Sonno, disturbi respiratori nel sonno, e ictus cerebrale: razionale per una ipotesi
di lavoro
I disturbi respiratori nel sonno (SDB) influiscono negativamente sulla prognosi dei pazienti
con ictus cerebrale1-3. La strategia più promettente per il loro trattamento è la “ventilazione
meccanica a pressione positiva” (CPAP)4-8. Nonostante ciò, gli studi clinici finora effettuati hanno
mostrato che il rapporto tra efficacia e tollerabilità di questo trattamento non è sempre positivo,
vale a dire che la CPAP non è una terapia adatta a tutti i pazienti con SDB dopo ictus 9. Rimane
quindi il problema di quali criteri utilizzare per individuare i casi che hanno le maggiori probabilità
di beneficiarsi del trattamento.
A questo scopo si propone di suddividere i pazienti secondo lo schema seguente: 1. casi che
manifestano una apnea centrale (CSA) come conseguenza diretta dell’ictus sui centri del respiro; 2.
pazienti con ostruzione (anatomica o funzionale) delle vie respiratorie, i quali terminano l’apnea
risvegliandosi; si tratta dei casi con vera e propria Sindrome delle apnee ostruttive (OSAS), nei
quali i continui risvegli minano l’effetto ristoratore del sonno10; 3. casi che non si risvegliano per
terminare l’apnea, ma alternano gli eventi ostruttivi (OSA ) a quelli centrali; sono i pazienti con un
loop gain alterato in conseguenza ad una chemosensitività non più normale (vedi oltre); 4. casi nei
quali l’ictus ha alterato la microstruttura del sonno (CAP) e che manifestano un SDB in
conseguenza dell’ alterazione (vedi oltre) (Fig. 1).
Questa impostazione del problema implica una relazione causa-effetto tra il danno
anatomico cerebrovascolare e la disfunzione sia del respiro durante il sonno sia del sonno stesso.
In questo articolo riassumiamo le conoscenze di base insieme con le evidenze a sostegno di
quanto brevemente esposto finora.
1. La maturazione del danno cerebrovascolare ischemico e i meccanismi riparativi.
La maturazione del danno cerebrovascolare consiste in una catena di eventi (neurofisiologici,
molecolari, metabolici, e perfusionali) che non colpiscono solo i neuroni e l’endotelio dei vasi, ma
anche astrociti, cellule muscolari peri-arteriolari, e lo spazio peri-vascolare. Per sottolineare il
legame strutturale e funzionale tra questi elementi è stato dato loro il nome di unità
neurovascolare (UNV) 11,12.
Il ridotto apporto di substrati nutritivi (in particolare ossigeno e glucosio) danneggia le membrane
dell’UNV a causa di due principali disfunzioni: l’incapacità a mantenere l’equilibrio ionico di transmembrana e il metabolismo anaerobico. Come conseguenza di questi due eventi le cellule si
rigonfiano e/o trasudano (edema citotossico e vasogenico), i neurotrasmettitori prodotti si
accumulano nello spazio intersinaptico dando origine ad onde di depolarizzazione spontanea che si
propagano per contiguità anatomica, indipendentemente dalle proprie connessioni funzionali o di
territorio vascolare. Questo fenomeno prende il nome di spreading depression (SD) e di peri-infarct
spreading depression (PISD)13-15. La liberazione di trasmettitori eccitatori, principalmente
glutammato (Glu), norepineprina (NE), e serotonina (5HT) induce un aumento nella domanda di
substrati nutritivi con conseguente effetto tossico sul tessuto (eccito tossicità). La stimolazione di
neuroni inibitori, in particolare di quelli GABAergici, causa invece la riduzione di domanda di
substrati energetici, con conseguente effetto neuro protettivo16.
L’interessamento dello spazio peri-vascolare comporta l’attivazione dei macrofagi e mastcellule
residenti, e la liberazione di mediatori vasoattivi, in particolare le sintetasi dell’ossido nitrico
neuronale ed endoteliale (nNOS-eNOS)13,15 e le citochine pro-infiammatorie responsabili di
ulteriore infiltrazione leucocitaria dell’area lesionata17,18. Per limitare questa reazione dannosa e
facilitare la riparazione, dopo pochi giorni dopo l’evento acuto vengono prodotte citochine
immuno-modulatrici, come ad esempio l’interleuchina-10 (IL-10) ed il grow factor-β (GF- β)18-21.
Gli effetti del danno vascolare sia sui sistemi neurotrasmettitoriali sia su quelli infiammatori
possono modificare il ritmo sonno-veglia, la macro e micro-struttura del sonno, e il respiro durante
il sonno. Si entrerà in questo dettaglio dopo aver accennato agli aspetti che ne regolano il
funzionamento e ne minano l’equilibrio.
2. La veglia, il sonno, il ritmo sonno-veglia ed il respiro durante il sonno
La veglia, il sonno, il passaggio dall’uno all’altro stato, ed il loro mantenimento entro limiti
fisiologici sono fenomeni complessi, modulati dalla interazione di diversi circuiti neuronali e
sistemi neurotrasmettitoriali, e che influiscono e sono a loro volta influenzati dal sistema
immunitario22-27, non scollegabili tra loro se non per esigenze descrittive.
a. La veglia
La veglia viene promossa, mantenuta e consolidata dall’azione modulatoria sulla corteccia cerebrale
del glutammato (Glu), della serotonina (5HT), della dopamina (DA), della noradrenalina(NA), dell’
acetilcolina (Ach), dell’ istamina, e dell’ orexina (Or). Queste sostanze aumentano il livello di
“arousal” (risvegliabilità? allerta? responsività? ) agendo attraverso la formazione reticolare
ascendente (ARAS), struttura che svolge la funzione di cancello sulla partecipazione della corteccia
cerebrale agli stimoli provenienti sia dall’ambiente esterno sia da quello interno all’organismo
umano28. L’EEG in veglia si caratterizza per essere desincronizzato, e per la presenza di onde
rapide ed a basso voltaggio; gli elettrodi per la registrazione muscolare ne dimostrano l’alta attività
tonica.
b. Il sonno
Il sonno è reso possibile per l’azione contemporanea e coordinata di fattori promotori il sonno
stesso ed inibitori sulla veglia. I maggiori promotori sono l’ossido nitrico (NO) e l’ adenosina (AD);
vie GABAergiche provenienti dalla porzione ventrale del nucleo preottico (NVPO), consentono
invece il suo mantenimento e consolidatamento grazie all’azione inibitoria sull’ARAS e sulla
corteccia cerebrale28-33.
