Epoetine
Scheda di valutazione
Individuazione della sovrapponibilità clinica negli usi prevalenti
e delle eventuali indicazioni esclusive
Rapporto tecnico a cura del gruppo di lavoro multidisciplinare Aven
Nell’interno
Il gruppo di lavoro multidisciplinare
1. Indicazioni registrate
2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti
Modalità di dispensazione
2
3-4
5
5
3. Formulazioni disponibili in commercio
6
4. Posologia riportata in scheda tecnica
7
5. Valutazione comparata per sicurezza: effetti indesiderati
9
6. Valutazione comparata per sicurezza e farmacocinetica
11
Commenti sulle nuove evidenze disponibili
12-14
Valutazioni conclusive
14-16
Bibliografia
17-20
ALLEGATO A. Tabella delle evidenze degli studi selezionati
21-27
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 1
Gruppo di lavoro multidisciplinare Aven
Clinici
Dr. Paolo Avanzini (Ematologia – Az. Osp. RE)
Dr. Alberto Baraldi (Nefrologia – Az. USL MO)
Dr. Pierpaolo Borgatti (Nefrologia – Az. Osp. RE)
Dr.ssa Katia Cagossi (Med. Int. – Oncol. Osp. Carpi – AUSL MO)
Dr. Giuseppe Civardi (Internista – AUSL PC)
Dr. Luca Cottafavi (Oncologia Osp. Scandiano – AUSL RE)
Dr. Luciano Cristinelli (Nefrologia – AUSL PC)
Prof. Salvatore David (Nefrologia – Az. Osp. PR)
Dr. Francesco Ghisoni (Oncoematologia – AUSL PR)
Dr. Giuseppe Longo (OBOE – Az. Osp. MO)
Dr. Leonardo Lucchi (Nefrologia – Az. Osp. MO)
Dr. Sergio Maccari (Dir UO Medicina Osp. Cast. Monti – AUSL RE)
Prof. Marcellina Mangoni (Ematologia – Az. Osp. PR)
Dr. Egidio Rossi (Nefrologia – AUSL PR)
Direzione Sanitaria
Dr.ssa Iva Manghi (Az. Osp. RE)
Farmacisti
Dr. Mauro De Rosa (Az. USL MO)
Dr. Mauro Miselli (SIDS di Reggio Emilia)
AVEN
Dr.ssa Nilla Viani (Direttore operativo AVEN)
CeVEAS
Dr.ssa Anna Maria Marata
Dr.ssa Lisa Daya
NOTE
I riferimenti bibliografici in colore verde indicano studi presenti anche nella tabella delle
evidenze in Allegato A. Ad esempio il riferimento (4, 44, 45, 46) indica che gli studi 44, 45
e 46 si trovano anche tabulati in Allegato A.
Nell’interno vengono utilizzati indifferentemente i termini eritropoietina ed epoetina.
ABBREVIAZIONI
Ev: endovena
Hb:emoglobina
Pz: pazienti
RCT: studio randomizzato controllato
Sc: sottocute
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 2
1. Indicazioni registrate
(come riportate testualmente in scheda tecnica)
A
Principi attivi
Eritropoietina
alfa
Nomi commerciali
EPREX®
Trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC)
in pazienti adulti e pediatrici in emodialisi e
in pazienti adulti in dialisi peritoneale.
Trattamento dell’anemia grave, di origine
renale, accompagnata da sintomi clinici, in
pazienti adulti con insufficienza renale non
ancora sottoposti a dialisi.
Eritropoietina
beta
NEORECOMON®
Darbepoetina Eritropoietina
alfa
delta
NESPO® ARANESP®
DYNEPO®
√
Trattamento dell’anemia sintomatica asso-
B ciata ad insufficienza renale cronica (IRC)
√
in pazienti adulti e pediatrici.
C
Trattamento dell’anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica (IRC)
in pazienti adulti. Può essere usato sia in
pazienti in dialisi che in pazienti non in dialisi.
D
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti con tumore non mieloide sottoposti a chemioterapia.
E
Trattamento dell’anemia sintomatica e riduzione del fabbisogno trasfusionale in
pazienti adulti in chemioterapia per tumori
solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo
e a rischio di trasfusione come indicato
dallo stato generale del paziente
(situazione cardiovascolare, anemia preesistente all’inizio della chemioterapia).
F
Impiego per aumentare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un
programma di predonazione. L’uso in questa indicazione deve esere valutato alla
luce dei rischi di eventi tromboembolici. Il
trattamento è indicato solo in pazienti con
anemia di grado moderato (Hb 10-13 g/dl
[6.2-8.1 mmol/l], nessuna carenza di ferro)
se le procedure di conservazione non sono disponibili o sono insufficienti in caso di
intervento elettivo di chirurgia maggiore
che richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità di sangue per le donne
o 5 o più unità per gli uomini).
G
Terapia delle sindromi mielodisplastiche,
anemia refrattaria, con sideroblasti e senza sideroblasti (Legge 648/96 - G.U.
10/03/00 n.58)
√
√
√
√
√
√
√
√
√
(segue)
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 3
(segue)
1. Indicazioni registrate
(come riportate testualmente in scheda tecnica)
H
I
Principi attivi
Eritropoietina
alfa
Nomi commerciali
EPREX®
Trattamento della emoglobinuria parossistica notturna documentata
(Legge 648/96 – G.U. 11/03/98 n.58)
Trattamento dell’anemia (Hb < 10 g/dl o
riduzione della Hb > 2 g/dl durante un
qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti che ricevono ribavirina
in combinazione con interferone standard
o peghilato per il trattamento dell’infezione
cronica da HCV e che presentano risposta
virologica alla terapia (Allegato 3 Determina AIFA 29 maggio 2007 aggiornato a ottobre 2007).
L
In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hb
< 8,5 g/dl) nei quali l’uso di farmaci anemizzanti è l’unica alternativa terapeutica
(Allegato 3 Determina AIFA 29 maggio
2007 aggiornato a ottobre 2007).
M
Prevenzione dell’anemia nei neonati prematuri con peso alla nascita compreso tra
750 e 1500 g e con un periodo di gestazione inferiore a 34 settimane.
N
Impiego per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti, che non presentino carenze di ferro,
candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva ritenuti ad elevato
rischio di complicazioni da trasfusioni.
L’uso deve essere limitato ai pazienti con
anemia di grado moderato (Hb 10-13 g/dl),
per i quali non sia disponibile un programma di predonazione di sangue autologo e
per i quali si preveda una perdita di sangue moderata (da 900 a 1800 ml).
Eritropoietina
beta
NEORECOMON®
√
√
√
√
√
√
Darbepoetina Eritropoietina
alfa
delta
NESPO® ARANESP®
DYNEPO®
√
√
Considerazioni:
Le indicazioni A, B, C possono essere accorpate in:
“Trattamento dell’anemia sintomatica associata ad IRC in pazienti adulti e in soggetti pediatrici sia in
trattamento dialitico che non ancora sottoposti a dialisi”: con l’esclusione dei pazienti pediatrici per
l’indicazione C.
Le indicazioni D, E possono essere accorpate in: “Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti
in chemioterapia per tumori solidi e/o per tumori ematologici ad esclusione delle leucemie mieloidi”
Le indicazioni F, G, H, I, L sono autorizzate solo per i principi attivi eritropoietina alfa ed eritropoietina
beta.
L’indicazione M è autorizzata solamente per l’eritropoietina beta e l’indicazione N è autorizzata solamente per l’eritropoietina alfa.
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 4
2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti
Sottogruppo di pazienti
Pazienti pediatrici
Indicazioni per l’impiego
• Impiego autorizzato e studiato per le indicazioni in ambito nefrologico per
eritropoietina alfa, eritropoietina beta e darbepoetina alfa. Per darbepoetina
alfa è stato tolto il limite di età ≥ 11 anni per il trattamento dei pazienti pediatrici per le indicazioni in ambito nefrologico (non sono comunque disponibili
dati per quanto riguarda il trattamento di pazienti pediatrici di età < 1 anno).
(15, 16, 17)
Epoetina delta non possiede l’indicazione e gli studi clinici in pazienti pediatrici.
• Nessuno dei 3 principi attivi eritropoietina alfa, eritropoietina beta e darbepoetina alfa è autorizzato per le indicazioni in ambito oncologico nei pazienti
pediatrici; sono disponibili alcuni studi clinici per eritropoietina alfa e beta. (75,
76, 81, 82, 83)
• L’indicazione nel trattamento dell’anemia nel prematuro è autorizzata solo
per l’eritropoietina beta; la confezione multidose di eritropoietina beta contiene alcool benzilico come conservante e quindi non deve essere somministrata ai neonati o ai bambini fino a 3 anni di età.
Gravidanza e allattamento
Non si ha adeguata esperienza nelle donne in gravidanza e nell’allattamento.
• eritropoietina alfa da usare solo se il beneficio atteso supera i rischi poten-
•
•
•
ziali per il feto; non è raccomandato l’uso in donne in gravidanza o allattamento candidate ad interventi chirurgici, che partecipano ad un programma di
predonazione di sangue autologo;
eritropoietina beta si raccomanda prudenza nel prescrivere il farmaco a
donne in gravidanza; nelle condizioni terapeutiche il rischio potenziale appare
minimo;
darbepoetina alfa da usare con cautela in gravidanza; non somministrare a
donne che allattano o nel caso in cui la terapia sia assolutamente necessaria
l’allattamento deve essere sospeso;
eritropoietina delta si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a donne in gravidanza ed a donne in allattamento, in quanto non è noto se eritropoietina delta venga escreta nel latte materno.
MODALITA’ DI DISPENSAZIONE
PIANO TERAPEUTICO AIFA per la prescrizione SSN di eritropoietine (ex NOTA AIFA 12)
La prescrizione di eritropoietine a carico del SSN per le seguenti condizioni:
trattamento dell'anemia (Hb < 11 g/dL) associata ad insufficienza renale cronica in pazienti
adulti e in soggetti pediatrici* sia in trattamento dialitico che in trattamento conservativo;
• trattamento dell'anemia (Hb < 10 g/dL ma non < 8 g/dL) nei pazienti adulti oncologici che ricevono chemioterapia antiblastica; in caso di Hb < 8 g/dL è indicato il ricorso all'emotrasfusione;
Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta, darbepoetina alfa
•
•
trattamento per incrementare la quantità di sangue autologo nell’ambito di programmi di predonazione con le limitazioni previste in scheda tecnica.
Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta
(*) Per darbepoetina sono disponibili dati in età pediatrica solo per pazienti con età > 11 anni.
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 5
3. Formulazioni disponibili in commercio
Principi
attivi
Nomi
commerciali
Vie di
somministrazione
Eritropoietina
alfa
Eritropoietina
beta
Darbepoetina
alfa
Eritropoietina
delta
EPREX®
NEORECOMON®
NESPO® - ARANESP®
DYNEPO®
ev - sc
ev - sc
ev - sc
ev - sc
siringa preriempita disponibile ai seguenti dosaggi:
1.000 UI/0,5ml
2.000 UI/0,5ml
3.000 UI/0,3ml
4.000 UI/0,4ml
5.000 UI/0,5ml
6.000 UI/0,6ml
8.000 UI/0,8ml
10.000 UI/1ml
20.000 UI/0,5ml
40.000 UI/1ml
siringa preriempita disponibile ai seguenti
dosaggi:
1.000 UI/0,3ml
2.000 UI/0,3ml
3.000 UI/0,3ml
4.000 UI/0,3ml
5.000 UI/0,3ml
6.000 UI/0,3ml
10.000 UI/0,6ml
20.000 UI/0,6ml
30.000 UI/0,6ml
ARANESP®:
siringa preriempita disponibile ai seguenti dosaggi:
10 mcg/0,4ml
15 mcg/0,375ml
20 mcg/0,5ml
30 mcg/0,3ml
40 mcg/0,4ml
50 mcg/05ml
60 mcg/0,3ml
100 mcg/0,5ml
150 mcg/0,3ml
300 mcg/0,6ml
500 mcg/1ml
siringa preriempita disponibile ai seguenti dosaggi:
1.000 UI/0,5ml
2.000 UI/0,5ml
3.000 UI/0,3ml
4.000 UI/0,4ml
10.000 UI/0,5ml
flacone multidose 10.000 UI + fl solv.
flaconcino 40.000 UI/1ml
flacone multidose 50.000 UI+ fl solv.
NESPO®
siringa preriempita disponibile ai seguenti dosaggi:
10mcg/0,4ml
15 mcg/0,375ml
20 mcg/0,5ml
30 mcg/0,3ml
40 mcg/0,4ml
50 mcg/05ml
60 mcg/0,3ml
80 mcg/0,4ml
100 mcg/0,5ml
150 mcg/0,3ml
300 mcg/0,6ml
500 mcg/1ml
Forme
farmaceutiche
disponibili
penna preriempita vetro
(Sureclick) ai seguenti dosaggi:
20 mcg/0,5ml
40 mcg/0,4ml
60 mcg/0,3ml
80 mcg/0,4ml
100 mcg/0,5ml
150 mcg/0,3ml
300 mcg/0,6ml
500 mcg/1ml
Sodio fosfato monobasico
diidrato, sodio fosfato
dibasico diidrato, sodio
cloruro, glicina, polisorbato 80, acqua ppi
Soluzione pronta: urea, sodio cloruro,
polisorbato 20, sodio fosfato monobasico
diidrato, sodio fosfato dibasico dodecaidrato, calcio cloruro diidrato, glicina, Ileucina, I-isoleucina, I-treonina, I-acido
glutammico, I-fenilalanina, acqua ppi.
Flacone multidose:
- liofilizzato: urea, sodio cloruro, polisorbato 20, sodio fosfato monobasico, sodio
fosfato dibasico, calcio cloruro, glicina, Ileucina, I-isoleucina, I-treonina, I-acido
glutammico, I-fenilalanina.
- solvente: alcool benzilico
Sodio fosfato monobasico,
sodio fosfato bibasico, sodio
cloruro, polisorbato 80, acqua ppi.
Sodio fosfato monobasico monoidrato, sodio
fosfato bibasico eptaidrato, polisorbato 20, sodio
cloruro, acqua ppi.
