e differivano solo per
la via di somministrazione, sottocutanea o endovenosa . Dopo 4 settimane di "run-in" i pazienti sono stati
randomizzati a ricevere: metossipolietilenglicole epoetina beta ogni 2 settimane, ogni 4 settimane o
epoetina alfa o beta o darbepoetina da 1 a 3 volte a settimana [7-10]. Il trattamento è proseguito per 24
settimane di "titolazione", 8 settimane per il periodo di assestamento e 16 settimane di follow-up.
Durante le prime 32 settimane il dosaggio di metossipolietilenglicole epoetina beta è stato aggiustato al
fine di mantenere [Hb] >1 g/dl rispetto al baseline. L'obiettivo primario di efficacia per tutti gli studi è
stato la variazione della concentrazione di Hb tra il baseline ed il periodo di assestamento (settimana 36)
al fine di dimostrare la non inferiorità rispetto al comparator (definita come una differenza maggiore o
uguale a -0.75g/dl). La non inferiorità di metossietilenglicole epoetina beta rispetto al comparator
(epoetina o darbepoetina),è stata dimostrata in tutti i gruppi (i dettagli dei 4 studi sono presentati in
tabella).
Referenza
Pazienti e trattamento
I.
C.
Macdougall
Clin J Am Soc
Nephrol, 2008
[5]
324 pz >18anni con IRC di stadio 3 o 4 e
anemia (concentrazione di Hb compresa tra
8 e 11 g/dl), non in dialisi e non in
trattamento con altri ESA.
Randomizzazione a:
- C.E.R.A. sc 0.6µg/kg (dose iniziale)Q2W
[N=162] per 28 settimane, a seguito delle
quali i responders sono stati randomizzati
nuovamente a ricevere: C.E.R.A. sc Q2W
[N=73] o C.E.R.A. sc Q4W [N=72] per altre
24 settimane
vs
- Darbepoetina alfa 0.45µg/kg (dose
iniziale) Q1W [N=162] per 28 settimane, a
seguito
delle
quali i
responders hanno proseguito il trattamento
con Darbepoetina alfa Q1W o Darbepoetina
ala Q2W per altre 24 settimane (in base alle
modalità di trattamento in uso nel Centro e
della risposta clinica del paziente).
M. Klinger
Am J Kidney
Disease 2007
[6]
181 pz >anni con IRC di stadio 5 in
emodialisi o dialisi peritorneale da almeno 2
settimane, non trattati con ESA nella
precedenti 12 settimane.
Randomizzazione 3:1:
- C.E.R.A. 0.40µg/kg ev Q2W [N=135]
- epoetina alfa ev [N=5] o beta ev [N=41] 3
volte a settimana.
Durata del trattamento:24 settimane.
Disegno
RCT,
multicentrico,
aperto,
con
controllo attivo,
di
non
inferiorità
RCT,
multicentrico,
aperto,
con
controllo attivo,
di
non
inferiorità
Misure di esito
Risultati principali
III
End-point primari:
-tasso
di
risposta
emoglobinica durante il
periodo di correzione e
valutazione
(prime
28
settimane) definito come
un aumento >1g/dl vs
baseline
e
una
concentrazione
>11g/dl
senza trasfusioni di sangue
durante le 28 settimane
(ITT).
-variazione media della
concentrazione di Hb dal
baseline alla settimana 28
(PP).
Il tasso di risposta:
97.5% (I.C.95%: 94% - 99%) per il
gruppo C.E.R.A.
96.3% (I.C. 95%: 92% -99%) per il
gruppo darbepoetina.
La variazione media aggiustata nella
[Hb] :-2.15 g/dl per il gruppo
C.E.R.A.
2.00
g/dl
per
il
gruppo
darbepoetina.
Il trattamento C.E.R.A. ha risposto
ai criteri di non inferiorità.
III
End-point primario:
-tasso
di
risposta
emoglobinica durante il
periodo di correzione e
valutazione
(prime
28
settimane) definito come
un aumento >1g/dl vs
baseline
e
una
concentrazione
>11g/dl
senza trasfusioni di sangue
durante le 24 settimane
(ITT).
End-point secondari:
-valori e variazioni della
concentrazione di Hb
-tempo
di
risposta
emoglobinica
-incidenza di trasfusioni
Fase
Il tasso di risposta:
93.3% (IC 95%: 88% a 97%) per il
gruppo C.E.R.A.
