ECALTA®
(anidulafungin i.v.)
Antifungal for the treatment of
invasive candidiasis
1
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Epidemiologia
delle candidiasi invasive
2
1- ECALTA® scheda tecnica (RCP)
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Epidemiologia
Fisiopatologia della candidiasi invasiva:
Colonizzazione e traslocazione
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Epidemiologia
Tipologia dei pazienti: candidemia
L’incidenza di candidemia è predominante in pazienti ricoverati
in reparti di chirurgia e terapia intensiva1
Condizioni di base dei pazienti con candidemiaa,b
N. (%) DI PAZIENTI
Chirurgia
933 (44,7)
Unità di Terapia Intensiva
839 (40,2)
Tumori solidi
471 (22,5)
Tumori ematologici
257 (12,3)
Nascita prematura
125 (6,0)
Trapianto di organo solido
74 (3,5)
Infezione da HIV
63 (3,0)
Ustioni
29 (1,4)
aAlcuni
pazienti avevano più di una condizione di base;
b N°364
(17,4%) sono stati trattati con steroidi
4
1- Tortorano A.M., Peman J., Bernhardt H., Klingspor L., Kibbler C.C., Faure O., Biraghi E., Canton E., Zimmermann K., Seaton S., Grillot R. CMM Working Group on Candidaemia. Epidemiology
of candidaemia in Europe: results of 28-month European Confederation of Medical
Mycology (ECMM) hospital-based surveillance study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004; 23(4):317-22.
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Epidemiologia
Fattori di rischio: candidiasi invasiva
Quando sono presenti due o più di questi fattori di rischio,
la probabilità di infezione aumenta in modo esponenziale1
Fattori di rischio per candidemia in pazienti ospedalizzati1
Antibioticoterapia ad ampio spettro*
Nutrizione parenterale totale (TPN)*
Corticosteroidi adrenergici
Neutropenia (< 500/mm3)
Età
Chirurgia (gastrointestinale)*
Chemioterapia*
Ventilazione meccanica
Neoplasie maligne
Insufficienza renale/emodialisi*
Precedente colonizzazione*
Malnutrizione
Soppressione dell’acido gastrico
Permanenza in ospedale o in terapia intensiva
Cateteri a permanenza*
Severità della patologia di base (APACHE II SCORE)
Catetere venoso centrale
Trasduttore di pressione
Dati da molteplici lavori riassunti in Pfaller 20071 - * Fattori di rischio indipendenti - Adattata da Pfaller 20071
5
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1- Pfaller M.A., Diekema D.J. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clin Microbiol Rev. 2007;20(1):133-63.
Candidiasi invasive: Epidemiologia (1)
Epidemiologia
Le infezioni da Candida sono piuttosto frequenti, e rappresentano dal 5 al
15% di tutte le infezioni acquisite in ospedale1
La gran parte delle infezioni micotiche invasive è causata
da specie di Candida responsabili di circa il 70-90% di tutte le infezioni
fungine invasive (IFI)2
L'incidenza delle infezioni micotiche è aumentata negli ultimi vent'anni1
Lo sviluppo di nuove metodologie (chirurgiche e terapeutiche) per il
trapianto d’organo e la chemioterapia hanno aumentato la percentuale
di sopravvivenza dei pazienti gravemente immunocompromessi,
esponendoli maggiormente al rischio di infezioni fungine invasive1
1- Tortorano A.M., Kibbler C., Peman J., Bernhardt H., Klingspor L., Grillot R. Candidaemia in Europe: epidemiology and resistance. Int J Antimicrob Agents. 2006;27(5):359-66.
2- Bille J., Marchetti O. and Calandra T. Changing face of health-care associated fungal infections. Curr Opin Infect Dis. 2005;18(4):314-9.
6
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Candidiasi invasive: Epidemiologia (2)
Epidemiologia
Causa di infezione (%)
La Candida attualmente è la 3a causa più frequente di infezioni del
torrente ematico nelle UTI (US; 1995-2002)1
CoNS
S. aureus
Candida spp
Enterococcus spp
E. coli
UTI = Unità di terapia intensiva. CoNS: stafilococchi coagulasi-negativi.