Conservare in frigorifero
(2°-8°C).
Non congelare o agitare.
Tale range di teperatura
deve essere garantito fino
Conservazione al momento della somministrazione al paziente.
Soluzione pronta: conservare in frigorifero (2°- 8°C) e non congelare. Può essere
tenuto a temperatura ambiente (fino a
25°C) per una sola volta e per un periodo
massimo di 3 giorni.
Flacone multidose: conservare in frigorifero (2°-8°C). Il prodotto non ancora ricostituito può essere tenuto a temperatura
ambiente (fino a 25°C) per una sola volta
e per un periodo massimo di 5 giorni.
Conservare in frigorifero
(2°- 8°C) e non congelare.
Può essere tenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C)
per una sola volta e per un
periodo massimo di 7 giorni.
Conservare in frigorifero
(2°- 8°C) e non congelare. Può essere tenuto a
temperatura ambiente
(< a 25°C) per una sola
volta e per un periodo
massimo di 5 giorni.
Eccipienti
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 6
4. Posologia riportata in scheda tecnica
Principi
attivi
Nomi
commerciali
Eritropoietina
alfa
Eritropoietina
beta
Darbepoetina
alfa
Eritropoietina
delta
EPREX®
NEORECOMON®
NESPO® - ARANESP®
DYNEPO®
E’ preferibile impiegare la Dose di correzione sc:
via ev ma può essere usa- 20 UI/kg x 3/sett
ta anche la via sc
il dosaggio settimanale può
essere ripartito in somministrazioni giornaliere
Dose di correzione:
• emodialisi:
Dose di correzione ev:
50 UI/kg x 3/sett
40 UI/kg x 3/sett
• dialisi peritoneale:
50 UI/kg x 2/sett
Non superare la dose mas-
Dose di correzione
sc o ev:
0,45 mcg/kg/sett
Dose di correzione sc:
50 UI/kg x 2/sett
Dose di correzione ev:
50 UI/kg x 3/sett
sima di 720 UI/kg/sett
Trattamento
dell’anemia
associata ad
IRC in
pazienti
adulti
in dialisi
E’ preferibile impiegare la Dose di mantenimento sc:
via ev ma può essere usa- 10 UI/kg x 3/sett
ta anche la via sc
Dose di mantenimento ev:
20 UI/kg x 3/sett
Dose di mantenimento:
La dose totale settimanale
• emodialisi:
può essere somministrata
25 - 100 UI/kg x 3/sett
con un’unica iniezione setti• dialisi peritoneale:
manale o divisa in tre o sette
25 - 50 UI/kg x 2/sett
dosi settimanali. Pz stabili
con un regime di singola
somministrazione settimanale possono passare ad una
somministrazione ogni 2
settimane (in questo caso
potrebbe essere necessario
incrementare la dose).
Dose di mantenimento
sc o ev:
è possibile continuare la
somministrazione settimanale oppure passare ad
una volta ogni 2 settimane:
nel passaggio dalla somministrazione settimanale alla
somministrazione ogni 2
settimane i pz devono ricevere inizialmente una dose
equivalente al doppio della
dose settimanale precedente.
E’ preferibile impiegare
la via sc
E’ preferibile impiegare
la via sc
Dose di correzione
sc o ev:
0,45 mcg/kg/sett
E’ preferibile impiegare
la via sc
Dose di correzione:
50 UI/kg x 3/sett
Dose di correzione sc:
20 UI/kg x 3/ sett.
Il dosaggio settimanale può
essere ripartito in somministrazioni giornaliere.
oppure
Dose di correzione sc:
50 UI/kg x 2/sett
Dose di mantenimento
sc o ev:
previsti riduzione della dose
del 25% - 50% o aumento
del 25% - 50% a seconda
- dei livelli di emoglobina
raggiunti e
- del tasso di aumento di
emoglobina in un periodo di
4 settimane
Previste riduzione o aumento della dose del 25%
a seconda dei livelli di emoglobina.
0,75 mcg/kg una volta ogni
2 settimane
Dose di correzione ev:
50 UI/kg x 3/sett
Dose di correzione ev:
40 UI/kg x 3/sett
Trattamento
dell’anemia
associata ad
IRC in
pazienti
adulti
non ancora
sottoposti a
dialisi
Non superare la dose massima di 720 UI/kg/sett
Dose di mantenimento:
17 - 33 UI/kg x 3/sett
Il dosaggio massimo non
deve superare
200UI/kg x 3/sett
Dose di mantenimento sc:
10 UI/kg x 3/sett.
Dose di mantenimento ev:
20 UI/kg x 3/sett
La dose totale settimanale
può essere somministrata
con un’unica iniezione settimanale o divisa in tre o sette
dosi settimanali. Pz stabili
con un regime di singola
somministrazione settimanale possono passare a una
somministrazione ogni 2
settimane (in questo caso
potrebbe essere necessario
incrementare la dose).
Dose di mantenimento
sc o ev:
previste aumento o riduzione della dose del 25% a
seconda dei livelli di emoglobina.
Una volta raggiunta la concentrazione di emoglobina
target con la somministrazione ogni 2 settimane, il
farmaco può essere somministrato sc una volta al
mese impiegando una dose
doppia rispetto a quella
impiegata una volta ogni 2
settimane.
Dose di mantenimento
sc o ev:
previsti riduzione della dose
del 25% - 50% o aumento
del 25% - 50% a seconda
- dei livelli di emoglobina
raggiunti e
- del tasso di aumento di
emoglobina in un periodo di
4 settimane
(segue)
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 7
(segue)
4. Posologia riportata in scheda tecnica
Principi
attivi
Eritropoietina
alfa
Eritropoietina
beta
Darbepoetina
alfa
Eritropoietina
delta
EPREX®
NEORECOMON®
NESPO® - ARANESP®
DYNEPO®
Nomi
commerciali
Trattamento
dell’anemia in
pazienti adulti in
chemioterapia per
tumori solidi e/o
per tumori
ematologici a
esclusione delle
leucemie mieloidi
Deve essere usata
la via sc
Deve essere usata
la via sc
Deve essere usata
la via sc
150 UI/kg x 3/sett
450 UI/kg/sett
(dose massima
60.000 UI/sett)
2,25 mcg/kg/sett
450 UI/kg/sett
La dose settimanale può
essere fornita attraverso
un’unica somministrazione
settimanale o attraverso
3-7 iniezioni settimanali
500 mcg (6,75 mcg/kg)
una volta ogni 3 settimane
Deve essere usata
Può essere impiegata
sia sc sia ev
oppure
la via ev
Impiego per
aumentare la
600 UI/kg x 2/sett
quantità di sangue
autologo in pazienti facenti parte di
un programma di
predonazione
oppure
ev: 200 – 800 UI/kg x 2/sett
dose max ev: 1600 UI/kg
sett
sc: 150 – 600 UI/kg x 2/sett
dose max sc: 1200 UI/kg
sett
Deve essere usata
la via sc
Impiego per ridurre
l’esposizione a
trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti candidati ad interventi
maggiori di
chirurgia ortopedica elettiva
Prevenzione
anemia nel
prematuro
600 UI/kg x 2/sett
nelle 3 settimane precedenti dell’intervento
ed il giorno
dell’intervento
oppure
300 UI/kg/die nei 10
giorni prima
dell’intervento, il giorno
dell’intervento e nei 4
giorni successivi ad
esso
Deve essere usata
la via sc
250 UI/kg x 3/sett
per almeno 6 settimane
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 8
5. Valutazione comparata per sicurezza: effetti indesiderati
Eritropoietina
alfa
Eritropoietina
beta
Darbepoetina
alfa
Eritropoietina
delta
Pazienti con IRC:
- più frequentemente: aumento
della pressione arteriosa o aggravamento di ipertensione preesistente;
- possono presentarsi trombosi
delle vie di accesso vascolare,
specialmente in pz con tendenza
all’ipotensione o con complicanze
delle fistole arterovenose;
- rari: ipertensione in pz normotesi o ipotesi: crisi ipertensive con
sintomi analoghi a quelli
dell’encefalopatia e convulsioni
tonico-cloniche generalizzate:
attenzione ad emicranie pulsanti.
Pazienti con IRC:
- comuni (> 1% e < 10%): aumento
della pressione arteriosa o aggravamento di uno stato ipertensivo
preesistente e cefalea;
- rari (> 0,01% e < 0,1%): trombosi
dell’accesso vascolare in pz che
hanno la tendenza all’ipotensione o
le cui fistole arteriovenose presentano complicanze; PRCA causata
da anticorpi neutralizzanti anti eritropoetina; iperkaliemia, iperfosfatemia, formazione di anticorpi antieritropoietina (in presenza o meno di
PRCA); riduzione della ferritinemia;
- molto rari (< 0,01%): trombocitosi.
Pazienti con IRC:
- comuni (> 1% e < 10%): aumento della pressione arteriosa,
cefalea, trombosi dell’accesso
vascolare, dolore al sito di iniezione;
- rari: PRCA; aumento della
potassiemia;
- molto rari: episodi convulsivi.
Pazienti con IRC:
- comuni (> 1% e < 10%):
ipertensione, mal di testa e
trombosi correlata ad accesso vascolare;
- non comuni (≥ 0,01% e
≤ 0,1%): policitemia e trombocitosi; diarrea e nausea;
prurito; dolore, reazione al
sito di iniezione, sindrome
influenzale, riduzione della
ferritinemia;
- rari (≥ 0,01% e ≤ 0,1%):
convulsioni.
Pazienti oncologici adulti:
- ipertensione ed aumento
dell’incidenza di eventi trombotici
vascolari.
Pazienti affetti da tumore:
- comuni (> 1% e < 10%): ipertensione e cefalea, eventi tromboembolici;
- rari (> 0,01% e < 0,1%): riduzione
della ferritinemia.
Pazienti affetti da tumore:
- comuni (> 1% e < 10%): artralgia, edema periferico, dolore a
livello del sito di iniezione, eventi
tromboembolici.
Pazienti in programma di predonazione autologa di sangue:
- problemi trombotici e vascolari.
Pazienti in programma di predonazione autologa di sangue:
- comuni (> 1% e < 10%): cefalea
- eventi tromboembolici: incidenza
lievemente superiore in pz inclusi in
un programma di predonazione di
sangue autologo;
- riduzione della ferritinemia.
Eritropoietina delta è inclusa
nell’elenco dei farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo dell’AIFA
Pazienti candidati ad interventi
maggiori di chirurgia ortopedica elettiva:
- pz con Hb basale da 10 a 13
g/dl: incidenza di eventi trombotici
vascolari non sembra diversa tra i
trattati con epoetina alfa ed i trattati con placebo: l’esperienza
clinica è comunque limitata;
- pz con Hb basale > 13 g/dl: non
si può escludere che epoetina alfa
possa aumentare il rischio postoperatorio di eventi trombotici.
Bambini prematuri:
- molto comuni (> 10%): riduzione
della ferritinemia
- lieve aumento della conta piastrinica.
In generale:
- rash cutanei aspecifici;
- sintomatologia simil-influenzale
con cefalea, dolore articolare,
debolezza, vertigini, stanchezza;
- eventi trombotici vascolari;
- molto rari: trombocitosi;
- PRCA.
Tutte le indicazioni:
- rari (> 0,01% e < 0,1%): eruzione
cutanea, prurito, orticaria o reazioni
nella sede di iniezione;
- molto rari (< 0,01%): sintomi di
tipo influenzale (febbre, brividi, dolore agli arti...).
In generale:
- rari: reazioni allergiche potenzialmente gravi che includono
dispnea, rash cutaneo e orticaria.
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 9
Considerazioni sugli effetti indesiderati
1. Epoetina alfa in ambito nefrologico: sulla base della segnalazione di un aumentato rischio di
Aplasia delle Cellule della Serie Rossa (PRCA) anticorpo mediata era stata decisa una limitazione
di impiego della epoetina alfa alla sola via endovenosa. La modifica nel dispositivo di iniezione
(identificato come il responsabile dell’aumentata incidenza di PRCA) ha portato attualmente alla
rimozione di tale limitazione ed epoetina alfa può quindi essere impiegata sia per via sottocutanea
sia per via endovenosa nelle indicazioni nefrologiche.
2. Dal Comunicato Stampa EMEA del Novembre 2007 “L’EMEA, l’Agenzia Europea dei Medicinali,
ha recentemente rivalutato il profilo di sicurezza delle epoetine. Questi farmaci sono indicati per il
trattamento dell’anemia nei pazienti con insufficienza renale cronica e per il trattamento della anemia nei pazienti con neoplasie maligne non mieloidi in trattamento chemioterapico.
La revisione del profilo di sicurezza è stata condotta a causa di nuovi dati dagli studi clinici che
mostravano un aumento consistente e inspiegabile della mortalità in pazienti anemici con anemia
associata ad una neoplasia maligna e trattati con epoetine.
Inoltre i risultati di due studi clinici e di una metanalisi recentemente pubblicata suggeriscono che,
nei pazienti con malattia renale cronica, il trattamento dell’anemia con epoetine fino a raggiungere livelli alti delle concentrazioni di emoglobina, poteva essere associato con un aumento del rischio della mortalità e morbilità cardiovascolare”. (6, 7, 54)
A seguito della revisione di tutti i dati disponibili, il CHMP, il comitato scientifico per i farmaci umani dell’EMEA, e il Pharmacovigilance Working Party, hanno concluso che i benefici di questi farmaci
continuano a superare i rischi nelle indicazioni approvate ma raccomandano che le informazioni di
tutte le epoetine siano modificate come segue:
• INDICAZIONI: le epoetine devono essere utilizzate per il trattamento dell’anemia soltanto in
presenza dei sintomi di anemia;
• POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE: inserimento di un valore uniforme di emoglobina da raggiungere, per tutte le epoetine, che varia tra i 10 e i 12 g/dl, con l’avvertenza
di non superare la concentrazione di 12 g/dl;
• AVVERTENZE E PRECAUZIONI PER L’USO: deve essere inserita l’informazione che gli studi
clinici hanno mostrato un piccolo ed inspiegabile aumento della mortalità associato al raggiungimento di alti valori di emoglobina. Tali studi non hanno mostrato benefici significativi
attribuibili alla somministrazione di epoetine quando usate per aumentare le concentrazioni
di emoglobina oltre i livelli necessari al controllo dei sintomi associati alla anemia per evitare trasfusioni;
• PROPRIETÀ FARMCODINAMICHE: dovranno includere nuove informazioni sui risultati degli
studi clinici che hanno mostrato un eccesso di mortalità nei pazienti che con anemia associata con varie forme di cancro e trattati con epoetine rispetto a i pazienti non trattati. (8)
Analoghi provvedimenti sono stati assunti dall’FDA. (9)
3. Nel marzo 2008 anche le Ditte produttrici Amgen e Ortho Biotech hanno emanato un documento relativo ai dati derivanti da otto studi clinici in pazienti oncologici: i risultati di questi studi
condotti su pazienti affetti da cancro mammario, NSCLC, tumore della testa e del collo, linfoide e
cervicale, a cui le epoetine erano somministrate per correggere l’anemia associata al trattamento
chemioterapico e con l’obiettivo di raggiungere livelli di Hb ≥ 12 g/dl, hanno dimostrato un aumento della velocità nella progressione del tumore e/o una riduzione della sopravvivenza in questi
pazienti.