Il sonno è un fenomeno ciclico, fortemente “individuale” la cui struttura (vale a dire numero di cicli,
profondità e durata complessiva) risponde ad un orologio biologico interno, e pertanto rimane
identica a se stessa per tutta la vita di un individuo adulto34 , seppure venga plasmata dagli stili di
vita e influenzata da stimoli esterni. Ciascun ciclo dura circa 90-120 minuti e si compone di una
fase REM, così denominata per la presenza di movimenti rapidi degli occhi, e di una fase non-REM
(NREM) in cui questi movimenti sono assenti. Durante il sonno REM l’attività elettrica cerebrale è
desincronizzata come in veglia e quella dei muscoli antigravitari è assente; per questo motivo il
sonno REM è stato nominato anche “sonno paradosso”. Di contro nella fase NREM il tracciato
EEG è sincrono ed è possibile registrare movimenti oculari lenti e contrazioni muscolari toniche.
La fase REM del sonno non è uno stato uniforme. All’EEG sono infatti registrabili periodi
con onde frequenti e di basso voltaggio, in concomitanza con atonia muscolare (attività tonica e
persistente), così come periodi (attività fasica ed episodica) con sequenze di onde che originano dal
tegmento ponto-mesencefalico (onde ponto-genicolo-occipitali- PGO), ad azione inibitoria
sull’accesso alla corteccia degli stimoli esterni, associati ai movimenti oculari rapidi e “scosse
muscolari isolate”35-37.
Il sonno NREM si caratterizza invece per il susseguirsi di "stadi" costituiti da un ritmo EEG sempre
più lento al passare dei minuti, associato a scarsa attivazione del sistema nervoso autonomo (SNA);
all’interno di questa tendenza del sonno NREM ad approfondirsi, si registrano momenti in cui il
ritmo ritorna rapido, la frequenza cardiaca (FC), la pressione arteriosa sistemica (PA) e la frequenza
respiratoria (Fr) aumentano (segni di attivazione del SNA) ed il sonno ridiviene superficiale (i così
detti risvegli – arousals o veri e propri awakenings).
Il tracciato EEG del sonno NREM più superficiale si compone prevalentemente di elementi
rapidi (alfa nei settori posteriori e theta negli anteriori), quello più profondo di onde lente a 0.5–4
Hz e di grande ampiezza38, nominato per questo sonno ad onde lente (slow-wave sleep), segno della
prevalenza degli input inibitori sulla corteccia cerebrale.
Il passaggio dal REM al NREM e vice versa, è possibile grazie all’attivazione di un
complesso sistema neuronale locato nel tronco encefalo e nominato sistema “REMon-REMoff”,
che funziona tramite il controllo GABAergico, colinergico, e glutamatergico a cui si fa solo cenno;
per dettagli su questo argomento si rimanda alla lettura della revisione di Brown R.E. et al.28
Affinché il sonno possa essere riposante sono necessarie diverse condizioni: i risvegli
debbono avere una durata media inferiore ai 15 secondi del tempo totale di sonno (vale a dire del
tempo in cui la persona effettivamente dorme), e l’attività cerebrale deve essere sincronizzata con
quella del SNA, in particolare con il controllo del tono muscolare, del ritmo respiratorio, della
frequenza cardiaca, e della pressione arteriosa39-45.
Il grado di propensione verso la veglia, o di instabilità del sonno, è desumibile studiandone
la sua microstruttura46,47. Si accenna al fenomeno solo brevemente; per approfondimenti si consiglia
la lettura degli articoli pubblicati sul tema da Terzano e dai suoi collaboratori45,48-73.
Durante il sonno NREM sono registrabili eventi con andamento bifasico (nominati rispettivamente
fase A e fase B), ciascuno dei quali perdura meno di 60 secondi, che si ripetono ciclicamente, e per
questo nominati CAP- cycling alternating patterns. Ciascun periodo di CAP si alterna ad un
periodo di non-CAP, della durata superiore a 60 secondi, con attività EEG di fondo tipica della fase
NREM in corso69,71,74. Gli elementi che compongono la fase A del CAP possono essere sincroni
(A1), o desincronizzati (A2-A3)49; a differenza dei primi, i secondi hanno un grande effetto sul
SNA e su quello somatosensitivo, destabilizzando sia il sonno sia la respirazione durante il sonno;
la fase B del CAP si distingue dal nonCAP perché di durata inferiore a 60 secondi; dal punto di
vista EEG si compone del ritmo di fondo della fase, ed ha lo stesso impatto sul SNA e sul sistema
somatosensitivo delle fase A2 ed A369. Il significato funzionale degli A2-A3 è quello di garantire la
reversibilità del sonno a seconda degli stimoli esterni ed interni all’organismo umano, e si
accompagnano quindi ad aumento dell’attività EMG, della frequenza cardiaca e respiratoria, e da
movimenti del corpo. La diversa natura delle varie fasi del CAP si comprende bene inducendo
stimolazioni esterne che disturbano il sonno senza determinare il risveglio: potremo osservare che
durante il non-CAP il tracciato EEG diviene ipersincrono, quindi come se cercasse di antagonizzare
l’effetto disturbante il sonno da parte dello stimolo; lo stesso stimolo indotto durante la fase B porta
il tracciato ad assumere le caratteristiche della fase A2-A3, quindi verso una maggiore
risvegliabilità. Non avviene mai l’inverso63.
c. Regolazione del respiro durante il sonno.
Il mantenimento dei livelli emogasanalitici di CO2 ed O2 entro limiti di normalità è reso
possibile da un meccanismo a feedback negativo (loop gain) tra la loro concentrazione ematica (in
particolare della PaCO2) e la risposta ventilatoria da parte dei chemocettori centrali e periferici. Il
sistema è efficace a condizione che le soglie per l’apnea e per l’eupnea della PaCO2 non siano
troppo vicine tra loro: quando questo accade, il sistema diviene instabile ed il paziente è soggetto a
ripetuti episodi di apnea ed iperpnea tra loro alterni75-77. Il tipo di apnea/ipopnea (centrale, ostruttiva
o mista/complessa) ed il meccanismo attraverso cui il disturbo verrà contrastato (risveglio o
sviluppo di una apnea centrale) è condizionato dal grado di collassabilità delle vie aeree, dal grado
d’ instabilità del sistema ventilatorio (cioè del loop-gain), e dalla soglia di risvegliabilità agli stimoli
del singolo paziente76-91.