7
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1- Wisplinghoff H. et al. Nosocomial Bloodstream Infections in US Hospitals: Analysis of 24,179 Cases from a Prospective Nationwide Surveillance Study. Clin Infect Dis. 2004;39:309-317.
Candidiasi invasive: Epidemiologia (3)
Epidemiologia
La candidemia è associata a un tasso elevato di mortalità1
Mortalità (%)
Tasso di mortalità: 5 patogeni più frequenti in U.S.(1995-2002)
Candida spp
Enterococchi
Staphylococcus
aureus
Escherichia
coli
Stafilococchi
coagulasi-negativi
8
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1- Wisplinghoff H. et al. Nosocomial Bloodstream Infections in US Hospitals: Analysis of 24,179 Cases from a Prospective Nationwide Surveillance Study. Clin Infect Dis. 2004;39:309-317.
Distribuzione di Candida spp. per reparto ospedaliero
www.plosne.org Sept. 2011 volume 6 issue 9
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Epidemiologia IFI
Paziente in ICU
L’ epidemiologia in ICU sta cambiando
C. albicans permane la causa più comune di infezione nosocomiale in ICU1
La frequenza delle specie di C. non-albicans è in aumento2
C. glabrata è la seconda specie di Candida più comune in pazienti in terapia Intensiva e
la sua frequenza aumenta con l’età1,2
L’Incidenza di C. parapsilosis è in aumento, in particolare nelle infezioni associate a
protesi e cateteri, così come la diffusione di infezioni nosocomiali attraverso il personale
sanitario3
La formazione di biofilm da parte di specie di Candida sui dispositivi medici (ad esempio
cateteri venosi centrali e periferici) è un potente fattore di virulenza ed è associato con una
resistenza significativa ad alcune terapie antifungine4
1. Guery BP, et al. Intensive Care Med 2009; 35: 55-62.
2. Leroy O, et al. Crit Care Med 2009; 37: 1612-1618.
3. Trofa D, et al. Clin Microbiol Rev 2008; 21: 606-625.
4.Trofa D, et al. Clin Microbiol Rev 2008; 21: 606-625.
10
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Diagnosi
delle candidiasi invasive
11
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Diagnosi
Morrell M et al Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 3632.
MED2MED_AF014.07.12.2010B
12
Diagnosi
CANDIDA SCORE
The “Candida score” was developed to assist clinicians in differentiating between Candida species colonisation and
proven candidal infection1
For consideration of early antifungal treatment in non-neutropaenic critically ill patients1
Risk factors that were significant predictors of proven candidal infection were:1
Risk factor
Score
Multifocal Candida species colonisation
1
Use of total parenteral nutrition
1
Surgery on ICU admission
1
Clinical manifestations of severe sepsis
2
Adapted from
Leon C, et al. 2006.1
A score of ≥3 accurately selected patients at high risk for IC2
Cut-off value
Incidence rate (%) (95%CI)
Relative risk (95%CI)
<3
2.3 (1.1-3.5)
1
3
8.5 (4.2-12.7)
3.7 (1.8-7.7)
4
16.8 (9.7-23.9)
7.3 (3.7-14.5)
5
23.6 (12.4-34.9)
10.3 (5.0-21.0)
1. Leon C, et al. Crit Care Med 2006; 34: 730-737.
2. Leon C, et al. Crit Care Med 2009; 37: 1624-1633.
Adapted from
Leon C, et al. 2009.2
CI, confidence interval
13
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Diagnosi
Indice di colonizzazione
La colonizzazione di Candida spp.