91.3% (IC 95%: 80% a 97%) per il
gruppo epoetina.
Il trattamento C.E.R.A. ha risposto
ai criteri di non inferiorità.
Il picco di [Hb] è stato di:
12.28 +1.13 g/dl per il gruppo
C.E.R.A.
12.19+1.24g/dl
per
il
gruppo
epoetina
Jadad
score
3
2
W. Sulowicz
Clin J Am Soc
Nephrol 2007
[7]
572 pz >18 anni con IRC in emodialisi o
dialisi
peritoneale,
stabilizzati
con
trattamento di epoetina sc da 1 a 3 volte a
settimana.
Randomizzazione 1:1:1:
- C.E.R.A. sc Q2W [N=190]
- C.E.R.A. sc Q4W [N=191]
- trattamento standard con epoetina sc da 1
a 3 volte a settimana [N=191]
per un totale di 36 settimane (periodo
di titolazione + periodo di valutazione).
Il dosaggio di partenza dipendeva dal
dosaggio
precedentemente
assunto
di
epoetina.
N. W. Levin
The
Lancet
2007 [8]
673 pz >18 anni con IRC e anemia in
emodialisi o dialisi peritoneale in trattamento
stabile con epoetina ev da almeno 8
settimane prima dello screening.
Trattamento:
- C.E.R.A. ev Q2W [N=223]
- C.E.R.A. ev Q4W [N=224]
-trattamento standard con epoetina ev [226]
Per un periodo di 36 settimane (titolazione e
valutazione) + 16 settimane di follow up
Il dosaggio di partenza dipendeva dal
dosaggio
precedentemente
assunto
di
epoetina.
B. Spinowitsz
Am
J
Nephrology [9]
336 pz >18 anni con IRC e anemia in
emodialisi o dialisi peritoneale da almeno 12
settimane prima e durante il periodo di
screening, in trattamento stabile con
epoetina sc o ev (da 1 a 3 volte a settimana)
da almeno 8 settimane prima dello
screening.
Randomizzazione 1:1:
- C.E.R.A. Q2W in via ev o sc (stessa via del
precedente
trattamento
con
epoetina)
[n=168]
- epoetina alfa o beta alla stessa modalità del
trattamento
standard
assunto
precedentemente [n=168]
Per un totale di 36 settimane (periodo di
correzione e periodo di valutazione)
RCT,
multicentrico,
aperto,
con
controllo attivo,
di
non
inferiorità, a 3
bracci
RCT,
multicentrico,
aperto,
con
controllo attivo,
di
non
inferiorità, a 3
bracci
RCT,
multicentrico,
aperto,
con
controllo attivo,
di
non
inferiorità
III
End-point primario:
-variazione media della
concentrazione di Hb dal
baseline al
periodo
di
valutazione (settimana 36)
(PP).
End-point secondari:
-n. pz che nel periodo di
valutazione ha mantenuto
[Hb]
entro +/- 1
g/dl
rispetto al valore medio del
baseline.
-incidenza di trasfusioni
durante
il
periodo
di
correzione e valutazione.
La variazione media aggiustata della
[Hb] è stata di:
- 0.131 g/dl per C.E.R.A. Q4W
0.032 g/dl per C.E.R.A. Q2W
-0.109g/dl per epoetina
E' stata confermata la non inferiorità
dei due schemi terapeutici di
C.E.R.A. vs epoetina.
Il tasso di risposta è stato del 66.1,
75.6 e 72.2% rispettivamente per il
gruppo C.E.R.A. una volta al mese,
C.E.R.A. 2 volte al mese e epoetina.
3
III
End-point primario:
-Variazione media della
[Hb] tra il baseline e il
periodo
di
valutazione
(PP).
End-point secondari:
-n. pz che nel periodo di
valutazione ha mantenuto
[Hb]
entro +/- 1
g/dl
rispetto al valore medio del
baseline.
-incidenza di trasfusioni
durante
il
periodo
di
correzione e valutazione.
La variazione media aggiustata della
[Hb] :
- 0.71g/l per C.E.R.A. Q2W
-0.25g/l per C.E.R.A. Q4W
- 0.75g/l per trattamento con
epoetine
E' stata confermata la non inferiorità
di entrambi gli schemi terapeutici
C.E.R.A. vs epoetina standard.