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
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6. Valutazione comparata per sicurezza e farmacocinetica
Principi
attivi
Speciali
avvertenze e
precauzioni per
l’uso
Interazioni
clinicamente
rilevanti
Farmacocinetica
(emivita, volume
di distribuzione,
ecc.)
Eritropoietina
alfa
Eritropoietina
beta
Darbepoetina
alfa
Eritropoietina
delta
Durante il trattamento si
consiglia di monitorare
regolarmente pressione
arteriosa, conta piastrinica, valore di emoglobina.
Durante il trattamento si
consiglia di monitorare
regolarmente pressione
arteriosa, conta piastrinica,
valore di emoglobina, livelli
sierici di potassio e di fosfato.
Durante il trattamento si
consiglia di monitorare regolarmente pressione arteriosa, conta piastrinica,
valore di emoglobina, livelli
sierici di potassio.
Impiego con cautela in
presenza di:
- anemia refrattaria con
eccesso di blasti in trasformazione
- epilessia
- trombocitosi
- insufficienza epatica cronica.
Impiego con cautela in presenza di:
- anemia falciforme
- epilessia
- malattie epatiche.
Durante il trattamento
si consiglia di monitorare regolarmente pressione arteriosa, conta
piastrinica, valore di
emoglobina, livelli di
transferrina e ferritina,
livelli sierici di potassio
e di creatinina.
Potenziale interazione
con ciclosporina; in caso
di somministrazione concomitante, i livelli ematici
di ciclosporina devono
essere monitorati e la
dose di quest’ultima aggiustata in base
all’aumento di ematocrito.
Non risultano interazioni
in vitro con fattori di crescita emopoietici.
Nel corso degli studi clinici
non sono state evidenziate
potenziali interazioni con
altri medicinali.
Esperimenti su animali
hanno dimostrato che non
potenzia l’effetto di farmaci
citostatici quali etoposide,
cisplatino, ciclofosfamide e
fluorouracile.
Potenziale interazione con
farmaci che si legano in
misura rilevante con i globuli rossi come ciclosporina
e tacrolimus. In caso di
somministrazione concomitante con questi farmaci, i
livelli ematici di ciclosporina
e tacrolimus devono essere
monitorati e la loro dose
adattata in base
all’incremento di Hb.
Non sono stati condotti
studi di interazione.
Non sono stati riportati
casi di interazioni nel
corso di studi clinici
Somministrazione ev:
- emivita: 4 ore (volontari
sani), 5 ore (pazienti in
IRC), 6 ore (bambini);
Somministrazione ev:
- emivita: tra 4 e 12 ore;
- volume di distribuzione:
1-2 volte il volume plasmatico (volontari sani e pazienti uremici);
Somministrazione ev:
- emivita: 21 ore;
Somministrazione ev:
- emivita: 4,7 – 13,2
ore;
- volume di distribuzione: 0,063 – 0,097 l/kg
Somministrazione sc:
- biodisponibilità: 20%
- emivita: circa 24 ore;
- livelli sierici più bassi
della via ev, aumentano
lentamente e raggiungono il picco fra 12-18 ore;
- non si verificano fenomeni di accumulo.
Somministrazione sc:
- biodisponibilità: 23-42%;
- emivita: 13 e 28 ore;
- Cmax raggiunta dopo
12 - 28 ore (pazienti uremici).
- clearance: 1,9 ml/ora/kg;
- Volume di distribuzione
allo steady state: 50 ml/kg;
- clearance renale: 2% della totale (da studi preclinici);
- eliminazione epatica
Impiego con cautela in
presenza di:
- epilessia
- insufficienza epatica
cronica.
somministrazione sc:
- emivita: 49 ore;
- biodisponibilità: 37%
Somministrazione sc:
- biodisponibilità: 26 –
36%;
- emivita: 27 – 33 ore;
- Cmax raggiunto dopo
8 - 36 ore;
- non si verificano fenomeni di accumulo
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
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Commenti sulle nuove evidenze disponibili
Epoetina alfa, epoetina beta e darbepoetina
alfa:
dai
documenti
esaminati
(letteratura, schede tecniche, delibere AIFA)
non sono emerse novità sostanziali rispetto
all’agosto 2004, data della precedente revisione. Gli RCT pubblicati non hanno indotto alcuna modifica delle indicazioni registrate ( se si
esclude l’estensione della darbepoetina alfa
all’età pediatrica in ambito nefrologico) ne
hanno modificato il posto in terapia dei farmaci esaminati.
Si ritiene comunque opportuno sottolineare
che per quanto riguarda:
- darbepoetina alfa, nell’indicazione in ambito
nefrologico, è stato eliminato il limite di età ≥
11 anni per il trattamento dei soggetti pediatrici (non sono comunque disponibili dati per
quanto riguarda il trattamento di pazienti pediatrici di età < 1 anno);
- epoetina alfa, è stata abolita la limitazione
all’impiego della sola via ev che quindi attualmente può essere impiegata sia sc sia ev.
Epoetina delta: è una nuova eritropoietina
ricombinante ottenuta da una linea di cellule
umane. Possiede solo l’indicazione nefrologica
“nel trattamento dell’anemia sintomatica in
pazienti con insufficienza renale cronica. Può
essere usata sia in pazienti in dialisi che in
pazienti non in dialisi” ma limitatamente ai
soggetti adulti.
Questo principio attivo è stato registrato mediante procedura centralizzata europea (4).
Attualmente non è presente nel Prontuario
Terapeutico Regionale (PTR) della Regione Emilia Romagna.
I dati a supporto dell’efficacia clinica di epoetina delta derivano dai 4 studi clinici registrativi, due dei quali di fase II (di cui solamente
uno pubblicato) e due di fase III (di cui uno
solo parzialmente pubblicato). I risultati disponibili sono stati analizzati e per quelli pubblicati è stata anche predisposta la relativa
tabulazione (4, 44, 45, 46).
Di seguito si riporta una breve sintesi dei risultati:
- studio di fase II, non pubblicato, si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco
(codice A2004 del dossier EMEA), che ha arruolato 80 pazienti in predialisi. I pazienti sono stati trattati con epoetina delta sc 15 UI/
kg (23 pz), 50 UI/kg (15 pz), 100 UI/kg (13
pz) oppure 200 UI/kg (14 pz) o epoetina alfa
sc 50 U/kg (15 pz), entrambi somministrati 2
volte alla settimana. L’obiettivo primario era
dimostrare che la percentuale di successo clinico totale (successo nella fase di correzione
+ successo nella fase di mantenimento) fosse
più elevata nei pazienti che assumono epoetina delta ai dosaggi 100 e 200 UI/kg rispetto
ai pazienti che assumono la dose di 15 UI/kg.
Principali risultati: la percentuale di pazienti
che ha raggiunto un successo clinico è stata
significativamente superiore nei gruppi che
hanno assunto i dosaggi di 100 e 200 UI/kg
rispetto al gruppo che ha assunto 15 UI/kg
(rispettivamente 85,2% - 13/27pz - vs 13% 3/23pz -; p=0,0001).
Un’analisi sull’efficacia di epoetina alfa 50UI/
kg ed epoetina delta 50 UI/kg (anche se lo
studio non aveva questo obiettivo) non ha
mostrato differenze significative nella percentuale di successo clinico totale.
- studio di fase II pubblicato (46), si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, che ha incluso 75 pazienti dializzati. I pazienti sono stati trattati con epoetina delta
ev 15 UI/kg (22 pz), 50 UI/kg (14 pz), 150
UI/kg (14 pz) oppure 300 UI/kg (13 pz) oppure epoetina alfa ev 50 UI/kg (15 pz),
entrambe somministrate 3 volte alla settimana. L’obiettivo primario dello studio era dimostrare che la percentuale di successo clinico
totale (successo nella fase di correzione +
successo nella fase di mantenimento) fosse
più elevata nei pazienti che assumono epoetina delta ai dosaggi 150 e 300 UI/kg rispetto
ai pazienti che assumono epoetina delta alla
dose di 15 UI/kg.
Principali risultati: 75 pazienti hanno assunto
almeno una dose di farmaco; solo il 57.7%
(45 pz) dei pazienti ha concluso lo studio. La
percentuale di successo clinico è superiore nei
2 gruppi di pazienti che hanno assunto i dosaggi 150 UI/kg e 300 UI/kg rispetto al gruppo che ha assunto la dose di 15 UI/kg
(rispettivamente 55.6% -15/27pz - vs 4,5% 1/22pz -; p=0.0002). Come nello studio precedente, confrontando le percentuali di successo clinico tra epoetina delta 50UI/kg ed
epoetina alfa 50UI/kg (anche se lo studio non
aveva questo obiettivo), non sono state evidenziate differenze (21.4% - 3/14pz - vs 26.7% - 4/15pz- ; p =1.000).
- studio di fase III pubblicato (44, 45) è
costituito da due parti, pubblicate separatamente: nella prima pubblicazione vengono
presentati i risultati di uno studio in doppio
cieco (della durata di 24 settimane) e la seconda pubblicazione invece si riferisce alla
prosecuzione in aperto dello studio stesso
(della durata di ulteriori 28 settimane). L’RCT
ha incluso pazienti adulti (età > 18 anni), affetti da IRC, sottoposti ad emodialisi con livelli
basali di Hb compresi 9.6 – 12.4 g/dl, livelli di
ferritina sierica ≥ 90ng/ml e saturazione di
transferrina ≥ 18% (già in trattamento con
epoetina alfa da almeno 3 mesi prima
dell’ingresso dello studio).
Prima pubblicazione (44): si tratta di uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco
in cui 752 pazienti sono stati randomizzati in
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 12
rapporto 3 : 1 a epoetina delta (555 pz) o
epoetina alfa (191 pz) somministrate per
via ev 3 volte la settimana; la dose iniziale
per le prime 2 settimane era uguale alla dose
di epoetina alfa già assunta al momento
dell’ingresso nello studio. Le dosi successive
venivano adattate ai livelli di Hb (se < 10 g/dl
la dose veniva aumentata del 50% o se > 12
g/dl la dose veniva ridotta del 25%).
Nei materiali e metodi non è illustrata l’analisi
statistica, ma sembra si tratti di uno studio
di non-inferiorità: la non-inferiorità è dimostrata se la differenza tra le medie dei livelli di
Hb raggiunti nei due gruppi misurati alle settimane 12 e 24 (endpoint primario) non supera
1 g/dl. E’ stato inoltre valutato il profilo di sicurezza.
I livelli di Hb venivano determinati al baseline
ed alle settimane 12, 16, 20 e 24; i dati sono
stati analizzati secondo l’analisi Intention To
Treat modificata (mITT) ovvero l’analisi sulla
popolazione che ha assunto almeno una dose
di farmaco ed i cui livelli di Hb sono stati misurati al baseline e almeno un’altra volta nel
corso dello studio.
Principali risultati: le 24 settimane (6 mesi) di
trattamento sono state completate dal 76.8%
dei pz (430/555 pz) nel gruppo epoetina delta
e dal 79.7% (153/191 pz) nel gruppo epoetina alfa. Le principali cause del ritiro dallo studio sono state le seguenti: trasfusione di sangue (8.2% epoetina delta, 5.7% epoetina alfa) ed eventi avversi (1.6% epoetina delta,
2.6% epoetina alfa).
Per quanto riguarda l’endpoint primario, i livelli medi di Hb raggiunti nel corso delle settimane 12 - 24 sono simili tra i due gruppi
(11.57 g/dl per epoetina delta vs 11.56 g/dl
per epoetina alfa) e quindi la non-inferiorità è
stata dimostrata.
I risultati sono stati ottenuti impiegando dosi
simili di farmaco: la dose media di epoetina
delta impiegata è di 63.5 UI/kg x 3/sett e di
epoetina alfa è di 62.8 UI/kg x3/sett.
Seconda pubblicazione: dopo i primi 6 mesi di
terapia in doppio cieco, i 583 pazienti che
hanno completato l’RCT proseguivano il trattamento in aperto per ulteriori 28 settimane
con la sola epoetina delta (di cui 430 pz che
erano stati trattati con epoetina delta e 153
pz che erano stati trattati con epoetina alfa).
L’obiettivo era quello di valutare l’efficacia e la
sicurezza a lungo termine.
Principali risultati: nel corso delle 28 settimane di terapia in aperto i pazienti hanno mantenuto livelli medi di Hb di 11.31 g/dl con una
dose media di epoetina delta di 63,7 UI/kg
x3/sett.
- studio di fase III, in aperto: in realtà i risultati generali dello studio non sono stati pubblicati (gli unici dati disponibili sono quelli riportati nel dossier EMEA - codice A3002); sono
stati pubblicati solamente i risultati relativi al
sottogruppo di 32 pazienti in predialisi (47).
Dal dossier EMEA si può osservare che lo studio ha arruolato in totale 478 pazienti affetti
da IRC, di cui 340 in emodialisi, 102 in dialisi
peritoneale, 36 in predialisi; tutti precedentemente in tratatmento con epoetina alfa sc. I
pazienti hanno assunto epoetina delta sc una, due o tre volte la settimana per un massimo di 52 settimane di trattamento.