spp. valutata attraverso uno screenig
microbiologico sistematico per definire il rischio di IC e ICC
Indice
di
Colonizzazione
(IC)
Indice
di
Colonizzazione
Corretto (ICC)
IC è il rapporto tra i diversi siti corporei colonizzati
da identici ceppi e n° totale di diversi siti corporei
testati
IC = siti corporei colonizzati da specie identiche
n° totali di siti corporei testati
ICC è il rapporto tra i siti corporei gravemente
colonizzati e tutti i siti colonizzati
ICC= siti gravemente colonizzati
tutti i siti colonizzati
CI
14
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Ostrosky Zeichner prediction rule( 10% rule –NPV: 97 %)
– systemic abx treatment (days 1–3)
– indwelling central venous catheter (days 1–3)
and at least two of following :
– TPN (days 1–3)
– Any dialysis (days 1–3)
– Major surgery, pancreatitis, use of steroids or use of other
immunosuppressive agents (days −7–0)
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Differenti Strategie della terapia antifungina in pazienti critici
non neutropenici
Bassetti M et al. Crit Care 2010
16
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Diagnosi IFI
Rilevazione del (1,3)-β-D-glucano per la diagnosi precoce delle
IFI
Il polisaccaride (1,3)-β-D-glucano (glucano) è specifico della parete cellulare fungina e
può essere evidenziato nel sangue e nei liquidi corporei utilizzando dei kit di
valutazione presenti in commercio.1
Il test al glucano permette di rilevare un ampio range di funghi compresa la Candida,
muffe patogene (ad esclusione degli Zygomycetes) e Pneumocystis jiroveci.2
Valutazioni per la rilevazione del glucano sono state sviluppate per l’identificazione
delle IFI.3
I kit commerciali disponibili per le valutazioni con cromogeni sono: 3
Fungitell™ (Associates of Cape Cod Inc., East Falmouth, MA, USA)
FungiTec G™ (Seikagaku Kogyo Corporation, Tokyo, Japan).
L’FDA ha approvato Fungitell™ in base ai risultati di uno studio effettuato in pazienti
con leucemia acuta e sindrome mielodisplastica. Il prodotto è stato testato due volte la
settimana con un cut-off di 60 pg/ml:3
1McLintock
LA & Jones BL. Br J Haematol 2004;126:289–97
2Segal BH. N Engl J Med 2009;360:1870–84
3Maertens J et al. Mycoses 2007;50(Suppl 1):2–17
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ECALTA®
(anidulafungin i.v.)
Antifungal for the treatment of
invasive candidiasis
18
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Chemical structure, mechanism of
action, microbiology
19
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Chemical structure of ECALTA®
20
1. Cappellety D, et al. Pharmacotherapy 2007;27:369–68
MED2MED_AF014.07.12.2010B
ECALTA® mechanism of action
1.
2.
3.
4.
ECALTA®, SPC.
ECALTA® has shown fungicidal activity against Candida spp and
Odds, FC et al. Trends Microbiol 2003;11:272–9.
against regions of active cell growth of the hyphae of Aspergillus
Debono, M et al. J Med Chem 1995;38:3271–81.
fumigatus1
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Raasch RH. Exp ert Rev Anti Infect Ther 2004;2:499–508.