Studi eseguiti su adulti sani hanno dimostrato che molte strutture partecipano a determinare la
risposta ventilatoria agli stimoli chimici (chemocezione), regolano l’accesso alla corteccia delle
informazioni provenienti dal sistema respiratorio ed integrano i segnali respiratori da e verso i centri
del tronco33, tra queste sono di particolare importanza il talamo, il cingolo, il cervelletto, il ponte
così come gli stessi nuclei respiratori situati nel tronco92. Questo network contribuisce a mantenere
elevato il tono dei muscoli dilatatori del faringe, impedendo all’apnea di verificarsi durante la veglia
anche nei soggetti con chemosensitività alterata. Durante il sonno invece, la respirazione risente
maggiormente dei cambiamenti di stato neurofisiologici e l’apnea diviene un fenomeno frequente.
I meccanismi attraverso cui il sonno predispone al disturbo respiratorio sono sostanzialmente i
seguenti: 1. A causa degli stimoli eccitatori ed inibitori che si alternano tra loro, la pervietà delle
vie respiratorie muta durante il sonno. Ai nostri fini vanno ricordati solo alcuni elementi importanti:
a. l’attività muscolare dei muscoli dilatatori del faringe si riduce enormemente nel passaggio dalla
veglia al sonno; man mano che si approfondisce il sonno NREM i motoneuroni sono solo
modicamente iperpolarizzati, a differenza di quanto accade durante il REM in cui l’inibizione
motoria è molto più marcata, specie durante la sua fase tonica; b. il sonno influisce differentemente
sui muscoli delle vie aeree superiori e su quelli della gabbia toracica e del diaframma. I muscoli
dilatatori delle prime vie respiratorie man mano che il sonno NREM si approfondisce vengono
sempre più inibiti, non così per i muscoli inspiratori e per il diaframma, i quali non perdono tono
durante il sonno NREM, oppure lo perdono solo transitoriamente. 2. In conseguenza della perdita
degli stimoli eccitatori provenienti dall’ARAS e/o dalle regioni soprapontine, il respiro perde
totalmente il controllo “volontario”. divenendo molto sensibile ad ogni variazione della PaCO2 e
della PaO2 e dell’attività del SNA: è relativamente stabile durante la fase tonica del REM e durante
il sonno ad onde lente, diventa invece più vulnerabile instabile negli stati superficiali del sonno
NREM e durante la fase fasica del REM, in cui diviene sensibile agli stimoli eccitatori ed inibitori
provenienti dal tronco encefalo; 3. la ridotta risposta ventilatoria agli stimoli meccanici e chimici.
E’ noto infatti che la soglia di eccitabilità muscolare nel sonno, in particolare durante la fase REM,
è aumentata. Tra questi, i muscoli dilatatori del faringe i quali risponderanno più tardivamente e
meno efficientemente allo stimolo ostruttivo, rendendo le prime vie aeree più collassabili. Inoltre, il
ridotto tono simpatico può destabilizzare I corpi carotidei (chemocettori periferici) riducendo la loro
sensitività all’ipercapnia ed ipossia. Questi due fenomeni, insieme, possono perpetrare sia
l’occlusione delle prime vie aeree sia l’eventuale l’ipercapnia insorte per altri motivi, così come può
facilitarne l’instaurarsi93-95. L’ipossia e l’ipercapnia sono inoltre forti stimoli del risveglio che, a sua
volta, predispone all’apnea al momento dell’addormentamento attraverso un meccanismo
relativamente semplice: l’azione eccitatoria responsabile dell’attivazione corticale legata al
risveglio si esplica anche sui centri del respiro i quali aumentano la loro chemoresponsività,
causando quindi iperventilazione, ipocapnia e successivo rallentamento della frequenza respiratoria
fino all’apnea vera e propria93,96-101(Fig.1).
In sintesi, durante il sonno la respirazione è particolarmente vulnerabile per cause meccaniche e
neuriochimiche102-109. Il grado di collassabilità delle vie aeree e la propensione verso l’apnea sono
tanto maggiori quanto maggiori sono, rispettivamente, la profondità del sonno, il numero dei
risvegli, la durata complessiva dei periodi di CAP.
Da quanto esposto sopra si comprende che i diversi circuiti e sistemi implicati nella regolazione
del sonno e del suo mantenimento, così come del respiro nel sonno, possono venire alterati nel
corso della maturazione e stabilizzazione del danno cerebrovascolare, qualunque sia il territorio
vascolare interessato e la natura dell’evento.
3. I crocevia tra i meccanismi molecolari implicati nella maturazione del danno
cerebrovascolare (ischemico) e nella regolazione del sonno e del respiro durante il sonno
Le evidenze a cui si è fatto finora riferimento, nel loro insieme, portano a supporre che una
riduzione nell’up-load di neurotrasmettitori dallo spazio inter-sinaptico, insieme con la liberazione
di citochine, NO e radicali liberi, siano in grado di sbilanciare il sistema verso una maggiore
propensione alla veglia ed a sviluppare apnee all’addormentamento, nel caso in cui prevalessero gli
eccitatori, oppure verso il sonno e di nuovo ad una maggiore propensione a sviluppare apnee, nel
caso in cui prevalessero gli inibitori110,111. Le ripercussioni sono potenzialmente molte: la struttura
del sonno potrebbe risentirne per interferenza con il sistema REMon-REMoff, come lascia supporre
il dato che la SD induce un aumento persistente della quantità di sonno NREM112; un SDB ne
potrebbe essere l’epifenomeno.
Particolare attenzione va riposta al ruolo della 5HT, che nei pazienti con ictus è chiamata in
causa da molti anni nel determinismo della sindrome depressiva113-117. La 5HT influenza sia il
sonno sia il respiro durante il sonno attraverso diversi meccanismi: 1. Modulazione del livello di
risvegliabilità (arousal) 118,119; 2. Modulazione della risposta dei chemosensori centrali120; 3.
Regolazione della pervietà delle vie aeree109,121-128 . Uno sbilanciamento del sistema verso una
maggiore o verso una minore biodisponibilità di 5HT potrebbe avere importanti ripercussioni sia sul
sonno sia sul respiro nel sonno, e magari anche sulla insorgenza della sindrome depressiva postictus129.
Esiste un legame bidirezionale tra il sistema immunitario, i disturbi respiratori nel sonno, e le
malattie cerebrovascolari. Infatti la concentrazione di immunomodulatori durante la maturazione e
la riparazione del danno cerebrovascolare19,20,28,130, correla con la propensione verso il sonno ed
aumenta dopo privazione di sonno così come in condizioni di ipossia intermittente131,132. Non solo.