Principali risultati: Il 23.6% (113 pz) dei pazienti non ha completato 24 settimane di terapia. Epoetina delta si è dimostrata efficace nel
mantenere i livelli di Hb all’interno dei livelli
target (10-12 g/dl) nelle tre modalità di somministrazione utilizzate.
La principale considerazione riportata nel dossier EMEA è che i risultati di questo studio dimostrino che l’epoetina delta somministrata
per via sc ha mostrato risultati sovrapponibili a
quelli ottenuti con la via ev impiegata nello
studio precedente: la dose media settimanale
utilizzata sc (alle settimane 12 – 24) è pari a
circa il 45% della dose media settimanale utilizzata per via ev nello studio precedente (44 –
45).
Per quanto riguarda il sottogruppo di pazienti
in predialisi, dallo studio pubblicato si osserva
che dei 36 pazienti che hanno ricevuto almeno
una dose di farmaco, 32 sono stati inclusi
nell’analisi mITT. I risultati relativi a questo
sottogruppo di pazienti non si discostano da
quelli soprariportati: infatti i livelli medi di Hb
raggiunti erano di 11.3 g/dl (oltre le settimane
12 – 24) ed oltre l’80% dei livelli di Hb era
compreso all’interno dei livelli target.
Il profilo di sicurezza di epoetina delta è simile
a quello di epoetina alfa a cui è stata confrontata. Nel corso degli studi clinici sono stati
trattati globalmente con epoetina delta 1308
soggetti adulti, di cui 861 hanno assunto il farmaco per almeno 24 settimane e 146 per 52
settimane.
Gli eventi avversi più frequenti sono stati ipertensione
arteriosa,
cefalea,
trombosi
dell’accesso vascolare, crampi muscolari; quelli meno comuni diarrea e nausea, prurito, dolore e reazione al sito di iniezione, sintomatologia simil-influenzale, riduzione della ferritinemia.
Nel dossier EMEA viene riportato anche che,
nel corso degli studi clinici, è stata riscontrata
una maggiore incidenza di angina pectoris
(4.9% - 33/677 pz - vs 1.8% - 4/221 pz) e di
infarto del miocardio (1.3% - 9/677pz - vs
0.5% - 1/221pz) nei pazienti trattati con epoetina delta rispetto ai pazienti tratatti con epoetina alfa, anche se un’analisi di regressione logistica dei fattori di rischio al baseline ha confermato il trend a favore dell’epoetina delta,
senza raggiungere la significatività statistica.
Non sono stati rilevati in nessun paziente trattato durante gli studi clinici anticorpi anti-
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 13
epoetina delta e nessun caso di aplasia pura
delle cellule della serie rossa (PRCA).
Da parte della ditta produttrice è stato predisposto un programma specifico di sorveglianza post-marketing per monitorare tutti gli eventi cardiovascolari e/o la formazione di anticori anti-epoetina delta nei pazienti trattati
con epoetina delta (4).
Le considerazioni sopraesposte possono
essere così sintetizzate:
a. la documentazione oggi disponibile per epoetina delta è costituita da 4 studi clinici,
di cui solo 2 interamente pubblicati (uno di
fase II ed uno di fase III) ed uno di fase III
pubblicato solo parzialmente (32 pz): il
gruppo di lavoro, dopo un’attenta analisi
delle evidenze sopradescritte, concorda sul
fatto che per quanto riguarda gli studi di
fase III che hanno valutato l’efficacia,
l’unico studio interamente pubblicato è di
non-inferiorità e dimostra che l’epoetina
delta è non inferiore ad epoetina alfa nel
controllo dei livelli di Hb con un margine di
non inferiorità di 1g/dl. Dall’analisi del dossier EMEA emerge che la via sc sembra essere ugualmente efficace rispetto alla via
ev (con un incremento della dose), anche
se i risultati non sono presentati in modo
completo; gli unici risultati disponibili riguardano infatti esclusivamente i 32 pazienti in predialisi;
b. epoetina delta possiede la sola indicazione
registrata in ambito nefrologico e riferita
esclusivamente a soggetti adulti: a tale riguardo il gruppo di lavoro concorda sul fatto che questa sola indicazione ne limiti
l’ambito di impiego rispetto ad epoetina
alfa, epoetina beta e darbepoetina alfa,
che
viceversa
possiedono
anche
l’indicazione
oncologica
oltre
che
l’indicazione in ambito nefrologico pediatrico;
c. attualmente l’epoetina delta non è stata
valutata dalla Commissione Regionale del
Farmaco per l’inserimento nel Prontuario
Terapeutico Regionale (PTR) dell’Emilia Romagna: il PTR, avendo carattere vincolante, non consente di inserire ed impiegare
principi attivi non presenti nel PTR.
Considerando che i dati disponibili per la somministrazione sc non sono numericamente
sufficienti per una valutazione di efficacia e
sicurezza, che l’unico studio di fase III è uno
studio di non-inferiorità, che l’esiguità degli
studi disponibili non consente di effettuare un
bilancio definitivo del rapporto rischiobeneficio, il gruppo di lavoro conclude che allo
stato attuale delle conoscenze non si può considerare il principio attivo epoetina delta
clinicamente sovrapponibile a epoetina
alfa, epoetina beta e darbepoetina alfa.
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 14
Valutazioni conclusive
Indicazioni terapeutiche
L’eritropoietina alfa, beta e la darbepoetina alfa si ritengono clinicamente sovrapponibili relativamente alle loro principali indicazioni terapeutiche:
• A e B sintetizzate in “Trattamento dell’anemia sintomatica associata ad IRC in pazienti adulti
ed in soggetti pediatrici sia in trattamento dialitico che non ancora sottoposti a dialisi” (10, 11,
12, 13, 15, 70, 91, 92, 93, 94, 97, 100, 101)
• D ed E sintetizzate in “Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti in chemioterapia
per tumori solidi e/o per tumori ematologici ad esclusione delle leucemie mieloidi”. (26, 28, 29,
30, 31, 33, 35, 37, 38, 39, 56, 57, 59-66, 71, 76-78, 102, 103)
Per le indicazioni:
• F - “Impiego per incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un
•
•
•
•
programma di predonazione; l’uso in questa indicazione deve essere compensato dal riportato
aumentato rischio di eventi tromboembolici”
G - “Terapia delle sindromi mielodisplastiche, anemia refrattaria con siderablasti e senza siderablasti ( Legge 648/96)”
H - “Trattamento della emoglobinuria parossistica notturna documentata (Legge 648/96)”
I - “Trattamento dell’anemia (Hb < 10 g/dl o riduzione della Hb > 2 g/dl durante un qualsiasi
periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti che ricevono ribavirina in combinazione con
interferone standard o peghilato per il trattamento dell’infezione cronica da HCV e che presentano risposta virologica alla terapia (Allegato 3 Determina AIFA 29 maggio 2007 aggiornato a
ottobre 2007)”
L - “In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hb < 8,5 g/dl) nei quali l’uso di farmaci anemizzanti è l’unica alternativa terapeutica (Allegato 3 Determina AIFA 29 maggio 2007 aggiornato a
ottobre 2007)”
l’eritropoietina alfa e l’eritropoietina beta si ritengono clinicamente sovrapponibili. (68, 83, 89, 95). La
darbepoetina alfa non dispone ad oggi dell’autorizzazione registrata per l’impiego in tali indicazioni.
Per l’indicazione:
• M - “Prevenzione dell’anemia nei neonati prematuri con peso alla nascita compreso tra 750 e
1500 g e con un periodo di gestazione inferiore a 34 settimane”
Solo l’eritropoietina beta dispone di studi clinici e dell’indicazione registrata. (69)
Per l’indicazione:
• N - “Impiego per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti. adulti , che
non presentino carenze di ferro, candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva
ritenuti ad elevato rischio di complicazioni da trasfusioni”.
Solo l’eritropoietina alfa dispone di studi clinici e dell’indicazione registrata.
Dosaggi
In ambito nefrologico le dosi di correzione e di mantenimento riportate in scheda tecnica sono
da ritenersi indicative in quanto le dosi e la frequenza di somministrazione delle epoetine variano
da paziente a paziente in funzione del raggiungimento della emoglobina target. Tuttavia, occorre
considerare che:
1. sia per l’epoetina alfa sia per l’epoetina beta la somministrazione endovenosa necessita di un incremento di dosaggio rispetto alla somministrazione sottocutanea per raggiungere lo stesso valore target. Da un’ analisi degli studi clinici disponibili e delle più
recenti linee guida si osserva come vengano riportati incrementi dei dosaggi endovenosi rispetto a quelli sottocutanei che variano dal 15% fino al 33%; i clinici del gruppo di lavoro concordano nel ritenere che un incremento almeno del 15 % rappresenti il
valore minimo accertato. Per la darbepoetina alfa non sono richiesti aggiustamenti di
dosaggio. (10, 20, 21, 85, 86, 87, 97, 100, 101)
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
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2. la darbepoetina alfa, per la maggiore emivita che presenta, viene somministrata in unica dose settimanale (per i pazienti non ancora in trattamento dialitico è prevista anche la somministrazione ogni 2 settimane), come da dosaggi registrati; anche per epoetina beta è prevista in scheda tecnica la possibilità della monosomministrazione
settimanale ed in caso di pazienti stabili con una sola somministrazione settimanale è
possibile passare alla somministrazione ogni due settimane, che però può richiedere
un incremento della dose totale rispetto alla somministrazione suddivisa in più dosi
settimanali. (12, 13, 22, 49, 51, 54, 92, 94, 100, 101)
3. Sia dai dosaggi registrati sia dalla maggior parte degli studi clinici il rapporto di conversione proposto tra la darbepoetina alfa e la eritropoetina alfa e beta è: 1 mcg di
darbepoetina = 200 UI di eritropoetina alfa o beta. (Schede tecniche delle specialità
medicinali a base di darbepoetina alfa Aranesp e Nespo) (14, 97, 100, 101). Va comunque sottolineato che esistono alcuni studi che hanno cercato di determinare un
nuovo rapporto di conversione tra darbepoetina alfa ed eritropoetina alfa e beta, ma si
tratta di studi di piccole dimensioni che non consentono di trarre conclusioni definitive
e diverse da quelle indicate nelle schede tecniche delle specialità medicinali a base di
darbepoetina alfa e dalle principali Linee Guida. (105, 106, 107)
In ambito oncologico i dosaggi previsti in scheda tecnica corrispondono anche a quelli studiati
ed effettivamente utilizzati nella pratica clinica. Il rapporto di conversione tra la darbepoetina e
l’eritropoetina è come per l’ambito nefrologico pari a: 1 mcg = 200 U.I.
In merito agli intervalli di somministrazione si osserva che:
1. epoetina alfa, epoetina beta e darbepoetina alfa: tutte e tre le molecole possono essere
somministrate una volta alla settimana; per darbepoetina alfa è prevista anche la somministrazione ogni 3 settimane. (23, 24, 25; 28, 29, 30, 31, 33, 37-41)
2. per epoetina alfa il dosaggio indicato e studiato è di 150 U.I./kg in iniezione sottocutanea
per tre volte la settimana oppure di 450 U.I./kg alla settimana (corrispondente ad un totale di circa 30.000 U.I. settimanali); fino al 2004 esisteva il problema relativo all’impiego
della fiala da 40.000 U.I. in quanto non possedeva l’indicazione in ambito oncologico. Attualmente tale problematica è superata in quanto nella formulazione da 40.000 U.I. in siringa è stata aggiunta l’indicazione registrata nel “Trattamento dell'anemia e riduzione del
fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione come indicato dallo stato generale del
paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all'inizio della chemioterapia)”.
(33, 37-41, 71, 102)
3. per epoetina beta il dosaggio indicato è di 450 U.I./kg alla settimana in iniezione sottocutanea (corrispondente ad un totale di circa 30.000 U.I. settimanali); fino al 2004 non era
disponibile fra le formulazioni in commercio la fiala da 30.000 U.I. e le formulazioni multidose (da 50.000 e 100.000 U.I.) non potevano essere utilizzate in modo sicuro per una
somministrazione gestita dal paziente a domicilio; tale problematica è attualmente superata dal fatto che è disponibile la formulazione in siringa preriempita da 30.000 U.I. con
l’indicazione registrata “trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti con tumore
non mieloide sottoposti a chemioterapia” e che pertanto può essere impiegata agevolmente dal paziente, anche a domicilio. (56, 59, 65, 102)
In conclusione
Il gruppo di lavoro approva le valutazioni conclusive sopraesposte relativamente alle indicazioni
cliniche ed ai dosaggi per i quali i principi attivi epoetina alfa, epoetina beta e darbepoetina
alfa si possono ritenere clinicamente sovrapponibili per gli impieghi prevalenti.
Sulla base di tutte le considerazioni esplicitate nella scheda, che cercano di tenere conto, oltre
che dell’efficacia e sicurezza, anche di tutte le caratteristiche per l’impiego clinico delle singole
molecole, si propone la formulazione di un unico lotto di gara che comprenda i tre principi attivi
allo scopo di acquisirne uno per una quantità corrispondente almeno al 70% del fabbisogno
complessivo (per riservare il restante 30% all’acquisto della/e molecole da impiegare nelle indicazioni e casistiche non incluse nelle indicazioni terapeutiche considerate sovrapponibili).
Il gruppo propone inoltre di impostare tale lotto non secondo il criterio del prezzo più basso ma secondo il criterio dell’offerta economica più vantaggiosa; in particolare si propone di adottare il criterio qualità-prezzo (attribuendo indicativamente 15 punti alla qualità e 85 punti al prezzo).
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Approvata: aprile 2008
pag. 16
Gli elementi che il gruppo di lavoro ritiene utile considerare per la definizione dei punti relativi
alla qualità sono:
• schema posologico che consenta la riduzione del numero di somministrazioni settimanali/
mensili
• la non-necessità di incremento di dose, per ottenere lo stesso valore target di Hb, nelle seguenti casistiche:
1) quando si intendono adottare schemi di somministrazione più dilazionati nel tempo
2) quando occorre passare dalla via di somministrazione sc a quella ev.