Il tasso di risposta è stato di 68%,
68% e 67% rispettivamente per il
gruppo C.E.R.A. 2 volte al mese,
C.E.R.A. 1 volta al mese e epoetina
3
III
End-point primario:
-Variazione media della
[Hb] tra il baseline e il
periodo di valutazione (PP)
End-point secondari:
-n. pz che nel periodo di
valutazione ha mantenuto
[Hb]
entro +/- 1
g/dl
rispetto al valore medio del
baseline.
-incidenza di trasfusioni
durante
il
periodo
di
correzione e valutazione.
La variazione media aggiustata della
[Hb] è risultata simile per i 2
trattamenti durante tutto il periodo
dello studio ed è stata di:
0.088 g/dl per C.E.R.A.
- 0.030 g/dl per epoetina
Il tasso di risposta è stato del 68.5%
e 67.7% rispettivamente per il
braccio trattato con C.E.R.A. e
epoetina.
2
B. Canaud
Nephrol
Dial
Transplant
2006 (reperito
solo abstract)
[10]
313 pz >18 anni con IRC e anemia in
emodialisi
o
dialisi
peritoneale,
in
trattamento stabile con darbepoetina alfa
Randomizzazione 1:1:
- C.E.R.A. ev Q2W [N=157]
- darbepoetina alfa alla stessa modalità del
trattamento
standard
assunto
precedentemente [156]
RCT,
multicentrico,
aperto,
con
controllo attivo,
di
non
inferiorità
III
End-point primario:
-Variazione media della
[Hb] tra il baseline e il
periodo di valutazione
Il livello medio di emoglobinemia
durante il periodo di valutazione è
stato di 12.0 g/dl per il braccio
C.E.R.A. vs 11.8 g/dl per il braccio
darbepoetina (differenza
0.18
g/dl). Questo risultato dimostra la
non inferiorità del C.E.R.A. vs
darbepoetina.
non
calcolabil
e
IRC: insufficienza renale cronica
C.E.R.A.: metossipolietilenglicole epoetina beta
ESA: fattori stimolanti la produzione di eritropoietina
PP= popolazione per protocol ITT: popolazione intention to treat
QW: once weekly; Q2W: once every 2 week; Q4W: once every 4 week
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere
maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le
pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Dati di sicurezza
L'EMEA nella Scientific Discussion riporta i dati di sicurezza che provengono dai 6 studi comparativi di
fase III e da 4 studi di fase II. Queste analisi hanno coinvolto in totale 2737 pazienti con anemia correlata
a IRC: 1789 trattati con metossietilenglicole epoetina beta e 958 con il comparator (epoetina alfa o beta
o darbepoetina alfa) [2]. Metossietilenglicole epoetina beta è stato somministrato ogni 2 o 4 settimane
nella maggior parte dei pazienti, per almeno 6 mesi in 1451 pazienti e per più di 12 mesi in 1144
pazienti. Approssimativamente l'85% dei pazienti era sottoposto a dialisi. Il tasso globale di eventi
avversi è stato del 88.8% nei pazienti trattati con metossietilenglicole epoetina beta rispetto a 90.9% nei
pazienti trattati con il comparator, mentre quelli considerati correlati al trattamento sono stati riportati
rispettivamente nel 6% e 3.5% dei pazienti. Gli eventi avversi riportati più frequentemente nel gruppo
trattato con metossipolietilenglicole epoetina beta sono stati: ipertensione (13%), diarrea (11%) e
nasofaringite (11%). Altri eventi avversi comuni in entrambi i gruppi di trattamento sono stati mal di
testa, infezioni del tratto respiratorio, spasmi muscolari e ipotensione posturale. La maggior parte degli
eventi avversi sono stati di lieve e media entità ed erano correlati alle comorbilità presenti nei pazienti.
Eventi avversi gravi sono stati riportati nel 37% dei trattati con metossipolietilenglicole epoetina beta e
nel 40% dei trattati con altre ESA; l'emorragia gastrointestinale è stato l'unico evento avverso grave che
è stato più frequente nel gruppo metossietilenglicole epoetina beta rispetto al comparator (3% vs 2%).