21
Pharmacokinetics
22
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Echinocandins
Chemical structure
C52H88N10O15
Caspofungin
RMW 1,213.42
Origin Glarea lozoyensis
C56H71N9O23S
C58H73N7O17
Micafungin
Anidulafungin
1,292.26
Coleophoma empetri
Wagner C et al., Pharmacology, 2006,MED2MED_AF014.07.12.2010B
mod
1,140.3
Aspergillus nidulans
23
Echinocandins
PK-PD activity against C. albicans
Anidulafungin
Change in Log10 CFU/kidneys
Change in Log10 CFU/kidneys
Caspofungin
fAUC/MIC
fAUC/MIC
Change in Log10 CFU/kidneys
Micafungin
fAUC/MIC
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Andes D et al., Antimicrob Agents Chemother,
2010
24
Echinocandins
Main pharmacokinetic parameters in adults (I)
Variable
Caspofungin
Micafungin
Anidulafungin
7.64
4.95
2.07 – 3.5
9 – 11
11 – 17
24 – 26
87.9 – 114.8
111.3
44.4 – 53
Vd (l/kg)
0.14
0.22 – 0.24
0.5
ClT (ml/h/kg)
0.15
0.185
0.26
Fraction excreted unchanged
in urine (%)
1.4
0.7
<1
Cmax (mg/l) [50mg single
dose]
t½ (h)
AUC (mg·h/l)
Chen SCA et al., Drugs, 2011
25
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Profilo farmacocinetico:
confronto tra echinocandine
Profilo di escrezione1-5
ANIDULAFUNGINA
DEGRADAZIONE
CHIMICA
MICAFUNGINA*
CASPOFUNGINA
BIOTRASFORMAZIONE
ENZIMATICA
DEGRADAZIONE
CHIMICA
METABOLISMO
EPATICO
METABOLISMO
EPATICO
ESCREZIONE
1- ECALTA® Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
RENALE
2- CANCIDAS® Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
3- Mycamine for Injection [package insert]. Tokyo, Japan: Astellas Pharma, Inc. June 2006.
4- Balani S.K., Xu X., Arison B.H. et al. Metabolites of caspofungin acetate, a potent antifungal agent, in human plasma and urine. Drug Metab Dispos. 2000;28:1274-1278.
5- Raasch RH. Anidulafungin: review of a new echinocandin antifungal agent. Expert Rev Anti Infect Ther. 2004;2:499-508.
26
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Echinocandins
Metabolism and elimination
Caspofungin
Anidulafungin
Micafungin
> 90% degradation,
opening of the ring form in
blood or tissue, via
peptide hydrolysis, Nacetylation in the liver,
41% renal and 34% faecal
elimination in 28 days
> 90% degradation in
blood; bypasses hepatic
metabolism, faecal
elimination
> 90% degradation;
metabolism via hepatic
aryl sulphatase and Cyp
450 (minor extent), 71%
faecal and 10% renal
excretion
Lipp HP, Mycoses, 2008; Estes KE et al., Pharmacotherapy, 2009; Sucher AJ et al., Ann Pharmacother, 2009
27
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Anidulafungina non subisce alterazioni del profilo PK in
presenza di insufficienza epatica o renale
Danno epatico
Concentrazioni di anidulafungina
(µg/mL)
3.0
Controllo (n=8)
Lieve (n=6)
Moderato (n=6)
Grave (n=6)
2.5
2.0
Danno renale*
3.0
Controllo (n=8)
Lieve (n=6)
Moderato (n=6)
Grave (n=6)
2.5
2.0
1.5
1.5
1.0
1.0
0.5
0.5
0
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
0
Tempo dopo somministrazione del farmaco
in studio (h)
20
40
60
80
100
120
140
160
Tempo dopo somministrazione del farmaco
in studio (h)
*Anidulafungina non è dializzabile e può essere somministrata indipendentemente dal tempo di emodialisi
28
Vazquez JA. Clin Ther. 2005;27:657-673
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Anidulafungina in IRA
Leitner J et al. JAC 2011, April 66; 4: 880-884
29
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Echinocandins
Main pharmacokinetic parameters in adults (II)
Variable
Caspofungin
Micafungin
Anidulafungin
Dose adjustement in
renal insufficiency
No dose adjustement
needed
No dose adjustement
needed
No dose adjustement
needed
Dose adjustement in
geriatric patients
No dose adjustement
needed
No dose adjustement
needed
No dose adjustement
needed
Dose adjustement
hepatic insufficiency
Child-Pugh 5-6: none
Child-Pugh 7-9: significant
increase in AUC; reduce
mantenance dose to 35 mg/day
Child-Pugh >9: no data
Child-Pugh 7-9: Cmax not
altered, AUC significantly
decreased compared with
healthy subjects
No dose adjustement
needed in patients with
mild, moderate or severe
hepatic dysfunction
Chen SCA et al., Drugs, 2011