Bibliografia
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Epoetina alfa. Riassunto delle caratteristiche
del prodotto
EMEA Scientific Discussion - Epoetin beta
EMEA Scientific Discussion - Darbepoetin alfa
EMEA Scientific Discussion - Epoetin delta
((http://www.emea.europa.eu/humandocs/
PDFs/EPAR/dynepo/012102en6.pdf)
Riassunto delle caratteristiche del prodotto
dei principi attivi epoetina beta – darbepoetina alfa – epoetina delta
Singh AK et al. for the CHOIR Investigators.
Correction of anemia with epoetin alfa In
chronic kidney disease. NEJM
2006:355:2085-2098.
Phrommintikul A. et al. Mortality and target
haemoglobin concentrations in anaemic patients with chronic kidney disease treated
with erythropoetin: a meta-analysis. Lancet
2007 ; 369 : 381-88.
Public Statement EMEA “Epoetins and the risk
of tumor growth progression and thromboembolic events in cancer patients and cardiovascular risks in patietns with chronic kidney disease” Novembre 2007 - (http://www.emea.
europa.eu/pdfs/human/press/
pus/49618807en.pdf)
FDA Strengthens Boxed Warnings, approved
other Safety labeling changes for Erythropoiesis Stimulating Agents – November 2007
(http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/
NEW01740.html)
Nissenson AR et al. Randomized, Controlled
Trial of Darbepoetin Alfa for the Treatment of
Anemia in Hemodialysis Patients. American
Journal of Kidney Diseases 2002; 40:110-118
Locatelli F. et al. on behalf of the european/
australian Nesp 980202 study group. Novel
erythropoiesis stimulating protein for treatment of anemia in chronic renal insufficiency.
Kidney International 2001; 60: 741–747
Vanrenterghem Y. et al. on behalf of the
european/australian nesp 970200 study
group. Randomized trial of darbepoetin alfa
for treatment of renal anemia at a reduced
dose frequency compared with rHuEPO in dialysis patients. Kidney International 2002;
62: 2167–2175
Locatelli F. et al. Treatment of anaemia in
dialysis patients with unit dosing of darbepo-
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
etin alfa at a reduced dose frequency relative
to
recombinant
human
erythropoietin
(rHuEpo). Nephrol Dial Transplant 2003; 18:
362–369
Barnett I. et al. Dose conversion from epoetin
alfa to darbepoetin alfa for patients with
chronic kidney disease receiving hemodialysis. Pharmacotherapy 2003; (2385): 690-694
Warady B.A. et al. Darbepoetin alfa for the
treatment of anemia in pediatric patients with
chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2006;
21: 1144 – 1152.
Schmitt C.P. et al. Increased injection pain
with darbepoetin-alpha compared to epoetinbeta in paediatric dialysis patients. Nephrol
Dial Transplant. 2006;21(12): 3520-4.
Lerner G. et al. Pharmacokinetics of darbepoetin alfa in pediatric patients with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2002;17
(11):933-7.
Allon M. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of darbepoetin alfa and epoetin in
patients undergoing dialysis. Clin Pharmacol
Ther 2002;72:546-55.
Macdougall I.C. et al. Correction of anaemia
with darbepoetin alfa in patients with chronic
kidney disease receiving dialysis. Nephrol Dial
Transplant. 2003;18(3):576-81.
Cervelli M.J. et al. Randomized cross-over
comparison of intravenous and subcutaneous
darbepoetin dosing efficiency in haemodialysis patients. Nephrology (Carlton) 2005;10
(2):129-35.
Aarup M. et al. Clinical implications of converting stable haemodialysis patients from
subcutaneous to intravenous administration
of darbepoetin alfa. Nephrol Dial Transplant.
2006;21(5):1312-6.
Mann J. et al. Darbepoetin alfa once every 2
weeks for treatment of anemia in dialysis patients: a combined analysis of eight multicenter trials. Clin Nephrol. 2007;67(3):140-8.
Glaspy J.A. et al. A dose-finding and safety
study of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) for the treatment of anemia in
patients receiving multicycle chemotherapy.
British
Journal
of
Cancer
2001
84:
(Supplement 1),17-23
Glaspy J.A. et al. Darbepoetin Alfa given
every 1 or 2 weeks alleviates anemia associated with cancer chemotherapy. British Journal of Cancer 2002; 87: 268-276.
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 17
25. Glaspy J.A. Et al. Darbepoetin alfa administered
every 2 weeks alleviates anemia in cancer patients
receiving
chemotherapy.
Oncology
(Williston Park). 2002;16 (10 Suppl 11):23-9.
26. Hedenus M. et al. Randomized, dose-finding
study of darbepoetin alfa in anaemic patients
with lymphoproliferative malignancies. Br J
Haematol. 2002;119(1):79-86.
27. Vansteenkiste J. et al. Darbepoetin alfa: impact
on treatment for chemotherapy-induced anemia and considerations in special populations.
Oncology (Williston Park) 2002;16(10 Suppl
11):45-55.
28. Glaspy J. et al. A randomized, active- control,
pilot trial of front-loaded dosing regimens of
darbepoetin-alfa for the treatment of patients
with anemia during chemotherapy for malignant disease. Cancer 2003; 97(5):1312-20.
29. Vansteenkiste J. et al. Double –blind, placebo –
controlled, randomized phase III trial of Darbepoetin alfa in lung cancer patients receiving
chemotherapy. J Nation. Cancer Inst 2002;94:121120.
30. Hedenus M et al : Efficacy and safety of Darbepoetin alfa in anemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized, double
blind, placebo-controlled study. Br J Haematol
2003;122: 394
31. Kotasek D. et al. Darbepoetin alfa administered
every 3 weeks alleviates anaemia in patients
with solid tumours receiving chemotherapy;
results of a double-blind, placebo-controlled,
randomised study. Eur J Cancer. 2003;39
(14):2026-34.
32. Hesketh P.J. et al. A randomized controlled trial
of darbepoetin alfa administered as a fixed or
weight-based dose using a front-loading schedule in patients with anemia who have nonmyeloid malignancies. Cancer 2004;100(4):859-68.
33. Schwartzberg L.S. Et al. A randomized comparison of every-2-week darbepoetin alfa and
weekly epoetin alfa for the treatment of chemotherapy-induced anemia in patients with breast,
lung, or gynecologic cancer. Oncologist. 2004;9
(6):696-707.
34. Tolman C. et al. Structured conversion from
thrice weekly to weekly erythropoietic regimens
using a computerized decision-support system:
a randomized clinical study. J Am Soc Nephrol.
2005;16(5):1463-70.
35. Justice G. et al. A randomized, multicenter
study of subcutaneous and intravenous darbepoetin alfa for the treatment of chemotherapyinduced anemia. Ann Oncol. 2005;16(7):11928.
36. Glaspy J. et al. Effects of chemotherapy on endogenous erythropoietin levels and the pharmacokinetics and erythropoietic response of darbepoetin alfa: a randomised clinical trial of synchronous versus asynchronous dosing of darbepoetin alfa. Eur J Cancer. 2005;41(8):1140-9.
37. Waltzman R. et al. Randomized comparison of
epoetin alfa (40,000 U weekly) and darbepoetin
alfa (200 microg every 2 weeks) in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist. 2005;10(8):642-50
38. Hedenus M. et al. Darbepoetin alfa for the treatment of chemotherapy-induced anemia: disease
progression and survival analysis from four randomized, double-blind, placebo-controlled trials.
J Clin Oncol. 2005; 23(28):6941-8.
39. Senecal F.M. Treatment of chemotherapyinduced anemia in breast cancer: results of a
randomized controlled trial of darbepoetin alfa
200 microg every 2 weeks versus epoetin alfa
40,000 U weekly. Clin Breast Cancer. 2005;6
(5):446-54.
40. Canon J.L. et al. Randomized, double-blind, active-controlled trial of every-3-week darbepoetin
alfa for the treatment of chemotherapy-induced
anemia. J Natl Cancer Inst. 2006 15;98(4):27384.
41. Glaspy J. et al for 20030125 Study Group Trial.
Randomized comparison of every-2-week darbepoetin alfa and weekly epoetin alfa for the
treatment of chemotherapy-induced anemia:
the 20030125 Study Group Trial. J Clin Oncol.
2006;24(15):2290-7.
42. Charu V. et al. Efficacy and safety of every-2week darbepoetin alfa in patients with anemia
of cancer: a controlled, randomized, open-label
phase II trial. Oncologist. 2007; 12(6):727-37.
43. Norager C.B. et al. Effect of darbepoetin alfa on
physical function in patients undergoing surgery
for colorectal cancer. A randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Oncology.
2006;71(3-4):212-20.
44. Martin K.J.; Epoetin Delta 3001 Study Group.
Epoetin delta in the management of renal anaemia: results of a 6-month study. Nephrol Dial
Transplant. 2007;22(10):3052-4.
45. Martin K.J. The first human cell line-derived
erythropoietin, epoetin-delta (Dynepo), in the
management of anemia in patients with chronic
kidney disease. Clin Nephrol. 2007;68(1):2631.
46. Spinowitz BS, Pratt RD; Epoetin Delta 2002
Study Group. Epoetin delta is effective for the
management of anaemia associated with
chronic kidney disease. Curr Med Res Opin.
2006;22(12):2507-13.
47. Kwan J.T., Pratt RD; The Epoetin Delta Study
Group. Epoetin delta, erythropoietin produced in
a human cell line, in the management of anaemia in predialysis chronic kidney disease patients. Curr Med Res Opin. 2007;23(2):307-11.
48. Smith W.B. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of epoetin delta in two studies in
healthy volunteers and two studies in patients
with chronic kidney disease. Clin Ther. 2007
Jul;29(7):1368-80.
49. Weiss L. et al. The efficacy of once weekly compared with two or three times weekly subcutaneous epoetin beta: results from a randomized
controlled multicenter trial. Nephrol Dial Transplant 2000;15:2014-2019
50. Eckardt K.U.; Cardiovascular risk Reduction by
Early Anemia Treatment with Epoetin Beta
(CREATE) Trial. The CREATE trial--building the
evidence. Nephrol Dial Transplant. 2001;16
Suppl 2:16-8.
51. Locatelli F. et al. Once-weekly compared with
three-times-weekly subcutaneous epoetin beta:
results from a randomized, multicenter, therapeutic-equivalence study. Am J Kidney Dis
2002; 40(1): 119 - 25
52. Locatelli F. et al. A rationale for an individualized administration frequency of epoetin beta: a
pharmacological perspective. Nephrology Dialysis Transplantation 2002; 17 Suppl 6: 13 – 6.
53. Macdougall I.C.; Steering Committee of the
CREATE trial; CREATE Study Group. CREATE:
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 18
new strategies for early anaemia management
in renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant.
2003 Jun;18 Suppl 2:ii13-6
54. Mircescu G. et al. Once-every-2-weeks and
once-weekly epoetin beta regimens: equivalency in hemodialyzed patients. Am J Kidney
Dis. 2006 Sep;48(3):445-55.
55. Drüeke T.B. et al. for the CREATE Investigators.
Normalization of hemoglobin level in patients
with chronic kidney disease and anemia. NEJM
2006; 355: 2071-84.
56. Cazzola M. et al. Once–weekly epoetin beta is
highly effective in treating anaemic patients
with lymphoproliferative malignancy and defective endogenous erythropoietin production. Br J
Haematol 2003; 122: 386-393
57. Glimelius B. et al. Epoetin beta in the treatment
of anemia in patients with advanced gastrointestinal cancer. J Clin Oncol. 1998; 16(2):43440.
58. Johansson J.E. et al. for EPO-Study Group. Efficacy of epoetin beta on hemoglobin, quality of
life, and transfusion needs in patients with anemia due to hormone-refractory prostate cancera randomized study. Scand J Urol Nephrol.
2001;35(4):288-94.
59. Osterborg A. et al. for Epoetin Beta Hematology
Study Group. Randomized, double-blind, placebo controlled trial of recombinant human
erythropoietin, epoetin beta, in hematologic malignancies. J Clin. Oncol. 2002;20:2486-94
60. Olsson A.M. et al. Erythropoietin treatment in
metastatic breast cancer-effects on Hb, quality
of life and need for transfusion. Acta Oncol.
2002;41(6):517-24.
61. Boogaerts M et al.; Epoetin beta QOL Working
Group. Impact of epoetin beta on quality of life
in patients with malignant disease. Br J Cancer.
2003 Apr 7;88(7):988-95.
62. Glossmann J.P. Recombinant human erythropoietin, epoetin beta, in patients with relapsed
lymphoma treated with aggressive sequential
salvage chemotherapy-results of a randomized
trial. Ann Hematol. 2003;82(8):469-75.
63. Henke M. et al. Erythropoietin to treat head and
neck cancer patients with anaemia undergoing
radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362: 1255–
60
64. Osterborg A. et al. Impact of epoetin-beta on
survival of patients with lymphoproliferative
malignancies: long-term follow up of a large
r an do mi ze d
s tu dy .
Br
J
Ha e m a to l
2005;129:206-9.
65. Morishima Y. et al. Japan Erythropoietin Study
Group. Once-weekly epoetin-beta improves hemoglobin levels in cancer patients with chemotherapy-induced anemia: A randomized, doubleblind, dose-finding study. Jpn J Clin Oncol. 2006
Oct;36(10):655-61.
66. Aapro M. et al. Effect of once-weekly epoetin
beta on survival in patients with metastatic
breast cancer receiving anthracycline- and/or
taxane-based chemotherapy: results of the
Breast Cancer-Anemia and the Value of Erythropoietin (BRAVE) study. J Clin Oncol. 2008;26
(4):592-8.
67. Wurnig C. et al. Collaborative Study Group.
Subcutaneous low-dose epoetin beta for the
avoidance of transfusion in patients scheduled
for elective surgery not eligible for autologous
blood donation. Eur Surg Res. 2001;33(56):303-10.
68. Sowade O. et al. Avoidance of allogenic blood
transfusions by treatment with epoetin beta
(recombinant human erythropoietin) in patients
undergoing open-heart surgery. Blood 1997;89
(2):411-8.