Negli studi di fase III l'incidenza di decessi è stata 5,7% nel gruppo metossipolietilenglicole epoetina beta
e 6,1% ne gruppo comparator.
Valutazione della qualità degli studi
Secondo la scala Jadad 3 studi presentavano un punteggio sufficiente per definire una buona qualità
mentre in due studi presentavano punteggio 2 (scarsa qualità). Per uno studio il punteggio non è stato
calcolato in quanto reperito solo in formato di abstract.
Indicazione studi in corso
Nel registro governativo americano sono presenti 44 studi in corso di fase III e IV per
metossipolietilenglicole epoetina beta [11]. La maggior parte di questi studi valutano l'efficacia e
sicurezza del farmaco in pazienti adulti con anemia associata a IRC dializzati o meno, confrontato a
terapia tradizionale (epoetina o darbepoetina). Un unico studio prevede l'arruolamento di pazienti
pediatrici ed è riportato in tabella. Nel registro dell'osservatorio nazionale dell'AIFA sono presenti 2 studi
in corso per questo farmaco (dettagli riportati in tabella) [12].
Registro
Pazienti e trattamento
Disegno
Osservatorio
dell'AIFA
Clinicaltrials.gov
Pz affetti da IRC dializzati e
pz non sottoposti a terapia
sostitutiva.[N=2800]
Trattamento
con
metossipolietilenglicole
epoetina beta o comparator
(altro ESA)
RCT, aperto,
multicentrico,
Osservatorio
dell'AIFA
Pz pediatrici con anemia
correlata a IRC
Trattamento:
Metossipolietilenglicole
epoetina beta ev
Clinicaltrials.gov
Pz pediatrici con anemia
dovuta a IRC a seguito di
trapianto renale.[N=297]
Trattamento:
metossipolietilenglicole
epoetina
beta
sc somministrato
mensilmente vs
epoetina
alfa
Fase
Misure di esito
Note
Mortalità per qualsiasi
causa e morbilità per
eventi cardiovascolari
In fase di
approvazion
e
Aperto,
multicentrico,a
dose multipla
Dose iniziale ottimale
di farmaco per terapia
di mantenimento
In fase di
approvazion
e
RCT,
aperto,
controllato
% di pz che hanno
mantenuto una [Hb]
>1g/dl
rispetto
al
baseline e tra 1012g/dl
durante
il
periodo
di
valutazione.
In
reclutament
o
IV
III
Altri report HTA
Il report dello Scottish Medicines Consortium raccomanda la terapia con metossipolietilenglicole epoetina
beta nel trattamento dell'anemia associata ad insufficienza renale cronica [13]. Il report conclude che vari
studi clinici hanno dimostrato l'efficacia del farmaco nel correggere e mantenere i livelli di emoglobinemia
per più di un anno in pazienti dializzati, quando somministrato per via sottocutanea o endovenosa. Inoltre
è stata dimostrata la non inferiorità del trattamento rispetto ad altri agenti stimolanti l'eritropoiesi. Il
report riporta un'analisi di minimizzazione dei costi sulla base di un programma di studio che dimostra
l'equivalenza di CERA vs la darbepoetina usata come comparator nello studio. Nel caso in cui i dati
venissero da confronti vs l'epoetina, il dosaggio di epoetina è stato convertito nell'equivalente di
darbepoetina (rapporto 200:1 tra epoetina alfa e darbepoetina). L'analisi presentata dal produttore mette
in luce che CERA risulterebbe costo efficace in tutte le tipologie di pazienti di seguito elencate: pazienti in
predialisi, pazienti naive in dialisi, pazienti in dialisi precedentemente trattati con altre epoetine. Il
risparmio annuale si attesta su £765 nei pazienti dializzati trasferiti da epoetine a CERA, mentre sarebbe
inferiore negli altri pazienti.
Il report Has francese conclude che il farmaco non apporta alcun miglioramento (livello V) rispetto agli
altri agenti stimolanti l'eritropoiesi indicati per la correzione dell'anemia associata a insufficienza renale
cronica [14].
Analisi economiche
Non sono pubblicate in letteratura analisi economiche relative a C.E.R.A. L'unica analisi economica
reperita è stata presentata dalla Ditta allo Scottish Medicines Consortium ed è descritta nella sezione altri
report HTA [13].