30
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Dose raccomandata
M.Venditti Farmacoeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2): 81-88
31
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Mycamine
Se la risposta del paziente è inadeguata, per esempio per persistenza del
microrganismo in coltura o per mancato miglioramento delle condizioni
cliniche, la dose può essere aumentata a 200 mg/die in pazienti che pesano
più di 40 kg, e a 4 mg/kg/die in pazienti con peso ≤ 40 kg
M.Venditti Farmacoeconomia e percorsi
terapeutici 2010; 11(2): 81-88
32
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Echinocandins
drug interactions (I)
Drug
Caspofungin
Micafungin
Anidulafungin
CYP/Pglycoprotein
interactions
Poor substrate for CYP
Not an inhibitor of CYP
Not a substrate/inhibitor of
P-glycoprotein
Substrate for CYP3A4
Weak inhibitor CYP3A4
Not a substrate/inhibitor of
P-glycoprotein
Not a substrate,
inducer or inhibitor of
CYP
Tacrolimus
AUC, peak and 12-hour
concentrations of
tacrolimus are decreased
by ~ 20%
No significant effect on
tacrolimus
No significant effect
on tacrolimus
Sirolimus
No data
Increases AUC of sirolimus
by 12%
No data
Chen SCA et al., Drugs, 2011
33
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Echinocandins
Drug interactions (II)
Drug
Caspofungin
Micafungin
Anidulafungin
Ciclosporin
35% increase in the AUC of
caspofungin
Decreases clearance of
ciclosporin by 16%
22% increase in AUC of
anidulafungin; dose
adjustement not required
Rifampicin
Decreases steady-state
plasma caspofungin
concentrations
No significant effect on
micafungin
No significant effect on
anidulafungin
Voriconazole
No data
No significant effect on
micafungin
No significant effect on
anidulafungin
Nifedipine
No data
Increases the AUC and Cmax
of nifedipine by 18% and 43%,
respectively
No data
Chen SCA et al., Drugs, 2011
34
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Indications
35
MED2MED_AF014.07.12.2010B
ECALTA® INDICAZIONI ITALIA
ECALTA® è approvata per il trattamento delle candidiasi invasive in pazienti adulti
non neutropenici
ECALTA® è stato studiato principalmente in pazienti con candidemia e solo in un
numero limitato di pazienti con infezioni da Candida profonde dei tessuti o associate alla
formazione di ascessi
Il trattamento con ECALTA deve essere iniziato da un medico esperto nel
trattamento delle infezioni micotiche invasive.
Prima dell’avvio della terapia devono essere prelevati i campioni delle colture micotiche.
La terapia può essere iniziata prima che siano noti i risultati dei test colturali e può essere
adattata di conseguenza quando questi risultati saranno disponibili
36
ECALTA®, SPC
MED2MED_AF014.07.12.2010B
ECALTA® versus
fluconazole in invasive
candidiasis:
pivotal Phase III trial
37
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Pivotal Trial in Invasive Candidiasis: Outcomes and
Analysis
Primary efficacy analysis – global response in the mITT population
at the end of i.v. therapy versus fluconazole (pre-specified two-step
statistical comparison)
step 1: non-inferiority to fluconazole considered if lower limit of the twosided 95% CI was greater than or equal to –20 percentage points
step 2: superiority to fluconazole considered if lower limit of the two-sided
95% CI was greater than 0
Secondary endpoints
global response at the end of all study therapy (i.v. and oral) and at the
2- and 6-week follow-up visits
per-patient and per-pathogen microbiological response at all time points
death from all causes
A global response was considered successful if there was both clinical
success and microbiologic success
Reboli, AC et al. N Engl J Med 2007;356:2472–82.
38
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Pivotal trial in invasive candidiasis: Absolute percent
differences between treatments (95% CI)
39
Reboli, AC et al. N Engl J Med 2007;356:2472–82.
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Pivotal trial in invasive candidiasis: Fungal persistence at
the end of therapy
40
Reboli, AC et al. N Engl J Med 2007;356:2472–82.