69. Klipp M. et al. Effects of erythropoietin on erythrocyte deformability in non-transfused preterm
infants. Acta Paediatr. 2007; 96(2):253-6.
70. Furuland H et al. A randomized controlled trial
of haemoglobin normalization with epoetin alfa
in pre-dialysis and dialysis patients. Nephrol
Dial Transplant (2003) 18: 353–361
71. Dammacco F. et al. Efficacy of epoetin alfa in
the treatment of anaemia of multiple myeloma.
British Journal of Haematology 2001;113:172179
72. Littlewood J.T. et al. Rapport for the Epoetin
Alfa Study Group. Effects of Epoetin Alfa on Hematologic Parameters and Quality of Life in Cancer Patients Receiving Nonplatinum Chemotherapy: Results of a Randomized, Double-Blind,
Placebo-Controlled Trial. J Clin Oncol 2001;19:2865-2874.
73. Pronzano P. et al. Early intervention with epoetin alfa in breast cancer patients undergoing
chemotherapy. Results of a randomized, multicenter, phase IIIb study (EPO-INT-47 Study
Group). Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 168
74. Büyükpamukçu M. et al. Is epoetin alfa a treatment option for chemotherapy-related anemia
in children? Med Pediatr Oncol. 2002 Oct;39
(4):455-8.
75. Yilmaz D. et al. A single institutional experience:
is epoetin alpha effective in anemic children
with cancer? Pediatr Hematol Oncol. 2004; 21
(1):1-8.
76. Savonije J.H. et al. Effects of early intervention
with epoetin alfa on transfusion requirement,
hemoglobin level and survival during platinumbased chemotherapy : results of a multicenter
randomised controlled trial. Eur J Cancer 2005;
41: 1560 – 1569.
77. Witzig T.E. et al. Phase III, randomized, doubleblind study of epoetin alfa compared with placebo in anemic patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23: 2606 – 2617
78. Reinhardt U. et al. for the German Epoetin Alfa
Study Group. Increased hemoglobin levels and
improved quality of life assessments during
epoetin alfa treatment in anemic cancer patients: results of a prospective, multicentre German trial. Oncologists 2005; 10: 225 – 237.
79. Razzouk BI et al. Double-blind, placebocontrolled study of quality of life, hematologic
end points, and safety of weekly epoetin alfa in
children with cancer receiving myelosuppressive
chemotherapy. J Clin Oncol 2006; 24(22):
3583-9.
80. Freeman B.B. 3rd et al. Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of intravenous epoetin alfa
in children with cancer. Pediatr Blood Cancer.
2006 Oct 15;47(5):572-9.
81. Leon P. et al. Recombinant human erythropoietin for the treatment of anemia in children with
solid malignant tumors. Med. Pediatr. Oncol.
1998;30:110-116
82. Varan A et al. Recombinant human erythropoietin treatment for chemoterapy-related anemia
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 19
in children . Pediatrics 1999;103:E16
83. Italian Cooperative Study Group for rHuEpo in
Myelodysplastic Syndromes. A randomized, double-blid , placebo controlled study with subcutaneous Recombinant human erythropoietin in
patients with low-risk myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1998;103:1070-1074
84. Casadenavall N et al. Pure red-cell aplasia and
antierytropoietin antibodies in patients treated
with
recombinant
erythropoietin.
NEJM
97.
98.
2002;346:469-475
85. Kaufman J. et al. Subcutaeous compared with
intravenous epoetin in patients receiving hemodialysis. NEJM 1998;339 (9) :578-582
86. McClellan W. et al. Subcutaneous erythropoietin
results in lower dose and equivalent Hematocrit
levels among adult hemodialysis patients: results from the 1998 end-stage renal disease
core indicators project
Am J Kidney Dis
2001;37
87. Tonelli M. et al. The cost-effectiveness of maintaining higher hemoglobin targets with erythropoietin in hemodialysis patients. Kidney International 2003;64:295-304
88. Gombotz et al. Preoperative treatment with recombinant human erythropoietin or predeposit
of autologous blood in women undergoing primary hip replacement.. Acta Anaesthesiol Scand
2000; 44: 737–742
89. Thompson J.A. et al. and the GM/EPO MDS
Study Group. Effect of recombinant human
erythropoietin combined with granulocyte/
macrophage colony-stimulating factor in the
treatment of patients with myelodysplastic syndrome. Blood 2000; 95:1175-1179
90. Porter J.C. et al Recombinant human erythropoietin reduces the need for erythrocyte and
platelet transfusions in pediatric patients with
sarcoma : a randomized , double-blind,
placebo
controlled
trial.
J
Pediatr.
1996;129:656-660
91. Cody J. et al. Recombinant human erythropoietin for chronic renal failure anaemia in predialysis patients (Cochrane Review). In: The
Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester,
UK: John Wiley & Sons, Ltd.
92. Cody J. et al. Frequency of administration of
recombinant human erythropoietin for anaemia of end-stage renal disease in dialysis patients (Cochrane Review). In: The Cochrane
Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John
Wiley & Sons, Ltd.
93. Cody J. et al. Recombinant human erythropoietin for chronic renal failure anaemia in predialysis patients (Cochrane Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2005,
Issue
3.
Art
No.:
CD003266.
DOI:
10.1002/14651858.CD003266.pub2.
94. Cody J. et al. Frequency of administration of
recombinant human erythropoietin for anaemia of end-stage renal disease in dialysis patients (Cochrane Review). Cochrane Database
of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art
No.: CD003895. DOI: 10.1002/14651858.
CD003895.pub2.
95. Henry D.A. et al. Pre-operative autologous donation for minimising perioperative allogeneic
blood transfusion (Cochrane Review). In: The
Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester,
UK: John Wiley & Sons, Ltd
96. Bohlius J. et al. Erythropoietin or Darbepoetin
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
for patients with cancer.Cochrane Database
of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art
No.: CD003407. DOI: 10.1002/14651858.
CD003407.pub4.
Besarab A. et al. Meta-analysis of subcutaneous vs intravenous Epoetin in maintenance
treatment of anemia in hemodialysis patients
American Journal of Kidney Diseases 2002;40
(3):439-446
Ross S.D. et al. Clinical benefits and risks associated with epoetin and darbepoetin in patients with chemotherapy-induced anemia: a
systematic review of the literature. Clin Ther
2006; 28 (6): 801 – 830.
Flamm C.R. et al. Use of Epoetin for Anemia in
Chronic Renal Failure. Evidence Report/
Technology Assessment No. 29 (Prepared by
the Blue Cross and Blue Shield Association
Technology Evaluation Center under Contract
No. 290-97-0015). AHRQ Publication No. 01E016. Rockville (MD) Agency for Healthcare
Research and Quality. 2001.
Brancaccio D. et al. Linea Guida per il trattamento dell’anemia nell’insufficienza renale
cronica. Giornale Italiano di Nefrologia 2003;
S 24: S 61- S82
Ciancaruso B. et al. Linee Guida della Società
Italiana di Nefrologia – III ed. Giornale Italiano di Nefrologia 2007; 24 (S37): S1
Rizzo J.D. et al. Use of epoetin in patients with
cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical
Oncology and the American Society of Hematology. Blood. 2002;100: 2303-2320.
Bennet C.L. et al. Venous thromboembolism
and mortality associated with recombinant
erythropoietin and darbepoetin administration
for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008; 299 (8): 914 – 924.
Reichardt B. Cost comparison of epoetin alpha,
epoetin beta and darbepoetin alpha for cancer patients with anemia in the clinical practice setting. J Clin Pharmacy Ther 2006; 31:
503 – 512
Eandi M. et al. Analisi costo-efficacia di darbepoetina dopo switch da epoetina-beta nei pazienti in emodialisi: studio retrospettivo monocentrico italiano. Farmacoeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(1):45-62
Icardi A. et al. Long-term intravenous epoetin
alpha / darbepoetin alpha ratio in iron-replete
hemodyalisis patients. J Nephrol 2007;
20:73 – 79
Bock H.A. et al. Darbepoetin alpha in lowerthan-equimolar doses mantains haemoglobin
levels in stable haemodialysis patients converting from epoetin alpha/beta. Nephrol Dial
Transplant 2008; 23: 301 – 308
Nissenson AR et al. Randomized, controlled
trial of darbepoetin alfa for the treatment of
anemia in hemodialysis patients. Am J Kidney
Disease 2002; 40: 110 - 118
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 20
ALLEGATO A
Tavola delle evidenze
N.
REFERENZA
BIBLIOGRAFICA
DESCRIZIONE DEL-
OBIETTIVI DELLO
LO STUDIO
STUDIO
11
Locatelli F et
al. Kidney
International
2001
Multicentrico
Randomizzato,
in aperto
12
Yves Vanrenterghem et
al. Kidney
International
2002
Multicentrico
Randomizzato
(2:1), in aperto
di non-inferiorità
(limite dell’IC a
due code : 0,5g/dl di Hg)
Percentuale di
pazienti con incremento di Hb > 1g/
dL dal baseline e
con concentrazioni
di Hb > 11g/dL in
24 settimane di
trattamento
Darbepoetina (sc)
0,45 mcg/kg/sett
Variazione del
valore di Hg dal
basale al periodo
di valutazione
(dalla sett. 25 alla
32)
Durata : 52 sett.
(24 per la titolazione del farmaco, 8 per la valutazione , 20 di
mantenimento)
13
Locatelli F et
al. Nephrol
Dial Transplant 2003
Multicentrico, a
singolo braccio,
non controllato ,
in aperto per 24
settimane
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
Variazione di Hb
dopo 24 sett.
rispetto al baseline.
Dose e frequenza
di somministrazioni di darbepoetina
N° PAZIENTI TRATTATI
O VALUTATI
RISULTATI
166 pazienti
anemici con IRC
non ancora in
dialisi >18 anni
Durante le 24 settimane di trattamento il 93% (95% IC, 87-97%)
del gruppo con darbepoetina e il
92% (95% IC, 78-98%) dei pazienti con rHuEPO hanno raggiunto l’end-point. il profilo di
sicurezza dei due farmaci è risultato simile.
darbepoetina una
volta la settimana
(x pz in terapia con
rHuEPO 2-3 volte/
sett)
oppure
una volta ogni 2
settimane
(x pz in terapia con
rHuEPO 1 volta /
sett)
vs
rHuEPO nello
schema posologico abituale
522 pz
(519 ITT)
Età >18 anni
(età media:60,3)
in emodialisi (92%)
o dialisi peritoneale
da almeno 6 mesi in
terapia con rHuEPO
alfa o beta 1-2-3
volte /sett. sc o ev
stabilizzati per valori
di Hg al basale da
9,5 a 12,5 g/dl .
82% dei pz in terapia con epo alfa
(dose media sett. :
6000 U.I), 47% X 3
volte la sett., 60%
via sottocute.
La variazione dell’Hg dal basale
è simile tra i due gruppi
(rHuEPO: 0.00 g/dl ;SD 0,87 e
darbepoetina:0.05 g/dl ;SD 0.80).
La variazione media in Hg tra i
due gruppo è di 0,03 g/dl (95%
CI -0.16 , 0.21) che è più basso
rispetto al limite di non inferiorità
prestabilito di 0,5 g/dl.
Darbepoetina (sc ev) settimanale o
quindicinale (in
base alla frequenza del precedente
trattamento
341 pazienti (età >
18 anni) in emodialisi o dialisi peritoneale, da almeno 6
mesi, con Hb 10-13
g/dL Già in trattamento con alfa o
beta ev o sc da almeno 8 settimane
Non ci sono differenze statisticamente significative nella variazione di Hb dal baseline rispetto al
periodo di valutazione. La somministrazione ev porta ad una
conc di Hb più alta rispetto a
quella sc. Non ci sono differenze
nella variazione media di Hb tra
la somministrazione settimanale
e quella quindicinale, tali dati
però richiedono una ulteriore
conferma
Vs
rHuEPO (sc) 50UI/
kg
x2/sett.
Analisi per sottogruppi:
confronto variazione dosaggio tra
via sc e via ev ( non differenza
tra le dosi richieste nelle due vie
di somministr. per darbepoetina,
aumento medio del 22% per
rHuEPO tra via sc e ev).
Profilo di sicurezza simile; la
maggiore incidenza di morti nel
gruppo darbepoetina (12% vs
6%) non è stata ritenuta correlata
al trattamento e nel follow-up a
due anni la sopravvivenza è risultata simile nei due gruppi
(segue)
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 21
ALLEGATO A. Tavola delle evidenze
REFERENZA
BIBLIOGRAFICA
DESCRIZIONE
DELLO STUDIO
OBIETTIVI DELLO
15 Warady BA.
et al. Darbepoetin alfa
for the treatment of anemia in pediatric patients
with chronic
kidney disease. Pediatr
Nephrol
2006; 21:
1144 – 1152.
Studio multicentrico,
randomizzato,
in aperto,
di noninferiorità
Obiettivo:
determinare la
non-inferiorità
di darbepoetina
alfa verso
rHuEPO nel
trattamento di
pz pediatrici
affetti da IRC.
24 Glaspy J.A.
et al. Darbepoetin Alfa
given every 1
or 2 weeks
alleviates
anemia associated with
cancer
chemoth.
British Journal of Cancer
2002; 87:
268-276
RCT multicentrico, di fase III, in aperto,
comprendente
2 studi paralleli:
A: studio dosefinding sequenziale, con
dose scalare
(previsti almeno 30 pz per
gruppo).
B: studio parallelo dosefinding con 5
gruppi di confronto
N.
Darbepoetina
è da considerarsi noninferiore a
rHuEPO se il
limite inferiore
dell’IC al 35%
della differenza
tra le variazioni
medie di Hb
dei due farmaci è > - 1.0 g/dl
STUDIO
Endpoint primario:
variazione media della concentrazione di
Hb tra il baseline ed il periodo
di valutazione
(settimane 2128).