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Il costo del trattamento all’ospedale di un mese con il farmaco nella fase dei correzione è di circa €
190,00 e risulta inferiore rispetto al costo del trattamento con epoetina alfa (dialisi e non dialisi),
epoetina beta e darbepoetina nei pazienti in dialisi; è invece molto simile al costo della terapia
con darbepoetina alfa e epoetina beta nei pazienti non in dialisi. Quando si considera un mese di terapia
nella fase di mantenimento il costo all’ospedale del trattamento con il farmaco oggetto di
valutazione rimane invariato e risulta inferiore al costo della terapia con epoetina alfa (dialisi e non
dialisi), darbepoetina e epoetina beta nei pazienti in dialisi mentre è superiore a quello di epoetina beta
nei pazienti non in dialisi.
FASE DI CORREZIONE
Principio attivo
Dosaggio
Metossipolietilenglicole
epoetina beta
Pazienti mai
precedentemente
trattati con epoetine
PZ IN DIALISI:
0,6mcg/kg ogni 2
settimane (ev)
PZ NON IN DIALISI:
0,6mcg/kg ogni 2
settimane (sc)
Costo
all'ospedale
per mese di
terapia
€ 192,90*
Costo al
pubblico
per mese
di terapia
Note
Non è stato calcolato
spreco di farmaco in
quanto ogni siringa può
essere utilizzata entro
30 giorni dall'apertura.
€ 335,14
Costo delle alternative:
Principio
attivo
Epoetina alfa
Dosaggio
PZ IN DIALISI:
50UI/kg 3 volte
a sett (ev)
PZ NON IN
DIALISI:
50UI/kg 3 volte
a sett (sc)
Costo
all'ospedale
per mese di
terapia
€ 408,84*
Costo al
pubblico
per mese di
terapia
€ 747,60
Note
Non è stato calcolato spreco di
farmaco in quanto ogni siringa
può essere utilizzata entro 3
giorni dall'apertura.
Epoetina beta
Darbepoetina
alfa
PZ IN DIALISI:
40UI/kg 3 volte
a sett (ev)
PZ NON IN
DIALISI:
20UI/kg 3 volte
a sett (sc)
€ 310,00*
€ 207,12*
€ 461,16
€ 307,56
PZ IN DIALISI:
0,45mcg/kg alla
settimana (ev o
sc)
PZ NON IN
DIALISI:
0,75mcg/kg ogni
2 sett (sc)
€ 223,12*
€ 186,00*
€ 387,68
€ 323,31
Non è stato calcolato spreco di
farmaco in quanto ogni siringa
può essere utilizzata entro 5
giorni dall'apertura.
FASE DI MANTENIMENTO:
Principio attivo
Dosaggio
Metossipolietilenglicole
epoetina beta
Pazienti mai
precedentemente
trattati con epoetine
PZ IN DIALISI:
1,2mcg/kg ogni
mese (ev)
PZ NON IN DIALISI:
1,2mcg/kg ogni
mese (sc)
Costo
all'ospedale
per mese di
terapia
€ 192,91*
Costo al
pubblico
per mese
di terapia
Note
€ 335,13
Non è stato calcolato
spreco di farmaco in
quanto ogni fiala può
essere utilizzata entro
30 giorni dall'apertura.
Costo delle alternative:
Principio
attivo
Dosaggio
Costo al
Costo
pubblico per
all'ospedale per
mese di
mese di terapia
terapia
Note
PZ IN DIALISI:
75-300 UI/kg a
settimana (ev)
Epoetina alfa
PZ NON IN
DIALISI:
€ 204,40 715,52*
€ 373,80 1.308,48
€ 1.431,00*
€ 2.616,84
Non è stato calcolato spreco di farmaco
in quanto ogni siringa può essere
utilizzata entro 3 giorni dall'apertura.
dose massima di
200 UI/kg 3 volte
a sett
PZ IN DIALISI:
20UI/kg 3 volte a
sett (ev)
Epoetina beta
PZ NON IN
DIALISI:
10UI/kg 3 volte a
sett (sc)
€ 207,12*
€ 307,56
€ 103,32*
€ 153,12
Non è stato calcolato spreco di farmaco
in quanto non è stato calcolato spreco
di farmaco in quanto ogni siringa può
essere utilizzata entro 5 giorni
dall'apertura
PZ IN DIALISI:
Darbepoetina
alfa
0,90 mcg/kg ogni
2 sett (ev)
PZ NON IN
DIALISI: 1,50
mcg/kg ogni
mese (sc)
€ 223,18*
€ 185,97*
€ 387,72
€ 323,09
* prezzi ex-factory forniti da ditta produttrice
Bibliografia
1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
®
2. Emea scientific discussion. Mircera .
3. Locatelli F. et al. Nephrol Dial Transplant (2004) 19 [Suppl 2]: ii16-ii31.
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5. C. Macdougall. Clin J Am Soc Nephrol, 2008; 3:337-347.