L’aumento di interleuchine (1 β, 6, IL-18) e di TNFα18,133-136, è stata associata a deplezione di 5HT
nelle regioni paralimbica, della corteccia frontale ventro-laterale, in quella polare temporale e dei
gangli della base, regioni implicate nella modulazione sia del sonno sia del respiro durante il
sonno28.
A sostegno dell’ipotesi che il danno anatomico cerebrale che coinvolga il network respiratorio
possa esitare in una OSA e non necessariamente una CSA abbiamo diverse evidenze. In pazienti
con OSA appena diagnosticata, studi di risonanza magnetica funzionale (fMRI) hanno dimostrato
la presenza di nuove lesioni, acute, localizzate nel midollo, cervelletto, gangli della base,
ippocampo, corpo calloso, corona radiata e sostanza grigia del giro del cingolo, della corteccia
frontale ventro-laterale e del cervelletto137-140. Se è un fatto che CSA possa essere conseguenza di
lesioni focali che coinvolgono i centri del respiro (tronco encefalo o il midollo spinale, insula,
talamo, giro del cingolo141-143), è pur vero che una risposta tissutale inappropriata alle variazioni di
CO2144, come è stato osservato accadere nella penombra ischemica, può esitare in una apnea
centrale145.
4. I disturbi respiratori nel sonno dopo un ictus cerebrale (Fig. 1)
In conclusione, sappiamo che l’OSA è molto frequente nella popolazione generale146,147, quindi
certamente una quota di pazienti con ictus cerebrale è affetto da OSA sin da prima dell’evento
acuto, seppure la quantificazione di questa popolazione sia difficile da stimare. In ogni caso
l’incidenza di SDB dopo un evento cerebrovascolare riportata dai diversi studi, suggeriscono che
una quota di pazienti sviluppi il SDB in concomitanza o come conseguenza dell’evento stesso148,149.
La domanda alla quale si cerca di rispondere in questo articolo è: in base a quali meccanismi
l’ictus si può rendere responsabile di un SDB o peggiorare quello pre-esistente? La domanda è di
particolare interesse per i risvolti terapeutici e sui costi per il sistema sanitario. Potrebbe infatti
aiutarci a selezionare i pazienti che si beneficiano maggiormente della CPAP, o perlomeno ad
escludere i casi che certamente non ne trarrebbero vantaggio150-153.
Le evidenze riportate ci indicano che l’ictus cerebrale può danneggiare i centri del respiro
direttamente154 (Fig. 1-A), oppure può rompere l’equilibrio tra i sistemi eccitatori ed inibitori che
regolano sia il ritmo sonno-veglia sia la struttura del sonno, aumentando di conseguenza la
collassabilità delle vie aeree (Fig.1-B), la soglia della risposta ventilatoria alla PaCO2 (Fig. 1-C),il
livello di “risvegliabilità” dei pazienti (Fig. 1- D1), l’entità della risposta ventilatoria a variazioni
anche minime di PaCO2 (Fig.1 - D2). Se questa ipotesi è valida, i casi che si dovrebbero giovare
maggiormente della terapia con CPAP sono quelli soggetti a ripetuti episodi di OSA e che
terminano l’apnea risvegliandosi (Figura 1-B). I pazienti che se ne dovrebbero giovare meno
potrebbero essere invece tutti quelli con alterata chemosesitività (Fig. 1 C e D2).
Ad oggi però quelle riportate sinora sono solo ipotesi di lavoro.
Per confermarle, smentirle o migliorarle è necessario mettere a punto protocolli di studio che
valutino sia la macro sia la micro-struttura (CAP) del sonno nei pazienti con ictus, possibilmente
corroborati da indagini di risonanza magnetica funzionale.
A dirla con il Prof. Terzano, pioniere della medicina del sonno e scopritore del CAP, “Every
sleep tells through its fabric of events the story of its own creation, its own history”74 . Se così è,
perché non studiarla anche nei pazienti con malattie cerebrovascolari?
Dott.ssa Maria Luisa Sacchetti
Dipartimento di Neurologia e Psichiatria
Sapienza Università di Roma
REFERENCES
1.
Turkington PM, Allgar V, Bamford J, Wanklyn P, Elliott MW. Effect of upper airway obstruction in
acute stroke on functional outcome at 6 months. Thorax 2004;59:367-71.
2.
Mansukhani MP, Bellolio MF, Kolla BP, Enduri S, Somers VK, Stead LG. Worse outcome after stroke
in patients with obstructive sleep apnea: an observational cohort study. J Stroke Cerebrovasc Dis
2011;20:401-5.
3.
Kendzerska T, Mollayeva T, Gershon AS, Leung RS, Hawker G, Tomlinson G. Untreated obstructive
sleep apnea and the risk for serious long-term adverse outcomes: A systematic review. Sleep Med Rev
2013.
4.
Ryan CM, Bayley M, Green R, Murray BJ, Bradley TD. Influence of continuous positive airway
pressure on outcomes of rehabilitation in stroke patients with obstructive sleep apnea. Stroke
2011;42:1062-7.
5.
Minnerup J, Ritter MA, Wersching H, et al. Continuous positive airway pressure ventilation for acute
ischemic stroke: a randomized feasibility study. Stroke 2012;43:1137-9.
6.
Martinez-Garcia MA, Campos-Rodriguez F, Soler-Cataluna JJ, Catalan-Serra P, Roman-Sanchez P,
Montserrat JM. Increased incidence of nonfatal cardiovascular events in stroke patients with sleep apnoea:
effect of CPAP treatment. Eur Respir J 2012;39:906-12.
7.
Martinez-Garcia MA, Soler-Cataluna JJ, Ejarque-Martinez L, et al. Continuous positive airway
pressure treatment reduces mortality in patients with ischemic stroke and obstructive sleep apnea: a 5year follow-up study. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:36-41.
8.
Levy P, Pepin JL. CPAP treatment of sleep apnoea in the early phase of stroke: growing evidence of
effectiveness. European Respiratory Journal 2011;37:997-9.
9.
Tomfohr LM, Hemmen T, Natarajan L, et al. Continuous positive airway pressure for treatment of
obstructive sleep apnea in stroke survivors: what do we really know? Stroke 2012;43:3118-23.
10.
Mannarino MR, Di Filippo F, Pirro M. Obstructive sleep apnea syndrome. Eur J Intern Med
2012;23:586-93.
11.
Abbott NJ, Ronnback L, Hansson E. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier.
Nat Rev Neurosci 2006;7:41-53.