Endpoint secondario:
percentuale di
livelli di Hb che
raggiungono il
range target
(10 – 12.5g/dl);
dose del farmaco somministrata durante lo
studio
Sicurezza
Obiettivo primario: sicurezza
della darbepoetina
Obiettivo secondario: risposta emoglobinica (aumento
dell’Hg di almeno 2 g/dl dal
basale , in assenza di trasfusioni nei precedenti 28 giorni
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
N° PAZIENTI TRATTATI
O VALUTATI
Run-in di 2 setti124 pz
mane con rHuEPO
sc o ev, poi rando- età 1 – 18 anni,
mizzazione (1:2) a: velocità di filtrazione
glomerulare stimata
Darbepoetina alfa < 30ml/min per
(82pz)
1.73m2 in dialisi
alla posologia va- oppure no, in trattariabile a seconda
mento stabile con
della posologia di rHuEPO ev o sc per
rHuEPO assunta
almeno 8 setimane
nel run-in:
prima della rando- 1 volta alla sett
mizzazione.
o
I pz dovevano esse- a settimane alter- re clinicamente stane
bili (valori di Hb tra
con rapporto di
9.5 – 12.5 g/dl in
conversione 100
due misurazioni
UI di rHuEPO =
consecutive a di0,42mcg di darbe- stanza di 7 giorni;
poetina alfa
saturazione di transferrina al baseline
vs
≥ 20%; albumina
serica al baseline ≥
rHuEPO (42pz)
3g/dl)
alla posologia asCaratteristiche dei
sunta nel run-in.
pz inclusi:
Età media dei pz
inclusi: 12 anni
Per 28 settimane
Peso corporeo medio: 43 kg
Livelli Hb medi: 11.3
g/dl
Albumina serica
media: 3.9 g/dl
TSAT media: 36.2%
PARTE A:
Darbepetina dose
scalare (0,5 – 1 1,5 - 2,25 - 4,5 –
6 -8 mcg/kg/sett)
Vs Epoetina alfa
150 UI/kg/ 3 volte/
sett.
PARTE B:
Darbepetina
(3 - 5 – 7 - 9 mcg/
kg/ogni 2 settimane)
Vs
Epoetina alfa
40000UI/kg /sett
RISULTATI
123 pz hanno assunto almeno una dose
dei farmaci in studio, 95 pz (77%) hanno
completato lo studio, di cui 83 pz hanno
soddisfatto i criteri per essere valutati per
l’endpoint primario. Le cause del ritiro:
trapianto renale (17% rHuEPO – 11%
darbepoetina), eventi avversi (0% rHuEPO
vs 5% darbepoetina).
La variazione media della concentrazione di Hb tra il baseline ed il periodo di
valutazione (sett 21-28) era di – 0.16 g/dl
nel gruppo darbepoetina e di 0.15 g/dl nel
gruppo rHuEPO.
La differenza tra le variazioni di Hb nei 2
gruppi è di 0.31 g/dl (95%CI -0.45 . 1.07).
Non-inferiorità dimostrata.
Endpoint secondari: hanno ricevuto almeno una dose di farmaco 34 pz nel gruppo
rHuEPO e 67 pz nel gruppo darbepoetina
alfa.
- la media delle % di valori di Hb che raggiungono il range target (10 – 12.5g/dl) è
simile nei 2 gruppi: 73% rHuEPO vs 75%
darbepoetina alfa.
- la dose media di farmaco settimanale
assunta per mantenere i livelli di Hb nel
range target è simile tra la dose al baseline ed al periodo di valutazione in entrambi
i gruppi: 194.5U/kg/sett vs 180.1 U/kg/sett
nel gruppo rHuEPO - 0.9mcg/kg/sett vs
0.8/mcg/kg/sett nel gruppo darbepoetina
alfa.
Darbepoetina: l’80% dei pz ha assunto il
farmaco una volta/sett.
Sicurezza: profilo simile (eventi avversi in
83% dei pz nel gruppo rHuEPO vs 86%
nel gruppo darbepoetina). Gli eventi avversi più comuni: febbre (29% rHuEPO vs
20% darbepoetina), mal di testa (24% rHuEPO vs 19% darbepoetina), infezioni del tratto
respiratorio superiore (14% rHuEPO vs 19%
darbepoetina), ipertensione (17% rHuEPO
vs 16% darbepoetina).
Parte A:
269 pz randomizzati
4:1
anemici (Hg< 11 g/
dl) con tumori solidi
in trattamento chemioterapico
L’incidenza di eventi avversi di grado 3 tra
i pz in trattamento con darbepoetina alfa e
epoetina alfa è simile.
Non sono emerse relazioni tra rapidità
della risposta emoglobinica e complicazioni quali eventi trombotici e ipertensione.
Alla dose di 4,5mcg/kg/sett l’80% dei pz
presenta una risposta ematopoietica. Con
Parte B:
la somministrazione di 9mcg/kg/ogni 2
160 pz (almeno 30 settimane si ottengono effetti analoghi , di
pz per gruppo)
poco inferiori.
(solo per epoetina
Rilevata una relazione tra rapidità della
alfa è previsto incre- risposta ematologia e alte dosi di darbemento di dose in
poetina rispetto alle basse dosi di darbecaso di risposta
poetina e anche rispetto alle dosi di epoeinadeguata)
tina alfa (mediana della risposta: 7 settimane con 4,5 mcg/kg/sett . di darbe vs 10
settimane con 2,25 mcg/kg/
Sett. di darbepoetina e vs 150 U.I/KG per
3 volte /sett di epoetina
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 22
ALLEGATO A. Tavola delle evidenze
DESCRIZIONE DELN. REFERENZA BIBLIO-
OBIETTIVI DELLO
TRATTAMENTO
LO STUDIO
STUDIO
FARMACOLOGICO
29 Vansteenkiste J.
et al. Double –
blind, placebo –
controlled, randomized phase
III trial of Darbepoetin alfa in
lung cancer patients receiving
chemotherapy
J Nation. Cancer
Inst 2002;
94:1211-20.
Multicentrico
Randomizzato,
Controllato con
placebo in doppio cieco (fase
III) per 12 settimane
Incidenza di trasfusioni di globuli
rossi
28 Glaspy J. e al. A
randomized,
active- control,
pilot trial of frontloaded dosing
regimens of
darbepoetin-alfa
for the treatment
of patients with
anemia during
chemotherapy
for malignant
disease. Cancer
2003; 97 (5):
1312 - 2
Studio pilota ,
randomizzato,
controllato , in
aperto
30 Hedenus M et
al. Efficacy and
safety of Darbepoetin alfa in
anemic patients
with lymphoproliferative malignancies: a randomized, double
blind, placebocontrolled study.
Br J Haematol
2003;122: 394
Multicentrico
Randomizzato,
Controllato con
placebo in doppio cieco (fase
III) per 12 settimane
GRAFICA
N° PAZIENTI
TRATTATI
O VALUTATI
RISULTATI
320 pazienti (età
> 18 anni),
PS=0,1 o 2 con
anemia Hb < 11
g/dL con Ca polmone in chemioterapia contenente platino
Riduzione necessità di trasfusione (27% vs 52% P<0,001). Maggiore risposta emopoietica e riduzione della fatica. Non si possono
trarre conclusioni sulla sopravvivenza
Obiettivo:
Variazione media
della concentrazione di Hb. misurata dopo 4 e 12
settimane di terapia.
Darbepoetina alfa
4,5 mcg/kg/sett.
per 4 settimane (o
fino a Hb=12 g/dl)
seguita da
1) 1,5 mcg7kg/sett
2) 2,25 mcg/kg/sett
3) 3 mcg/kg ogni 2
Percentuale di pz settimane
che presentano
vs
risposta emoglobi- Epoetina alfa 4nica ( intesa co- 0.000 UI/sett.
me incremento
da aumentare a
≥2.0 g/dl dal ba- 60.000 UI, se dopo
sale senza trasfu- 6 sett l’incremento
sioni) e tempo di in Hb non era≥ 1 g/
risposta.
dl
Sicurezza
per 12 settimane
127 pz
età ≥18 anni, con
tumori solidi e in
trattamento chemioterapico
con anemia (Hb
≤11 g/dl) e PS :02
La variazione media della concentrazione di Hb a 4 sett. era
rispettivamente di 0.53 , 0.70 e
0.90 g/dl per i gruppi con darbepoetina rispetto a 0.39 g/dl nel
gruppo epo alfa e a 12 settimane
era 1.35, 1.35 e 1.28 g/dl
per i gruppi con darbepoetina
rispetto a 1.03 g/dl nel gruppo
epo alfa.
La % di pz con risposta emoglobinica è stata del 59%, 58%
e 65% per i gruppi darbepoetina
vs il 49% per il gruppo epo.
La % di pazienti che ha completato le 12 sett. di trattamento è stata rispettivamente del 63%, 50%
e 80% nei gruppi darbepoetina e
de 70% d nel gruppo EPOA alfa.
Il trend rilevato nello studio per
cui, con dosi di attacco di darbepoetina seguite da dosi di mantenimento più basse e meno frequenti, possa ridursi il tempo di
risposta dell’Hb e possa aumentare la % di pazienti che rispondono alla terapia è da confermare in
studi di più ampie dimensioni.
Darbepoetina alfa
Percentuale di
pazienti con rispo- (sc)
sta emoglobinica 2,25 mcg/kg/sett
rispetto al basale
Vs
344 con neoplasie linfoproliferative (età > 18 anni)
in chemioterapia
Valore di Hb < 11
g/dL. PS=0-3
Percentuale di risposta emoglobinica significativamente più alta
nel gruppo trattato con darbe
(60% vs 18%, p<0,001). La maggiore risposta si è registrata nei
pazienti con Hb più bassa al valore basale. I più frequenti effetti
avversi sono fatica, febbre e nausea, simili nei due gruppi. Un
numero maggiore di casi fatali
sono stati registrati nel gruppo
trattato con darbe (10 vs 4), gli
autori attribuiscono questa differenza alla progressione della malattia, escludendo la correlazione
con il farmaco.
Darbepoetina alfa
(sc)
2,25 mcg/kg/sett
Vs
placebo
Placebo
(segue)
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 23
ALLEGATO A. Tavola delle evidenze
N°
REFERENZA
BIBLIOGRAFICA
44 Martin K.J.;
Epoetin
Delta 3001
Study
Group.
Epoetin
delta in the
management of
renal anaemia: results
of a 6month
study.
Nephrol Dial
Transplant.
2007;22
(10):3052-4.
DESCRIZIONE DEL-
OBIETTIVI DELLO TRATTAMENTO FARMA-
LO STUDIO
STUDIO
RCT
Multicentrico
Doppio cieco
Fase 3
Non è riportata
l’analisi statistica, ma sembra
si tratti di uno
studio di non
inferiorità: si
intende dimostrare che epoetina delta sia
non inferiore a
epoetina alfa se
la differenza
nelle medie dei
livelli di Hb misurati alle sett
12 e 24 è ≤ 1g/
dl con 90%CI
tra – 1 e 1 g/dl
Efficacia e tollerabilità di epoetina
delta ev verso
epoetina alfa ev.
COLOGICO
Randomizzazione
3:1a ricevere:
Epoetina delta ev
(560pz)
oppure
Endpoint primario: Epoetina alfa ev
(192pz)
differenza tra i
livelli di Hb raggiunti nei 2 gruppi 3 volte alla settimasia < 1g/dl (valore na.
calcolato come la
differenza delle
Dose iniziale per le
medie dei livelli di prime 2 settimane:
Hb misurati alla
era uguale alla dose
sett 12 e alla sett di epoetina alfa già
24)
assunta dai pz al
momento
I livelli di Hb ven- dell’ingresso nello
gono controllati al studio.
baseline, alle set- Dosi successive:
timane 12, 16, 20 variate a seconda
e 24.
delle variazioni di
Hb (< 10g/dl la dose
Sicurezza
era aumentata del
50% o > 12g/dl) la
dose era ridotta del
25%).
N° PAZIENTI
TRATTATI O VALUTATI
RISULTATI
752 pz
età > 18 anni, affetti
da IRC, sottoposti a
emodialisi, già in
trattamento con
epoetina alfa per
almeno 3 mesi prima dell’ingresso
nello studio, con
livelli basali di Hb
9.6 – 12.4 g/dl, livelli
di ferritina sierica ≥
90ng/ml e saturazione di transferrina ≥
18%.
I 6 mesi di trattamento sono stati completati dal 76.8% dei pz (430pz) nel gruppo
epoetina delta e dal 79.7% (153pz) nel
gruppo epoetina alfa. Le principali cause
del ritiro dallo studio: trasfusione di sangue
(8.2% epoetina delta, 5.7% epoetina alfa),
eventi avversi (1.6% epoetina delta, 2.6%
epoetina alfa).
Endpoint primario: al baseline non c’era
differenza tra i livelli di Hb nei 2 gruppi
(11.16g/dl per epoetina delta vs 11.13 g/dl
per epoetina alfa).
I livelli medi di Hb nel corso delle settimene 12 -24 sono simili tra i due gruppi
(11.57 g/dl per epoetina delta vs 11.56 g/dl
per epoetina alfa) con una differenza di
0,01 g/dl (90%CI – 0.13; 0.15).
Entrambi i trattamenti hanno mostrato simile efficacia nel controllare l’anemia con
dosi simili di farmaco: la dose media di
Incluso nel
epoetina delta impiegata è di 63.5 UI/kg x
Dossier
3/sett e di epoetina alfa è di 62.8 UI/kg x3/
EMEA
sett.
(A3001)
Analisi mITT
Sicurezza: Incidenza eventi avversi: 94.4%
(popolazione
nel gruppo epoetina delta e 92.1% nel
che ha assunto
gruppo epoetina alfa.
almeno una
Incidenza eventi avversi correlati al trattadose di farmaco
mento: 9.2% nel gruppo epoetina delta e
ed I cui livelli di
Durata della terapia:
8.4% nel gruppo epoetina alfa, la maggior
Hb sono stati
24 settimane (6
parte dei quali di intensità lieve – moderamisurati al bamesi)
ta.
seline e almeno
Eventi avversi gravi sono stati riportati nel
un’altra volta nel
33% del gruppo epoetina delta e nel 2corso dello stu6.7% del gruppo epoetina alfa; tra quelli
dio).
correlati al trattamento: 1.1% (6pz) nel
gruppo epoetina delta (4 trombosi correlate all’accesso – 1 caso di ipertensione – 1
caso di aumento degli enzimi epatici e dei
livelli di ferritina) verso 9 pz nel gruppo
epoetina alfa (non descritti)
45 Martin K.J. E’ la fase in
Efficacia e tollera- I pz della fase pre- 583 pz
Efficacia: nel corso delle 28 settimane di
The first
aperto dello
bilità di epoetina cedente (vedi sopra) hanno completato la terapia i pz hanno mantenuto livelli medi di
human cell studio sopra
delta ev a lungo
continuano in aperto fase precedente e
Hb di 11.31 g/dl con una dose media di
line-derived descritto
termine
la terapia con
possono entrare in epoetina delta di 63,7 UI/kg x3/sett.