6. M. Klinger. American Journal of Kidney Disease, 2007; 6:989-1000.
7. W. Sulowicz. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:637-646.
8. N. W. Levin. The Lancet 2007;370:1415-21.
9. B. Spinowitz. Am J of Nephrol 2008; 28:280-289.
10. B. Canaud. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:iv157 (abstract)
11. www.clinicaltrials.gov (accesso del 17/11/2008)
12. www.agenziafarmaco.it (accesso del 17/11/2008)
13. Scottish Medicines Consortium http://www.scottishmedicines.org.uk/ (accesso del 18/11/2008)
14. http://www.has-sante.fr (accesso il 18/11/2008)
SINTESI
Caratteristiche del prodotto
Metossipolietilenglicole-epoetina beta è la formulazione pegilata della epoetina beta. Si tratta di un
attivatore continuo del recettore dell’eritropoietina che mostra, rispetto all’eritropoietina, un'attività
diversa a livello recettoriale, caratterizzata da un'associazione più lenta e una dissociazione più rapida dal
recettore, un'attività specifica ridotta in vitro con un’aumentata attività in vivo, nonché un'emivita più
lunga.
Inquadramento della patologia
L'insufficienza renale cronica (IRC) è una patologia caratterizzata da una riduzione progressiva del
parenchima renale. Il decorso clinico della patologia può essere suddiviso in 5 stadi successivi in base alla
variazione del tasso di filtrazione glomerulare (GFR). Secondo questa classificazione l'insufficienza renale
cronica è definita sia come danno renale che come un valore di GFR<60ml/min/1.73m2 per almeno 3
mesi. L'anemia è una complicazione comune nei pazienti con IRC e, benché la patogenesi sia
multifattoriale, la diminuita produzione di eritropoietina (un ormone prodotto dal rene), è considerato
il principale fattore eziologico. L'anemia si può osservare già negli stadi precoci della patologia ed è
presente nel 90% dei pazienti dializzati all'ultimo stadio della malattia. Questa condizione anemica causa
un diminuito apporto di ossigeno ai tessuti con conseguente senso di fatica e diminuzione della capacità
di eseguire sforzi.
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida europee "European Best Practice Guideline" del 2004 raccomandano l'utilizzo degli agenti
stimolanti l'eritropoiesi (ESA) per tutti quei pazienti con insufficienza renale cronica che sviluppano
anemia (Hb<11 g/dl). Le linee guida non riportano raccomandazioni riguardanti la scelta dei singoli ESA.
Inoltre viene raccomandato la somministrazione di integratori di ferro in tutti i pazienti in trattamento con
ESA (livello di raccomandazione B). Possono essere somministrate inoltre vitamine e terapie adiuvanti al
fine di ottimizzare la risposta del paziente al trattamento con ESA.
Una revisione del NICE sul trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica specifica
che non ci sono evidenze di differenze in termini di efficacia tra le diverse ESA.
Trattamenti alternativi
I trattamenti alternativi comprendono gli altri agenti stimolanti l'eritropoiesi quali: epoetina alfa e beta e
darbepoetina alfa, tutte somministrabili per via endovenosa o sottocutanea, però con tempi di
somministrazione diversi (1 a 3 volte/settimana per epoetina alfa e beta e darbepoetina da 1
volta/settimana a 1 volta/mese). Si sottolinea che tali alternative presentano un maggior numero di
indicazioni rispetto a metossipolietilenglicole-epoetina beta.