12.
del Zoppo GJ. Inflammation and the neurovascular unit in the setting of focal cerebral ischemia.
Neuroscience 2009;158:972-82.
13.
Ayata C. Spreading depression and neurovascular coupling. Stroke 2013;44:S87-9.
14.
Leo AAP. SPREADING DEPRESSION OF ACTIVITY IN THE CEREBRAL CORTEX. Journal of
Neurophysiology 1944;7:359-90.
15.
Hossmann KA. Periinfarct depolarizations. Cerebrovasc Brain Metab Rev 1996;8:195-208.
16.
Carmichael ST. Brain excitability in stroke: the yin and yang of stroke progression. Arch Neurol
2012;69:161-7.
17.
del Zoppo GJ, Gorelick PB. Innate inflammation as the common pathway of risk factors leading to
TIAs and stroke. Ann N Y Acad Sci 2010;1207:8-10.
18.
del Zoppo GJ. The neurovascular unit, matrix proteases, and innate inflammation. Ann N Y Acad Sci
2010;1207:46-9.
19.
Ouyang YB. Inflammation and stroke. Neurosci Lett 2013;548:1-3.
20.
Zeng L, Wang Y, Liu J, et al. Pro-inflammatory cytokine network in peripheral inflammation
response to cerebral ischemia. Neurosci Lett 2013;548:4-9.
21.
Iadecola C, Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation. Nat Med
2011;17:796-808.
22.
Chami HA, Fontes JD, Vasan RS, et al. Vascular inflammation and sleep disordered breathing in a
community-based cohort. Sleep 2013;36:763-8C.
23.
Jones BE. Glia, adenosine, and sleep. Neuron 2009;61:156-7.
24.
Medeiros CA, de Bruin VM, Andrade GM, Coutinho WM, de Castro-Silva C, de Bruin PF. Obstructive
sleep apnea and biomarkers of inflammation in ischemic stroke. Acta Neurol Scand 2012;126:17-22.
25.
Kunz AB, Kraus J, Young P, et al. Biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction in stroke
with and without sleep apnea. Cerebrovasc Dis 2012;33:453-60.
26.
Krueger JM, Obal FJ, Fang J, Kubota T, Taishi P. The role of cytokines in physiological sleep
regulation. Ann N Y Acad Sci 2001;933:211-21.
27.
Ray CJ, Abbas MR, Coney AM, Marshall JM. Interactions of adenosine, prostaglandins and nitric
oxide in hypoxia-induced vasodilatation: in vivo and in vitro studies. J Physiol 2002;544:195-209.
28.
Brown RE, Basheer R, McKenna JT, Strecker RE, McCarley RW. Control of sleep and wakefulness.
Physiological Reviews 2012;92:1087-187.
29.
Saper CB, Fuller PM, Pedersen NP, Lu J, Scammell TE. Sleep State Switching. Neuron 2010;68:102342.
30.
Saper CB, Chou TC, Scammell TE. The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness.
Trends in Neurosciences 2001;24:726-31.
31.
Gervasoni D, Peyron C, Rampon C, et al. Role and origin of the GABAergic innervation of dorsal
raphe serotonergic neurons. Journal of Neuroscience 2000;20:4217-25.
32.
Fort P, Bassetti CL, Luppi PH. Alternating vigilance states: new insights regarding neuronal networks
and mechanisms. Eur J Neurosci 2009;29:1741-53.
33.
Pattinson KT, Mitsis GD, Harvey AK, et al. Determination of the human brainstem respiratory
control network and its cortical connections in vivo using functional and structural imaging. Neuroimage
2009;44:295-305.
34.
Boselli M, Parrino L, Smerieri A, Terzano MG. Effect of age on EEG arousals in normal sleep. Sleep
1998;21:351-7.
35.
Chase MH. Motor control during sleep and wakefulness: clarifying controversies and resolving
paradoxes. Sleep Med Rev 2013;17:299-312.
36.
Miyauchi S, Misaki M, Kan S, Fukunaga T, Koike T. Human brain activity time-locked to rapid eye
movements during REM sleep. Exp Brain Res 2009;192:657-67.
37.
Chouvarda I, Rosso V, Mendez MO, et al. EEG complexity during sleep: on the effect of micro and
macro sleep structure. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2010;2010:5959-62.
38.
Moser D, Anderer P, Gruber G, et al. Sleep classification according to AASM and Rechtschaffen &
Kales: effects on sleep scoring parameters. Sleep 2009;32:139-49.
39.
Parrino L, Smerieri A, Rossi M, Terzano MG. Relationship of slow and rapid EEG components of CAP
to ASDA arousals in normal sleep. Sleep 2001;24:881-5.
40.
Terzano MG, Parrino L, Rosa A, Palomba V, Smerieri A. CAP and arousals in the structural
development of sleep: an integrative perspective. Sleep Medicine 2002;3:221-9.
41.
Jones BE. From waking to sleeping: neuronal and chemical substrates. Trends Pharmacol Sci
2005;26:578-86.
42.
Porkka-Heiskanen T, Zitting KM, Wigren HK. Sleep, its regulation and possible mechanisms of sleep
disturbances. Acta Physiol (Oxf) 2013;208:311-28.
43.
EEG arousals: scoring rules and examples: a preliminary report from the Sleep Disorders Atlas Task
Force of the American Sleep Disorders Association. Sleep 1992;15:173-84.
44.
Halasz P, Terzano M, Parrino L, Bodizs R. The nature of arousal in sleep. Journal of Sleep Research
2004;13:1-23.
45.
Terzano MG, Parrino L, Rosa A, Palomba V, Smerieri A. CAP and arousals in the structural
development of sleep: an integrative perspective. Sleep Med 2002;3:221-9.
46.
Parrino L, Boselli M, Spaggiari MC, Smerieri A, Terzano MG. Multidrug comparison (lorazepam,
triazolam, zolpidem, and zopiclone) in situational insomnia: polysomnographic analysis by means of the
cyclic alternating pattern. Clin Neuropharmacol 1997;20:253-63.
47.
Svetnik V, Ferri R, Ray S, et al. Alterations in cyclic alternating pattern associated with phase
advanced sleep are differentially modulated by gaboxadol and zolpidem. Sleep 2010;33:1562-70.
48.
Parrino L, Spaggiari MC, Boselli M, Barusi R, Terzano MG. Effects of prolonged wakefulness on cyclic
alternating pattern (CAP) during sleep recovery at different circadian phases. J Sleep Res 1993;2:91-5.
49.