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Pivotal trial in invasive candidiasis: ECALTA® showed a safety profile similar
to that of fluconazole
Proportion of patients,
number of patients/total n
Treatment-related adverse
events (AEs)*
Discontinuation due to AEs*
Elevated levels of hepatic
enzymes related to the study
drug*
Overall study mortality
Median time to death (days)
ECALTA®
Fluconazole
p value
32/131 (24.4%)
33/125(26.4%)
NS
15/131 (11.5%)
27/125 (21.6%)
2/131 (1.5%)
9/125 (7.2%)
0.03
29/127 (22.8%)
37/118 (31.4%)
0.13
21
14
N/A
*Safety analyses were conducted in the intention-to-treat population (131 patients for Ecalta®, 125 patients for fluconazole)
41
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Reboli AC, et al. N Engl J Med 2007;356:2472–82 (Supplementary Appendix, available at www.nejm.org)
Pivotal trial in invasive candidiasis: Candida spp at baseline
Note: some patients had more than one species isolated at baseline
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Reboli, AC et al. N Engl J Med 2007;356:2472–82.
42
A. Reboli, Andrew Shorr - BMC Infectious Disease 2011, 11: 261
METODI
Sono state valutati 135 pts (245 originari) tutti con infezione da C.
Albicans:
risposte globali alla fine del trattamento EV
tempo di negativizzazione delle emocolture
la persistenza dell’infezione a fine trattamento
la sopravvivenza a 6 settimane.
La maggior parte degli isolati di c.albicans nel torrente ematico
resta ancora pienamente sensibile al fluconazolo (2007, vd dati
Tortorano 2012)
Gli isolati di c. albicans erano sensibili in misura uniforme nei due
gruppi (NO RESISTENZA AL FLUCONAZOLO) situazione
presente generalmente
43
MED2MED_AF014.07.12.2010B
A. Reboli, Andrew Shorr - BMC Infectious Disease 2011, 11: 261
METODI: risposte globali alla fine del trattamento EV
•End point primario: end of ev treatment: 81,1 vs 62,3
(p=0,02) (studio originario 75,6 vs 60,2)
•quindi rafforzato rispetto all’originario
•Tutti gli altri end point rispecchiano i risultati
dell’originario
44
MED2MED_AF014.07.12.2010B
A. Reboli, Andrew Shorr - BMC Infectious Disease 2011, 11: 261
METODI: tempo di negativizzazione delle emocolture e persistenza patogeno
•tempo di negativizzazione: 2 gg
ANI vs 5 (p<0,05) FLU
•permanenza infezione: 2 pts
(2,7%) ANI vs 8 pts (13,1%)
FLU (p<0,05)
45
MED2MED_AF014.07.12.2010B
A. Reboli, Andrew Shorr - BMC Infectious Disease 2011, 11: 261
METODI: Sopravvivenza a 6 settimane, interruzione dello studio
•sopravvivenza a 6 settimane: 20,3% deceduti (15/74) ANI
vs 21,3% (13/61) FLU non statis.
statis. significativa
•numero di decessi nelle 24h dalla fine del trattamento totale:
4 ANI vs 13 FLU (p=0,01)
•Le interruzioni più frequenti nel gruppo FLU: peggioramento
delle condizioni cliniche
46
MED2MED_AF014.07.12.2010B
A. Reboli, Andrew Shorr - BMC Infectious Disease 2011, 11: 261
RISULTATI
Risposta globale a fine trattamento EV è risultata significativamente
superiore per anidulafungina rispetto al fluconazolo (81,1% vs 62,3%;
intervallo di confidenza [IC] al 95% per la differenza: 3,7-33,9) (biofilm)
(Fungicida vs fungistatico)
Eradicazione del patogeno dalle emocolture è stata significativamente
più rapida con il trattamento con Anidulafungina (p < 0,05) (biofilm)
(Fungicida vs fungistatico)
Minor numero di infezioni persistenti (2,7% vs 13,1%;p < 0,05)
La sopravvivenza tra i due gruppi non ha presentato differenze
statisticamente significative, ma solo numericamente (prime 24h dopo
ev maggior sopravvivenza con ANI (4 exitus vs 7) prime 24 ore fine
trattamento totale (4 vs 13, p<0,01)
47
MED2MED_AF014.07.12.2010B
A.
