Psichiatria e Psicoterapia Analitica (2002), 21, 2: 1??-??
Psichiatria e Cultura
AUMENTO DELLA FREQUENZA DI AMMICCAMENTO OCULARE SPONTANEO COME
INDICE DELLA FUNZIONE DOPAMINERGICA IN PAZIENTI ANORESSICHE
Mariateresa Fichele, Giuseppe Barbato, Margherita Casiello, Giovanni Muscettola
Introduzione
Non esistono evidenze consistenti in letteratura di un’alterazione della funzione dopaminergica
centrale nell’Anoressia Nervosa, inoltre è da definire se queste variazioni siano determinate dallo
stato patologico o siano tratti determinanti nella patogenesi della malattia.
L’innervazione dopaminergica svolge un ruolo centrale nel controllo del movimento e di
alcuni comportamenti complessi, inoltre la dopamina agisce sui recettori D-2 ipotalamici con
azione inibitoria sullo stimolo della fame (Inoue et al. 1994).
L’iperattività caratterizza la presentazione clinica delle pazienti anoressiche, specialmente
del sottotipo restrittivo, le quali per ridurre il peso, associano alla dieta un’intensa attività fisica e
Barry e Klawans (1976) hanno suggerito che questo stato sia dovuto a un’aumentata attività della
dopamina a livello dei suoi recettori centrali e anche Kaye et al. (1999) evidenziano che un disturbo nel metabolismo della dopamina potrebbe contribuire in uno stato di vulnerabilità a sviluppare
Anoressia Restrittiva.
Il ruolo della dopamina nell’Anoressia Nervosa è stata esaminata anche in studi farmacologici.
Vandereycken e Pierloot (1982, 1984) hanno dimostrato che la pimozide, un antagonista
dopaminergico, può essere di aiuto nel trattamento delle pazienti anoressiche; tuttavia altri studi
farmacologici sugli antagonisti dopaminergici non hanno evidenziato un’utilità clinica nell’utilizzo di questi farmaci nella patologia (Casiello e Muscettola, 1997). Anche gli studi di parametri
biologici risultano contraddittori: i livelli nel liquido cefalorachidiano dell’acido omovanillico
(HVA), metabolita della dopamina, risultano diminuiti prima del recupero del peso corporeo (Kaye
et al. 1984; Kaye et al. 1999; Jimerson et al. 1992; Ebert et al. 1984), normali (Johnston et al.
1984; Gerner et al. 1984) o aumentati (Bowers et al. 1994).
Dopo il recupero del peso, i livelli di HVA sembrano tornare alla normalità o rimanere a
livelli elevati (Kaye et al. 1984; Kaye et al. 1991), o ancora diminuiti (Kaye et al. 1999).
Nell’Anoressia Nervosa si rilevano disfunzioni ipotalamiche connesse con la patologia e le
evidenze sono compatibili con un quadro di iperattività dopaminergica, visto il ruolo che la
dopamina svolge a questo livello; nella fase di perdita di peso dell’anoressia, sebbene il ritmo
circadiano di secrezione del cortisolo sia conservato, si ha un discreto ipercotisolismo ( Kaye et
al. 1987; Kaye 1996, 1988), mentre si ha un’inibizione degli assi ipotalamo-ipofisi-gonadi e
ipotalamo-ipofisi-tiroide e della secrezione di prolattina (Devesa 1988; Halmi 1983; Fichter et al.