Parrino L, Ferri R, Bruni O, Terzano MG. Cyclic alternating pattern (CAP): the marker of sleep
instability. Sleep Med Rev 2012;16:27-45.
50.
Smerieri A, Parrino L, Agosti M, Ferri R, Terzano MG. Cyclic alternating pattern sequences and noncyclic alternating pattern periods in human sleep. Clin Neurophysiol 2007;118:2305-13.
51.
Tenorio JM, Alba A, Mendez MO, et al. A novel method to assist the detection of the Cyclic
Alternating Pattern (CAP). Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2012;2012:3656-9.
52.
Terzano MG, Gatti PL, Manzoni GC, Formentini E, Mancia D. Is the EEG cyclic alternating pattern a
true autonomous entity? Analytic study in a case of post-traumatic coma with good prognosis. Eur Neurol
1982;21:324-34.
53.
Terzano MG, Mancia D, Salati MR, Costani G, Decembrino A, Parrino L. The cyclic alternating
pattern as a physiologic component of normal NREM sleep. Sleep 1985;8:137-45.
54.
Terzano MG, Mancia D, Costani G, et al. CYCLIC ALTERNATING PATTERN (CAP) SEQUENCES IN
NORMAL NONREM SLEEP. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1986;63:P63-P.
55.
Terzano MG, Parrino L, Fioriti G, Spaggiari MC, Piroli A. Morphologic and functional features of
cyclic alternating pattern (CAP) sequences in normal NREM sleep. Funct Neurol 1986;1:29-41.
56.
Terzano HG, Mancia D, Costani G, Parrino L, Decembrino A, Spaggiari MC. PARAMETERS FOR THE
ASSESSMENT OF CYCLIC ALTERNATING PATTERN (CAP) IN NORMAL NREM SLEEP. Electroencephalography
and Clinical Neurophysiology 1986;64:P99-P.
57.
Terzano MG, Costani G, Mancia D, et al. THE CYCLIC ALTERNATING PATTERN (CAP) IN NORMAL
SLEEP OF THE ELDERLY. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1987;66:P29-P.
58.
Terzano MG, Parrino L, Fioriti G, Farolfi A, Orofiamma B, Sauvanet JP. [Cyclic alternating pattern. A
new approach to the pharmacology of sleep disorders]. Neurophysiol Clin 1988;18:447-57.
59.
Terzano MG, Parrino L, Spaggiari MC. The cyclic alternating pattern sequences in the dynamic
organization of sleep. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1988;69:437-47.
60.
Terzano MG, Parrino L, Fioriti G, et al. Variations of cyclic alternating pattern rate and homeostasis
of sleep organization: a controlled study on the effects of white noise and zolpidem. Pharmacol Biochem
Behav 1988;29:827-9.
61.
Terzano MG, Parrino L, Anelli S, Halasz P. Modulation of generalized spike-and-wave discharges
during sleep by cyclic alternating pattern. Epilepsia 1989;30:772-81.
62.
Terzano MG, Parrino L, Spaggiari MC. Modifications of cyclic alternating pattern in sleep apnea
syndrome. Eur Neurol 1990;30:235-40.
63.
Terzano MG, Parrino L, Fioriti G, Orofiamma B, Depoortere H. Modifications of sleep structure
induced by increasing levels of acoustic perturbation in normal subjects. Electroencephalogr Clin
Neurophysiol 1990;76:29-38.
64.
Terzano MG, Parrino L, Spaggiari MC, Barusi R, Simeoni S. Discriminatory effect of cyclic alternating
pattern in focal lesional and benign rolandic interictal spikes during sleep. Epilepsia 1991;32:616-28.
65.
Terzano MG, Parrino L. Clinical applications of cyclic alternating pattern. Physiol Behav
1993;54:807-13.
66.
Terzano MG, Parrino L. CLINICAL-APPLICATIONS OF CYCLIC ALTERNATING PATTERN. Physiology &
Behavior 1993;54:807-13.
67.
Terzano MG, Parrino L. T-sleep: an improved method for scoring breathing-disordered sleep. Sleep
1993;16:285-6.
68.
Terzano MG, Parrino L, Boselli M, Spaggiari MC, DiGiovanni G. Polysomnographic analysis of arousal
responses in obstructive sleep apnea syndrome by means of the cyclic alternating pattern. Journal of
Clinical Neurophysiology 1996;13:145-55.
69.
Terzano MG, Parrino L, Boselli M, Smerieri A, Spaggiari MC. CAP components and EEG
synchronization in the first 3 sleep cycles. Clin Neurophysiol 2000;111:283-90.
70.
Terzano MG, Parrino L. Origin and significance of the cyclic alternating pattern (CAP). Sleep
Medicine Reviews 2000;4:101-23.
71.
Terzano MG, Parrino L, Sherieri A, et al. Atlas, rules, and recording techniques for the scoring of
cyclic alternating pattern (CAP) in human sleep. Sleep Medicine 2001;2:537-53.
72.
Terzano MG, Parrino L. How knowledge of cyclic alternating pattern improves continuous positive
airway pressure titration in the management of sleep-disordered breathing. Sleep Med.
Netherlands2002:297-8.
73.
Thomas RJ, Terzano MG, Parrino L, Weiss JW. Obstructive sleep-disordered breathing with a
dominant cyclic alternating pattern - a recognizable polysomnographic variant with practical clinical
implications. Sleep 2004;27:229-34.
74.
Terzano MG, Parrino L. Origin and Significance of the Cyclic Alternating Pattern (CAP). REVIEW
ARTICLE. Sleep Med Rev 2000;4:101-23.
75.
Naughton MT. Loop gain in apnea: gaining control or controlling the gain? Am J Respir Crit Care
Med 2010;181:103-5.
76.
Dempsey JA. Crossing the apnoeic threshold: causes and consequences. Exp Physiol 2005;90:13-24.
77.
Dempsey JA, Veasey SC, Morgan BJ, O'Donnell CP. Pathophysiology of sleep apnea. Physiol Rev
2010;90:47-112.
78.
White DP. Pathogenesis of obstructive and central sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med
2005;172:1363-70.
79.
Javaheri S, Dempsey JA. Central sleep apnea. Compr Physiol 2013;3:141-63.
80.
Younes M. Role of respiratory control mechanisms in the pathogenesis of obstructive sleep
disorders. J Appl Physiol 2008;105:1389-405.
81.
Younes M, Ostrowski M, Thompson W, Leslie C, Shewchuk W. Chemical control stability in patients
with obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1181-90.
82.