Reboli, Andrew Shorr - BMC Infectious Disease 2011, 11: 261
CRITICHE
Specie sensibili in diversa misura ad ANI e FLU (NO
differenza in sensibilità)
Condizioni cliniche o socio-anagrafiche diverse nei due
gruppi (No differenze, né effetto centro)
Stessa percentuale di pts che ha mantenuto il CVC
(rimozione: esiti più favorevoli)
Terapia con ANI: fattore predittivo indipendente e
sugnificativo di outcome anche dopo AGGIUSTAMENTO
APACHE II
48
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Tortorano Journal of Medical Microb (2012), 61, 389-393
MED2MED_AF014.07.12.2010B
49
In vivo Efficacy of Anidulafingin against Mature Candida albicans
Biofilms in a Novel Rat Model of Catheter-Associated Candidiasis
Log10 per catheter piece
4
3
2
1
0
Control
Anidulafungin
Fluconazole
Antimicrobial Agents and Chemiotherapy, Oct. 2010, p.4474-4475
50
MED2MED_AF014.07.12.2010B
In vitro activity of anidulafungin and other antifungal agents against biofilms formed by
clinical isolates of different Candida and Aspergillus species.
51
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Antimicrob Agents Chemother. 2011 Mar 21.
Anidulafungin for candidemia/invasive
candidiasis (IC) in non-neutropenic intensive
care unit (ICU) patients
Ruhnke M, Paiva JA, Meersseman W,
Pachl J, Grigoras I, Sganga G, Menichetti F, Montravers
P, Auzinger G, Dimopoulos G,
Borges Sá M, Miller P, Marček T, Kantecki M
• Presented at ISICEM 2011
• Clinical and Microbiology Infection
accepted article February 2012
MED2MED_AF014.07.12.2010B
52
Methods
Study design
Post-hoc analysis of the ICE study, a phase IIIb, prospective, exploratory, open-label, non-comparative,
multicentre study
Patients
In the present post-hoc analysis, all patients with neutropaenia were excluded from both safety and efficacy analyses
Adult non-neutropaenic* ICU patients with:
APACHE II score <25
Confirmed candidaemia/IC within 96 h before to 48 h after start of study treatment
At least 1 of the following:
•
•
•
•
•
post-abdominal surgery
solid tumour
renal or hepatic insufficiency (39,4%)
solid organ transplant
age ≥65 years
eMITT patients
Evaluable MITT patients at a given time point were defined as those MITT patients (i.e. patients who
received ≥1 dose of treatment and with confirmed C/IC at study entry) who did not have a global
response of “unknown” or “missing” at that time point
Treatment
IV anidulafungin administered at 100 mg/day (200 mg on day 1) for ≥10 days, optionally followed by oral
voriconazole or fluconazole
Total maximum treatment duration of 56 days
Treatment was continued for ≥14 days after the last positive blood/tissue culture and resolution of C/IC
signs and symptoms
*Neutropaenia was defined as neutrophil count <500/mm3
APACHE II, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II;
Ruhnke M et al. Anidulafungin for candidemia/invasive candidiasis in
53non53 neutropenic
IC, invasive candidiasis; ICU, intensive care unit; IV, intravenous;
intensive
care
unit
patients.
Poster.
P240.
Presented
at
ISICEM
MED2MED_AF014.07.12.2010B
MITT, modified intent-to-treat; C/IC, candidaemia/invasive candidiasis
22–25 March 2011.