1990; Altemus et al. 1996). Recentemente Brambilla et al. (2001) hanno riportato che la risposta
del GH alla stimolazione con apomorfina (antagonista dopaminergico) è significativamente più
bassa nelle pazienti anoressiche che nelle bulimiche e nei controlli, suggerendo che a livello
ipotalamico vi è una subsensitivity dei recettori D-2 postinaptici e una possibile ipersecrezione
presinaptica di dopamina. La frequenza di ammiccamento spontaneo (blink rate) è un marker
periferico dell’attività dopaminergica centrale (Karson et al. 1990). La frequenza degli
ammiccamenti è, infatti, diminuita in pazienti con Morbo di Parkinson (Hall 1945), un disturbo
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Mariateresa Fichele et al.
associato alla diminuzione della dopamina, mentre è aumentata nella schizofrenia (Stevens 1978;
Cegalis e Sweeney 1979; Karson et al. 1981; Mackert et al. 1990), una condizione clinica nella
quale è ipotizzato un aumento dell’attività dopaminergica. Considerando la sua relazione con
l’attività dopaminergica, la frequenza di ammiccamento oculare è stata usata come parametro per
monitorare gli effetti del trattamento con neurolettici (Bartko et al. 1990; Mackert et al. 1990;
Adamson 1995). Mackert et al. (1990) riscontrano in soggetti in terapia con NL una diminuzione
del blink rate correlata significativamente con altrettante riduzioni di alcuni items del Brief
Psychiatric Rating Scale (BPRS).
È lo stesso Mackert (1991) a evidenziare, sulla base di quanto precedentemente postulato
da Mackay et al. (1982), che questa diminuzione è evidenziabile solo in pazienti che non si sono
sottoposti precedentemente al trattamento con neurolettici, suggerendo che la prolungata esposizione all’antipsicotico può modificare la sensibilità del blink rate al blocco dopaminergico.
Il “Blink rate” è stato usato anche per testare l’attività della dopamina nel Disturbo Affettivo Stagionale (SAD). Depue et al. (1989, 1990) hanno individuato un aumento della frequenza
del blinking in pazienti con SAD normalizzato dall’esposizione alla light therapy. Uno studio
successivo (Barbato et al. 1993) non ha confermato questo aumento di frequenza del blinking nei
pazienti con disturbi depressivi stagionali, e anzi riporta una diminuzione dell’ammiccamento in
pazienti SAD in premenopausa dopo esposizione alla light therapy suggerendo che quest’ultima
agisca stimolando l’attività di strutture che inibiscono il blink rate.
In condizioni basali, la frequenza degli ammiccamenti è in generale costante e appare indipendente da fattori esterni quali umidità, luce, temperatura (Ponder e Kennedy 1928), mentre la
frequenza degli ammiccamenti risulta sensibile a modificazioni dello stato mentale del soggetto.
Un aumento del blink rate appare anche correlato ad alti livelli di attivazione dell’EEG
(Gille et al. 1977) e alti livelli di arousal (Stern et al. 1984). Per la regolazione dell’attività di
blinking, Karson et al. hanno ipotizzato l’esistenza di un circuito neuronale presente tra le formazioni pontine sottocorticali e la corteccia occipitale; tale circuito definito BANC sarebbe responsabile sia della regolazione spontanea del blinking che dell’attività del ritmo alfa (Karson et al.
1990). L’attività di blinking e l’attività alfa secondo il modello proposto da Karson risulterebbero
inversamente correlate; nelle condizioni con diminuito blinking sarebbe presente un’attivazione
dell’attività alfa e viceversa. A sostegno dell’ipotesi di Karson è il dato che la frequenza del
blinking è ridotta dall’attivazione della corteccia occipitale ottenuta con esercizi visivi (fissare un
oggetto, leggere) (Karson 1981); inoltre l’attività elettrica nella corteccia occipitale è inibita durante il blinking (Buisseret e Maffei 1979).
Obiettivo dello studio è quello di confrontare la frequenza di ammiccamento tra una popolazione di pazienti anoressiche e una popolazione di soggetti normali appaiati per età e sesso, non
essendoci in letteratura dati sulla frequenza di ammiccamento oculare riguardanti l’Anoressia
Nervosa ed evidenze univoche in letteratura sulla funzione dopaminergica in questa patologia.