Goldstein C, Kuzniar TJ. The Emergence of Central Sleep Apnea after Surgical Relief of Nasal
Obstruction in Obstructive Sleep Apnea. Journal of Clinical Sleep Medicine 2012;8:321-2.
83.
Susarla SM, Thomas RJ, Abramson ZR, Kaban LB. Biomechanics of the upper airway: Changing
concepts in the pathogenesis of obstructive sleep apnea. Int J Oral Maxillofac Surg 2010;39:1149-59.
84.
Tkacova R, Niroumand M, Lorenzi-Filho G, Bradley TD. Overnight shift from obstructive to central
apneas in patients with heart failure: role of PCO2 and circulatory delay. Circulation 2001;103:238-43.
85.
PC G. Complex sleep apnea: it really is a disease. . J Clin Sleep Med 2008;4:403-5.
86.
Malhotra A, Bertisch S, Wellman A. Complex sleep apnea: it isn't really a disease. J Clin Sleep Med
2008;4:406-8.
87.
Morgenthaler TI, Kagramanov V, Hanak V, Decker PA. Complex sleep apnea syndrome: is it a unique
clinical syndrome? Sleep 2006;29:1203-9.
88.
Kuzniar TJ, Pusalavidyasagar S, Gay PC, Morgenthaler TI. Natural course of complex sleep apnea - a
retrospective study. Sleep and Breathing 2008;12:135-9.
89.
Kuźniar TJ, Kovačević-Ristanović R, Freedom T. Complex sleep apnea unmasked by the use of a
mandibular advancement device. Sleep Breath 2011;15:249-52.
90.
De Paolis F, Colizzi E, Milioli G, et al. Acute shift of a case of moderate obstructive sleep apnea
syndrome towards one of severe central sleep apnea syndrome after an ischemic stroke. Sleep Med
2012;13:763-6.
91.
Sacchetti ML, Di Mascio MT, Ottaviani S, et al. May stroke cause a Complex Sleep Apnea-CompSA?
Sleep Medicine 2013;14:223-4.
92.
McKay LC, Critchley HD, Murphy K, Frackowiak RS, Corfield DR. Sub-cortical and brainstem sites
associated with chemo-stimulated increases in ventilation in humans. Neuroimage 2010;49:2526-35.
93.
Malhotra A, Owens RL. What is central sleep apnea? Respir Care 2010;55:1168-78.
94.
Thomas RJ. Cyclic alternating pattern and positive airway pressure titration. Sleep Medicine
2002;3:315-22.
95.
Terzano MG, Parrino L, Boselli M, Spaggiari MC, Di Giovanni G. Polysomnographic analysis of
arousal responses in obstructive sleep apnea syndrome by means of the cyclic alternating pattern. J Clin
Neurophysiol 1996;13:145-55.
96.
Gilmartin GS, Thomas RJ. Mechanisms of arousal from sleep and their consequences. Curr Opin
Pulm Med 2004;10:468-74.
97.
Jordan AS, Eckert DJ, Wellman A, Trinder JA, Malhotra A, White DP. Termination of respiratory
events with and without cortical arousal in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med
2011;184:1183-91.
98.
Wellman A, Jordan AS, Malhotra A, et al. Ventilatory control and airway anatomy in obstructive
sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1225-32.
99.
Eckert DJ, Malhotra A, Jordan AS. Mechanisms of apnea. Prog Cardiovasc Dis 2009;51:313-23.
100. Guyenet PG, Abbott SB. Chemoreception and asphyxia-induced arousal. Respir Physiol Neurobiol
2013;188:333-43.
101. Thomas RJ. Arousals in sleep-disordered breathing: patterns and implications. Sleep 2003;26:10427.
102. Xie A. Effect of sleep on breathing - Why recurrent apneas are only seen during sleep. J Thorac Dis
2012;4:194-7.
103. Grigg-Damberger MM. The AASM Scoring Manual four years later. J Clin Sleep Med 2012;8:323-32.
104. Chouvarda I, Rosso V, Mendez MO, et al. Assessment of the EEG complexity during activations from
sleep. Comput Methods Programs Biomed 2011;104:e16-28.
105. Ainslie PN. Have a safe night: intimate protection against cerebral hyperperfusion during REM
sleep. Journal of Applied Physiology 2009;106:1031-3.
106. Kantelhardt JW, Penzel T, Rostig S, Becker HF, Havlin S, Bunde A. Breathing during REM and nonREM sleep: correlated versus uncorrelated behaviour. Physica A: Statistical Mechanics and its Applications
2003;319:447-57.
107. Jones BE. The neural basis of consciousness across the sleep-waking cycle. Adv Neurol 1998;77:7594.
108. Grace KP, Hughes SW, Horner RL. Identification of the mechanism mediating genioglossus muscle
suppression in REM sleep. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:311-9.
109. Horner RL. The tongue and its control by sleep state-dependent modulators. Arch Ital Biol
2011;149:406-25.
110. Capuron L, Miller AH. Immune system to brain signaling: neuropsychopharmacological implications.
Pharmacol Ther 2011;130:226-38.
111. Krishnan V, Nestler EJ. The molecular neurobiology of depression. Nature 2008;455:894-902.
112. Faraguna U, Nelson A, Vyazovskiy VV, Cirelli C, Tononi G. Unilateral cortical spreading depression
affects sleep need and induces molecular and electrophysiological signs of synaptic potentiation in vivo.
Cereb Cortex 2010;20:2939-47.
113. Paolucci S. Epidemiology and treatment of post-stroke depression. Neuropsychiatr Dis Treat
2008;4:145-54.
114. Paolucci S, Antonucci G, Pratesi L, Traballesi M, Grasso MG, Lubich S. Poststroke depression and its
role in rehabilitation of inpatients. Arch Phys Med Rehabil 1999;80:985-90.
115. Loubinoux I, Kronenberg G, Endres M, et al. Post-stroke depression: mechanisms, translation and
therapy. J Cell Mol Med 2012;16:1961-9.
116. Shimoda K, Robinson RG. The relationship between poststroke depression and lesion location in
long-term follow-up. Biol Psychiatry 1999;45:187-92.
117. Mead GE, Hsieh CF, Lee R, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for stroke recovery.
Cochrane Database Syst Rev 2012;11:Cd009286.
118. Buchanan GF, Richerson GB. Central serotonin neurons are required for arousal to CO2. Proc Natl
Acad Sci U S A 2010;107:16354-9.