Endpoints
Primary efficacy
endpoint
Successful global (combined clinical* and microbiologic**)
response at the end of all therapy (EOT) in eMITT patients
Secondary
endpoints
•
•
•
Global response at the end of intravenous therapy (EOIVT)
and at 2 and at 6 weeks after EOT in eMITT patients
Survival at day 90
Incidence of AEs in the safety population (i.e. all patients
who received ≥1 dose of anidulafungin)
* Clinical success: cure of or significant improvement in C/IC signs/symptoms
** Microbiologic success: eradication or presumed eradication of Candida spp.
AE, adverse event; MITT, modified intent-to-treat;
eMITT, evaluable modified intent-to-treat
Ruhnke M et al. Anidulafungin for candidemia/invasive candidiasis in nonneutropenic intensive care unit patients. Poster. P240. Presented at ISICEM
22–25 March 2011.
54
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Baseline pathogen distribution
Non-neutropaenic MITT population (N=157)
1.3%
3.2%
4.5%
5.7%
9.6%
59.9%
15.9%
C. albicans
C. tropicalis
Other Candida spp.
C. glabrata
C.pelliculosa
C. parapsilosis
Multiple Candida spp.
Ruhnke M et al. Anidulafungin for candidemia/invasive candidiasis in nonneutropenic intensive care unit patients. Poster. P240. Presented at ISICEM
22–25 March 2011.
55
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Global response*
Proportion of patients with
successful global response (%)
Non-neutropaenic eMITT patients**
100
Primary endpoint
Secondary endpoints
80
60
40
20
72.4%
71.1%
61.2%
52.0%
EOIVT
EOT
(n=145)
(n=142)
2 weeks
post-EOT
6 weeks
post-EOT
(n=116)
(n=100)
0
* Defined as combined clinical and microbiologic response in
Ruhnke M et al. Anidulafungin for candidemia/invasive candidiasis in nonevaluable MITT patients
neutropenic intensive care unit patients. Poster. P240. Presented at ISICEM
** Evaluable MITT patients at a given time point were defined as those
22–25 March 2011.
MITT patients (i.e. patients who received ≥1 dose of treatment and
with confirmed C/IC at study entry) who did not have a global
response of “unknown” or “missing” at that time point
56
EOIVT, end of IV therapy; EOT, end of all therapy; MITT, modified
MED2MED_AF014.07.12.2010B
intention-to-treat; eMITT, evaluable modified intent-to-treat
Safety profile
201 non-neutropaenic patients receiving ≥1 dose of anidulafungin
N=201
14.4% of patients experienced
treatment-related AEs
n=29
n=3
n=172
1.5% of patients had serious
treatment-related AEs
Ruhnke M et al. Anidulafungin for candidemia/invasive candidiasis in nonneutropenic intensive care unit patients. Poster. P240. Presented at ISICEM
22–25 March 2011.
57
AE, adverse event
MED2MED_AF014.07.12.2010B
Global response* and survival in non-neutropaenic patients
Global response* at EOT was comparable in:
Patients with or without candidaemia at baseline
Patients with APACHE II scores ≤ 20 or > 20
Patients with or without C. albicans
Patients across the selected subpopulations
• Abdominal surgery, solid tumour, renal or hepatic insufficiency, organ transplant,
elderly
More than half (55.0%) of ICU patients with candidaemia/IC treated
with anidulafungin in this post-hoc analysis of the ICE study survived
for at least 90 days (95%CI, 47.2–62.9%)
* Defined as combined clinical and microbiologic response in
Ruhnke M et al. Anidulafungin for candidemia/invasive candidiasis in non58
eMITT patients
neutropenic intensive care unit patients. Poster. P240. Presented at ISICEM
MED2MED_AF014.07.12.2010B
EOT, end of all therapy; eMITT, evaluable modified intent-to-treat
22–25 March 2011.
New antifungal therapeutic approach in ICU pts
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Intensive Care Med. 2009 Feb;35(2):206-14.
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LINEE GUIDA ESCMID 2011
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LINEE GUIDA ESCMID 2011
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MED2MED_AF014.07.12.2010B
Grazie per l’attenzione
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