Epoetina delta ev questa fase:
erythropoiSicurezza: la descrizione degli eventi avetin, epo430 pz che nella
versi si basa essenzialmente sulla prima
(x3/sett).
etin-delta
fase dello studio (in doppio cieco) e sopraLa dose è la stessa fase precedente
erano trattati con
descritta.
(Dynepo), in
ricevuta nella fase
epoetina delta e 153 L’incidenza di eventi avversi probabilmenthe manprecedente dello
pz che erano trattati te correlati al trattamento: 9.2% per epoetiagement of
studio.
na delta e 8.4% per epoetina alfa.
anemia in
Durata della terapia: con epoetina alfa.
Gli eventi più comuni (≥ 1%) sono stati
patients
28 settimane
trombosi (2.5% per epoetina delta e 2.6%
with chronic
per epoetina alfa), ipertensione (1.4% per
kidney disepo delta e 1.0% per epo alfa), cefalea
ease. Clin
(1.6% per epo delta e 1.0% per epo alfa) e
Nephrol.
anemia (2.5% per epo delta e 2.6% per
2007;68
epo alfa). Non sono state evidenziate
(1):26-31.
reazioni al sito di iniezione e nessun pz ha
sviluppato anticorpi antieritropoetine nel
gruppo epoetina delta.
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 24
ALLEGATO A. Tavola delle evidenze
N°
REFERENZA
BIBLIOGRAFICA
DESCRIZIONE
DELLO STUDIO
OBIETTIVI DELLO
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
STUDIO
N° PAZIENTI TRATTATI
O VALUTATI
RISULTATI
46 Spinowitz BS RCT
Doppio cieco
et al. Curr
Fase 2
Med Res
Opin. 2006;22
(12):2507-13.
Endpoint primario:
dimostrare che la
% di pz che ottengono un successo
clinico è più elevata nei pz che assumono epoetina
delta ai dosaggi
150 e 300 UI/kg
rispetto al dosaggio 15 UI/kg.
Epoetina delta ev 75 pz
15, 50, 150 o 300UI/ età > 18 anni, affetti
da IRC, sottoposti a
kg x3/sett
emodialisi 3 volte
alla settimana, non
Verso
in precedente teraEpoetina delta ev pia con epoetine,
con livelli basali di
15 UI/kg x3/sett
Hb < 10 g/dl.
Durata della terapia:
12 settimane
75 pz hanno assunto almeno una
dose di farmaco; il 57.7% (45 pz) dei
pz ha concluso lo studio
Endpoint primario: la % di pz che ha
ottenuto un successo clinico è più
elevata nel gruppo che ha assunto
150 UI/kg e 300 UI/kg rispetto al
gruppo con la dose di 15 UI/kg
(55.6% (15/27pz) vs 4,5% (1/22pz);
p=0.0002).
Confrontando le % di successo clinico tra epoetina delta 50UI/kg ed epoetina alfa 50UI/kg (anche se lo studio
non aveva questo obiettivo), non
sono state evidenziate differenze
(21.4% (3/14pz) vs 26.7% (4/15pz);
p =1.000)
49 Weiss L. e al.
The efficacy of
once weekly
compared with
two or three
times weekly
subcutaneous
epoetin beta:
results from a
randomized
controlled
multicenter
trial. Nephrol
Dial Transplant
2000;15:20142019
Randomizzato, multicentrico in aperto,
controllato a
gruppi paralleli
Obiettivo:
percentuale di pz
che mantengono
livelli stabili di Hb
senza necessità di
incremento della
dose settimanale
totale.
Obiettivi secondari:
sicurezza
livelli medi di Hb
in rapporto alla
dose di epo beta
Epoetina BETA sc 158 pz
età : 18 -80 anni
in unica somminiin emodialisi (2-3
straz./ sett
volte sett.) in trattaVs
mento con Epo beta
con livelli stabili di
Epoetina alfa ev
Hb (10-12.5 g/dl)
dose suddivisa in
due-tre sommin/
sett.
(valutati solo 118 pz che hanno completato le 16 settimane:88 nel 1°
gruppo e 30 nel 2°gruppo)
Livelli stabili di Hb vengono mantenuti senza bisogno di incremento di
dose nel 73% dei pz in entrambi i
gruppi.
La differenza nei livelli medi di Hb tra
i due gruppi non risulta statisticamente significativa (0.35±0.55 g/dl)
alla fine dello studio, ma a 16 settimane l’ aumento rispetto al basale è
significativo nel gruppo di controllo
rispetto a quello con dose unica/ sett.
51 Locatelli F. e
al. Once
weekly compared with
three-timesweekly subcutaneous epoetin beta
American
Journal of
Kidney Diseases 2002;
Multicentrico,
randomizzato , controllato , di equivalenza, in aperto.
Limiti prefissati per IC : ±
2 vol% rispetto al basale.
Range di variazione della
dose/sett. di
Epoetina è
fissato tra 0.8
e 1.25 ( si
accetta come
equivalente
una variazione di dose del
20-25%)
Obiettivo: differenza dell’ AUC dell’
ematocrito ,
aggiustata per il
tempo (sett.: 13 24).
Obiettivo secondario: variazioni
del livelli di ematocrito e di Hb rispetto al basale
Epoetina BETA
3 volte /sett. sc
per 24 settimane
vs
Epoetina BETA
1 volta /sett. sc
per 24 settimane
Somministrato ferro
ev a tutti i pz , se
necessario
173 pz
(146 pz hanno completato lo studio)
età > 18 anni
pz stabili in emodialisi trattati con epoetina da almeno 3
mesi
con ematocrito stabile
(28 a 38 vol %)
Analisi ITT (su 163) e per-protocol
(su 134 pz) danno risultati analoghi.
Analisi per–protocol: la differenza
nell’AUC media dell’ematocrito , aggiustata per il tempo, è di -0,54 vol%
(IC: -1.27 a 0.19 ) e rientra nei limiti
prefissati.
La variazione media nella dose di
epoetina beta a 24 settimane è di 1.0
U.I.kg/sett nel gruppo in monosommistr. sett. e di 0.0 U.I. /kg/sett. nel
gruppo con tre sommin/sett.
Non emergono differenze tra i due
schemi posologici , se si ritengono
accettabili i limiti prefissati per
l’equivalenza.
(segue)
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 25
ALLEGATO A. Tavola delle evidenze
N°
REFERENZA
BIBLIOGRAFICA
DESCRIZIONE
DELLO STUDIO
OBIETTIVI DELLO
STUDIO
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
N° PAZIENTI TRATTATI
O VALUTATI
RISULTATI
55 Cazzola M. e
al.
Br J Haematol
2003; 122:
386-393
Randomizzato, Hb AUC aggiucontrollato, in
stata per il tempo
aperto, fase III, (sett.: 5-16)
di non-inferiorità
Epoetina BETA
30.000 u.i. sc /sett.
vs
Epoetina BETA
10.000 u.i.x 3 volte/sett
per 16 settimane
241 pz
con MM, Linfoma
non-Hodgkin’s, leucemia linfocitica
cronica
con livelli di Hb da 9
a 11 g/dl
La differenza tra i due gruppi
per l’obiettivo primario non è
significativa (-0,20 g/dl 90%
CI -5,52 - 0,11).
La porzione di pz che rispondono al trattamento è simile nei
due gruppi
58 Osterborg A.
Randomized,
double-blind,
placebo controlled trial of
Recombinant
human
erythropoietin
in hematologic
malignancies.
J Clin. Oncol.
2002
Randomizzato ,
doppio cieco,
controllato vs
placebo
Obiettivi: riduzione
del n° di trasfusioni, sopravvivenza
libera da trasfusioni e da severa
anemia (Hb>8.5
g/dl), qualità di
vita (QOL).
La risposta era
definita come
incremento in Hb
≥2g/dl.
Epoetina BETA
10.000 u.i.x 3 volte/sett
per 16 settimane
349 pz
con linfoma nonHdgkin’s, leucemia
linfocitica cronica e
mielosa multiplo
trasfusionedipendenti
71 Dammacco F,
et al. British
Journal of
Haematology
2001
Multicentrico
Randomizzato,
Controllato in
doppio cieco (12
sett.) per il periodo di trattamento, + una fase in
aperto (altre 12
sett.)
Incidenza di trasfusioni, aumento
del valore medio
di Hb, qualità di
vita
Epo alfa 150 UI/kg
x3/sett.
La sopravvivenza libera da trasfusioni e da severa anemia è
significativamente superiore nel
gruppo epoetina rispetto al placebo (RR : 43% VS 51%).
Il tasso di risposta: 67% nel
gruppo epoetina vs 27% nel
gruppo placebo (P<0.0001).
Il miglioramento nella qualità di
vita è correlato all’incremento di
Hb, anche se il target Hb raccomandato da raggiungere non è
stato identificato.
Riduzione statisticamente significativa delle trasfusioni
(p=0,017). La differenza tra i
trattamenti nella risposta emoglobinica è statist. sIgnificativa
(p < 0,001). I più frequenti eventi avversi nel gruppo trattato
sono: febbre, dolore leucopenia
85 Kaufman J. e
al. Subcutaeous compared with
intravenous
epoetin in
patients receiving hemodialysis N
Engl J Medic
1998;339
(9) :578-582
Randomizzato,
multicentrico in
aperto , controllato a gruppi
paralleli
Obiettivo: confrontare la dose settimanale di epoetina (intravenosa vs
sottocutanea)
necessaria per
mantenere un
valore target di
ematocrito (3033%) per 26 settimane
Epoetina alfa sc
91 CodyJ The
Cochrane system- Valutare l’efficacia
dell’impiego dii
Cochrane Li- atic Review
rHuEPO nei pazienbrary, Issue 4
ti in predialisi con
2003
anemia in termini
di :
ritardo all’inizio della dialisi, correzione
dell’Hb e dell’Htc
vs
Placebo
Vs
placebo
Vs
Epoetina alfa ev
Per 26 settimane
Epoetina
VS
placebo o non
trattamento
145 pazienti (range
di età: 40-80 anni)
con mieloma multiplo, Hb < 11 g/dL
chemioterapia per
almeno 6 mesi
208 pz
in emodialisi da almeno 6 mesi, trattati
con EPO da almeno
3 mesi
con valori di ematocrito tra 30-33%
prima della randomizzazione
232 pz (12 RCT )
con anemia in predialisi
La dose settimanale media di
Epo sottocute ,nella fase di
mantenimento, è del 32% inferiore rispetto alla dose di Epo
endovena ( 95.1± 75 vs 140.3 ±
88.5 UI/kg/sett ; P<0.01)
Aumento dell’Hb (differenza media di 2.3g/dl 95% CI 1,37-3,32)
e dell’Hct (WMD 9.92 ,95% CI
8,78-11,05) e riduzione del n° di
pz che richiedono trasfusioni (OR
0,25, 95% 0,09- 0,69) nel gruppo
trattato con rHuEPO.
Non statisticamente significativo l’
aumento in eventi avversi, ma
maggiore richiesta di terapie anti
ipertensive nel gruppo con
rHuEPO
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 26
ALLEGATO A. Tavola delle evidenze
N°
92
REFERENZA
DESCRIZIONE
OBIETTIVI DELLO
BIBLIOGRAFICA
DELLO STUDIO
STUDIO
CodyJ The
Cochrane Library, Issue 4
2003
Cochrane
systematic
Review
Confronto tra regimi di
rHuEPO diversi in
termini di frequenza di
somministrazione:
valutazione
dell’efficacia e convenienza (correzione
anemia , dosi, eventi
avversi,qualità di vita)
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
Epoetina
1 sommin./sett
N° PAZIENTI TRATTATI O VALUTATI
RISULTATI
371 pz
(8 RCT)
con anemia in dialisi
(sia emodialisi che
dialisi peritoneale)
Non ci sino differenze
significative tra la somministrazione di rHuEPO 1
volta la settimana vs 3
volte/sett.
La somministrazione 1
volta la settimana potrebbe richiedere una dose
addizionale di 12U/Kg/
sett. per paziente , anche
se lo studio da cui si riportano tali dati è piccolo e
l’ IC è ampio.
L’identificazione della frequenza ottimale di somministrazione richiede studi
specifici di ampie dimensioni
916 pazienti
con anemia in emodialisi in trattamento
con epo sc o ev
La riduzione media della
dose nei pazienti trattati
con epo sc vs epo ev è di
48 U/kg alla sett
(p<0,001). Risparmio medio annuale del costo di
1.761 dollari a paziente a
favore della via sc
Darbepoetina
411 pz arruolati
ev /sett. +
con IRC in emodiaplacebo x2/sett lisi
età media 57,9 anni
vs
361 pz valutati
nell’analisi di efficacia;
85 pz non hanno completato il trattamento
previsto con tassi di
discontinuità simili nei
due gruppi.
La differenza tra i 2
gruppi non è statisticam significativa nonostante la riduzione nella
frequenza di somministrazione della darbepoetina alfa:
0,13g/dl( 95% CI 0,080,33).
Vs
2-3 o più sommin./sett
97
Besarab A.. e
al. American
Journal of Kidney Diseases
2002
Metanalisi di 27
studi clinici randomizzati
Costo delle vie di som- Epo sc
ministrazione ev e sc
e differenza tra le dosi Vs
di epoetina somminsiEpo ev
trate
108
Nissenson A R
Am J of Kidney
Diseases
2002;40:110118
Multicentrico
randomizzato,
doppio cieco ,
di noninferiorità
variazione media dei
livelli diHb dal baseline
nel periodo (28 sett.)
previsto dallo studio
Epoetina ev x
3/sett.
Epoetine: scheda di valutazione
Approvata: aprile 2008
pag. 27