119. Monti JM. Serotonin control of sleep-wake behavior. Sleep Med Rev 2011;15:269-81.
120. Richerson GB, Wang W, Tiwari J, Bradley SR. Chemosensitivity of serotonergic neurons in the rostral
ventral medulla. Respiration Physiology 2001;129:175-89.
121. Neuzeret PC, Sakai K, Gormand F, et al. Application of histamine or serotonin to the hypoglossal
nucleus increases genioglossus muscle activity across the wake-sleep cycle. J Sleep Res 2009;18:113-21.
122. Sood S, Morrison JL, Liu H, Horner RL. Role of endogenous serotonin in modulating genioglossus
muscle activity in awake and sleeping rats. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1338-47.
123. Sunderram J, Parisi RA, Strobel RJ. Serotonergic stimulation of the genioglossus and the response to
nasal continuous positive airway pressure. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:925-9.
124. Horner RL. Respiratory motor activity: influence of neuromodulators and implications for sleep
disordered breathing. Can J Physiol Pharmacol 2007;85:155-65.
125. Horner RL. Neuromodulation of hypoglossal motoneurons during sleep. Respir Physiol Neurobiol
2008;164:179-96.
126. Kezirian EJ, Goding GS, Jr., Malhotra A, et al. Hypoglossal nerve stimulation improves obstructive
sleep apnoea: 12-month outcomes. J Sleep Res 2013.
127. Levy P, Pepin JL, Dematteis M. Pharyngeal neuropathy in obstructive sleep apnea: where are we
going? Am J Respir Crit Care Med. United States2012:241-3.
128. Ramchandren S, Gruis KL, Chervin RD, et al. Hypoglossal nerve conduction findings in obstructive
sleep apnea. Muscle Nerve 2010;42:257-61.
129. Sacchetti ML, Della Marca G. Are stroke cases affected by sleep disordered breathings all the same?
Medical Hypotheses.
130. Deboer T, Fontana A, Tobler I. Tumor necrosis factor (TNF) ligand and TNF receptor deficiency
affects sleep and the sleep EEG. J Neurophysiol 2002;88:839-46.
131. Gao ZH, Yuan RY, Chen KY, Li GP. The complicated relationship between obstructive sleep apnea
and inflammation biomarkers. Acta Neurol Scand 2012;125:e32-3; author reply e4-5.
132. Greenberg H, Ye X, Wilson D, Htoo AK, Hendersen T, Liu SF. Chronic intermittent hypoxia activates
nuclear factor-kappaB in cardiovascular tissues in vivo. Biochem Biophys Res Commun 2006;343:591-6.
133. Astrup J, Siesjo BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia - the ischemic penumbra. Stroke
1981;12:723-5.
134. Sacchetti ML, Toni D, Fiorelli M, Argentino C, Fieschi C. The concept of combination therapy in
acute ischemic stroke. Neurology 1997;49:S70-4.
135. del Zoppo G, Ginis I, Hallenbeck JM, Iadecola C, Wang X, Feuerstein GZ. Inflammation and stroke:
putative role for cytokines, adhesion molecules and iNOS in brain response to ischemia. Brain Pathol
2000;10:95-112.
136. Sacchetti ML, Toni D, Fiorelli M, Argentino C, Fieschi C. The concept of combination therapy in
acute ischemic stroke. Neurology 1997;49:S70-S4.
137. Harper RM, Kumar R, Macey PM, Ogren JA, Richardson HL. Functional Neuroanatomy and SleepDisordered Breathing: Implications for Autonomic Regulation. Anatomical Record-Advances in Integrative
Anatomy and Evolutionary Biology 2012;295:1385-95.
138. Kumar R, Chavez AS, Macey PM, Woo MA, Yan-Go FL, Harper RM. Altered global and regional brain
mean diffusivity in patients with obstructive sleep apnea. Journal of Neuroscience Research 2012;90:204352.
139. Morrell MJ, Twigg G. Neural consequences of sleep disordered breathing: the role of intermittent
hypoxia. Adv Exp Med Biol 2006;588:75-88.
140. Morrell MJ, Jackson ML, Twigg GL, et al. Changes in brain morphology in patients with obstructive
sleep apnoea. Thorax 2010;65:908-14.
141. Eckert DJ, Jordan AS, Merchia P, Malhotra A. Central sleep apnea: Pathophysiology and treatment.
Chest 2007;131:595-607.
142. Hermann DM, Siccoli M, Kirov P, Gugger M, Bassetti CL. Central periodic breathing during sleep in
acute ischemic stroke. Stroke 2007;38:1082-4.
143. Hermann DM, Bassetti CL. Sleep-related breathing and sleep-wake disturbances in ischemic stroke.
Neurology 2009;73:1313-22.
144. Ainslie PN, Duffin J. Integration of cerebrovascular CO2 reactivity and chemoreflex control of
breathing: mechanisms of regulation, measurement, and interpretation. American Journal of PhysiologyRegulatory Integrative and Comparative Physiology 2009;296:R1473-R95.
145. Nemoto EM, Yonas H, Chang Y. Stages and thresholds of hemodynamic failure. Stroke 2003;34:2-3.
146. Bixler EO, Vgontzas AN, Lin HM, et al. Prevalence of sleep-disordered breathing in women: effects
of gender. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:608-13.
147. Redline S, Yenokyan G, Gottlieb DJ, et al. Obstructive sleep apnea-hypopnea and incident stroke:
the sleep heart health study. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:269-77.
148. Rudnicka A, Plywaczewski R, Jonczak L, Gorecka D, Sliwinski P. [Prevalence of stroke in patients with
obstructive sleep apnoea]. Pneumonol Alergol Pol 2010;78:121-5.
149. Johnson KG, Johnson DC. Frequency of sleep apnea in stroke and TIA patients: a meta-analysis. J
Clin Sleep Med 2010;6:131-7.
150. De Paolis F, Colizzi E, Milioli G, et al. Complex sleep apnea syndrome in stroke patients. Sleep Med
2012.
151. Sacchetti ML, Di Mascio MT, Ottaviani S, et al. May stroke cause a Complex Sleep Apnea-CompSA?
Sleep Med 2012.
152. Javaheri S, Smith J, Chung E. The prevalence and natural history of complex sleep apnea. J Clin Sleep
Med 2009;5:205-11.
153. Gilmartin GS, Daly RW, Thomas RJ. Recognition and management of complex sleep-disordered
breathing. Curr Opin Pulm Med 2005;11:485-93.
154. Mendoza M, Latorre JG. Pearls & oy-sters: Reversible Ondine's curse in a case of lateral medullary
infarction. Neurology 2013;80:e13-6.