Materiali e metodo
Sono state studiate 17 pazienti (età media 21±4,8) con Anoressia Nervosa e come gruppo di
controllo 16 soggetti di sesso femminile (età media 20 anni). Tutti i soggetti hanno fornito il
consenso informato. Le pazienti hanno avuto diagnosi di Anoressia Nervosa secondo i criteri
diagnostici del DSM-IV (American Psychiatric Association 1994). I soggetti del gruppo di controllo non hanno all’anamnesi storia di malattia psichiatrica di Asse I, e al momento dell’esame
non risultavano affetti da alcuna significativa patologia medica, neurologica o oftalmologica. I
soggetti portatori di lenti a contatto o che al momento della prova erano affetti da cefalea o da
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Aumento della frequenza di ammiccamento oculare spontaneo
qualunque altra condizione interferente con la sensibilità visiva, sono stati esclusi dallo studio.
Durante l’esecuzione dell’esame i soggetti sono seduti in silenzio di fronte a un muro neutro;
nessuno si è addormentato durante le sessioni.
La registrazione elettrooculografica (EOGs) verticale e orizzontale, è stata effettuata con un
poligrafo Oxford CEEGRAPH, usando elettrodi di Ag/AgCl posti al di sopra e al di sotto dell’occhio sinistro e al lato esterno dell’occhio destro. L’ammiccamento oculare si definisce come un
onda appuntita di ampiezza > 100 microV e di durata < 400 msec.
Per frequenza di ammiccamento/minuto è definito il numero medio di ammiccamenti intercorsi in due minuti di registrazione successivi a tre minuti di adattamento, di cui i soggetti non
sono a conoscenza (Barbato et al. 1993). Il numero di movimenti oculari lenti (slow eye movements)
per ognuno dei due minuti di registrazione è stato misurato attraverso EOGs orizzontale.
Inoltre, ai soggetti è detto di mantenere aperti gli occhi il più possibile per effettuare il
“Blinks Suppression Time Test” (BST), ovvero la misurazione del tempo massimo di soppressione dell’ammiccamento, definito dal numero di secondi intercorsi fra la fine dell’ammiccamento
spontaneo e il primo ammiccamento della soppressione.
Prima di ogni sessione di registrazione, ai soggetti è stato somministrato il Karolinska
sleepiness Scale (KSS) (Akerstedt e Gillberg 1990).
Tutte le registrazioni sono state effettuate al mattino, tra le 10:00 e le 12:00.
I dati del “blink rate, blink suppression time, KSS” sono stati esaminati utilizzando un’analisi della varianza a una via (ANOVA)
Lo studio delle correlazioni tra frequenza di ammiccamento e le variabili cliniche (sonnolenza, peso, indice di massa corporea, durata della malattia) è stato effettuato utilizzando una
correlazione Spearman.
Risultati
La frequenza di ammiccamento oculare per il gruppo di controllo (n=16) e per le pazienti
anoressiche (n=17) risulta rispettivamente 11/minuto± 6 e 19/minuto±11, emergendo una differenza statisticamente significativa (F=5,436, P=,0264).
Il tempo di soppressione, che risulta per il gruppo di controllo (n=16) 41.5 sec.±53.86 e per
la popolazione drug free (n=20) 24.471sec.+15.6. Non si rileva una differenza statisticamente
significativa per il tempo di soppressione e per la KSS. (Tabella 1).
Il confronto blink/minuto vs indici di patologia mostra che l’IMC è significativamente più
basso nelle pazienti anoressiche che nei controlli (F=2,662, P=,0007) e che la Durata di Malattia
espressa in mesi correla significativamente e in maniera direttamente proporzionale
all’ammiccamento/minuto (ρ=,735; P=,003), mentre nessuna correlazione si rileva tra blink rate
e sonnolenza soggettiva.
Discussione
Nel nostro campione di pazienti anoressiche di tipo restrittivo, la frequenza di ammiccamento
oculare risulta più alto che nei controlli.