Dati di efficacia
L'efficacia di metossipolietilenglicole epoetina beta è stata valutata principalmente in 6 studi clinici
multicentrici, di fase III, randomizzati, in aperto, tutti di non inferiorità, che hanno valutato l'efficacia del
farmaco in pazienti con anemia associata a IRC, che potevano essere sottoposti o meno a dialisi. Tutti gli
studi hanno raggiunto l'obiettivo primario di dimostrare la non inferiorità del trattamento C.E.R.A. vs
E.S.A.
Due studi hanno valutato C.E.R.A. come terapia iniziale: uno studio ha reclutato pazienti adulti con
anemia correlata a IRC di stadio 3 o 4, non dializzati, con una concentrazione di Hb al baseline di 8-11
g/dl e livelli adeguati di ferro. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere: metossipolietilenglicole
epoetina beta o darbepoetina alfa. Il primo end-point di efficacia era il tasso di risposta Hb che è stato di
97.5% per il braccio metossipolietilenglicole epoetina beta vs 96.3% del comparator. Un altro studio ha
reclutato pazienti adulti con anemia correlata a IRC di fase 5, che stavano ricevendo un'adeguata
emodialisi o dialisi peritoneale, con una concentrazione di Hb al baseline di 8-11 g/dl e livelli adeguati di
ferro. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto di 3:1 a ricevere: metossipolietilenglicole epoetina
beta o epoetina alfa o beta alla dose adeguata. L'obiettivo primario, come nel precedente studio,
riguardava il tasso di risposta emoglobinica, che è risultata del 93% per il braccio
metossipolietilenglicole epoetina beta vs 91% del comparator.
Quattro studi hanno valutato l'efficacia di metossipolietilenglicole epoetina beta nella terapia di
mantenimento, in pazienti con anemia correlata a IRC sottoposti a dialisi e già in trattamento con un altro
ESA (epoetina alfa, beta o darbepoetina).Gli studi presentavano lo stesso disegno e la differenza stava
nel tipo di somministrazione (sottocutanea o endovenosa). L'obiettivo primario di efficacia è stato la
variazione della concentrazione di Hb tra il baseline ed il periodo di assestamento (settimana 36). La non
inferiorità rispetto al comparator è stata dimostrata in tutti gli studi.
Dati di sicurezza
L'EMEA nella Scientific Discussion riporta i dati di sicurezza che provengono dai 6 studi comparativi di
fase III e da 4 studi di fase II. Approssimativamente l'85% dei pazienti era sottoposto a dialisi. Il tasso
globale di eventi avversi è stato del 88.8% nei pazienti trattati con metossietilenglicole epoetina beta
rispetto a 90.9% nei pazienti trattati con il comparator, mentre quelli considerati correlati al trattamento
sono stati riportati rispettivamente nel 6% e 3.5% dei pazienti. Gli eventi avversi riportati più
frequentemente nel gruppo trattato con metossipolietilenglicole epoetina beta sono stati: ipertensione
(13%), diarrea (11%) e nasofaringite (11%). La maggior parte degli eventi avversi sono stati di lieve
e media entità ed erano correlati alle comorbilità presenti nei pazienti. Eventi avversi gravi sono stati
riportati nel 37% dei trattati con metossipolietilenglicole epoetina beta e nel 40% dei trattati con altre
ESA.
Altri report HTA
Il report dello Scottish Medicines Consortium raccomanda la terapia con metossipolietilenglicole epoetina
beta nel trattamento dell'anemia associata ad insufficienza renale cronica. Il report Has francese conclude
che il farmaco non apporta alcun miglioramento (livello V) rispetto agli altri agenti stimolanti l'eritropoiesi
indicati per la correzione dell'anemia associata a insufficienza renale cronica.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Il costo del trattamento all’ospedale di un mese con il farmaco nella fase dei correzione è di circa €
190,00 e risulta inferiore rispetto al costo del trattamento con epoetina alfa (dialisi e non dialisi),
epoetina beta e darbepoetina nei pazienti in dialisi; è invece molto simile al costo della terapia
con darbepoetina alfa e epoetina beta nei pazienti non in dialisi. Quando si considera un mese di terapia
nella fase di mantenimento il costo all’ospedale del trattamento con il farmaco oggetto di
valutazione rimane invariato e risulta inferiore al costo della terapia con epoetina alfa (dialisi e non
dialisi), darbepoetina e epoetina beta nei pazienti in dialisi mentre è superiore a quello di epoetina beta
nei pazienti non in dialisi.