Considerando che il blink rate è sensibile a i livelli di sonnolenza e arousal (Barbato et al.
2000), la sonnolenza soggettiva ed oggettiva è stata valutata sul nostro campione per escludere
l’interferenza di questa variabile. Nobili et al. (1999) hanno recentemente riportato che le
anoressiche mostrano un maggior numero di risvegli e di frammentazione del sonno e una ridu3
Mariateresa Fichele et al.
Tabella 1
Caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti e del gruppo di controllo
n.
Età media
Blink rate/minuto
Blink Suppression time
KSSa
I.M.C.b
anoressia
restrittiva
gruppo
controllo
17
21 ± 4,8
18 ± 11.4*
24.4 ± 15.6 sec.
3±1
15,699 ± 2,385**
16
20
11 ± 5.8*
41.5 ± 53.8 sec.
3
20,632 ± 1,435**
a Karolinska sleepiness Scale
b Indice di Massa Corporea
* p=, 0264
** p=, 0007
zione dell’efficienza del sonno e del sonno a onde lente con una significativa riduzione dei valori
spattrali dell’attività delta (slow-wave activity; 0.5-4.5 Hz) ), e quindi ci si può aspettare di trovare un alterato livello di vigilanza durante il giorno, con attivazione del sistema. La sonnolenza è
comparabile a quella del gruppo di controllo, e non è stata trovata alcuna correlazione tra frequenza di ammiccamento e sonnolenza nelle pazienti, quindi, l’aumento riscontrato del blink rate
non deriva da un alterato livello di arousal.
I dati suggeriscono che l’attività dopaminergica è alterata nell’Anoressia Nervosa, in accordo con quanto riportato da Brambilla et al. (2001). Un’alterata funzione dopaminergica è stata
anche descritta recentemente da Kaye et al. (1999), che hanno trovato nel liquido cefalorachidiano
valori più bassi di acido omovanillico (HVA) in pazienti anoressiche dopo il recupero del peso,
suggerendo che almeno nell’Anoressia Restrittiva, vi potrebbe essere un’alterazione della funzione dopaminergica. Andrebbe rilevato che nel nostro campione emerge solo tra blink rate e
durata della malattia una correlazione significativa, mentre la significatività non si rileva nella
correlazione con l’IMC, parametro biologico di severità clinica.
Si potrebbe ipotizzare che i pazienti con una lunga storia di malattia, che può considerarsi
una misura psicopatologica della gravità, sono quelli in cui un’alterazione della dopamina può
essere più facilmente rilevabile suggerendo per questi pazienti l’utilità di farmaci che interagiscano
con la funzione dopaminergica.
Riassunto
La frequenza di ammiccamento oculare (blink rate), una misura periferica dell’attività dopaminergica
centrale, è stata studiata in 17 pazienti anoressiche e 16 soggetti sani.
Nelle pazienti anoressiche si rileva un blink rate di o 19±11/minuto, significativamente maggiore
rispetto a quello del gruppo di controllo, 11±6/minuto. Si è inoltre trovata una correlazione positiva tra la
frequenza di ammiccamento e la durata della storia clinica.
Questi dati suggeriscono un aumento dell’attività dopaminergica centrale nelle pazienti anoressiche
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Aumento della frequenza di ammiccamento oculare spontaneo
Summary ???
Key words: Eye Blink Rate – Dopamine – Anorexia – Arousal
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Mariateresa Fichele a, @ Giuseppe Barbato a, b Margherita Casiello a Giovanni Muscettola a
a. Dipartimento di Neuroscienze e Scienze del Comportamento. Sezione di Psichiatria. Università “Federico II” Napoli.
b. Dipartimento di Psicologia. Seconda Università di Napoli.
@ Corresponding author:
Dr. M. Fichele
Via Nuova Pizzofalcone 43
80132 Napoli
ITALY
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E-mail: [email protected]
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