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Volume15 Numero3 Settembre2015
editoriale
Gli Algoritmi AIFA per la gestione dei farmaci per il diabete
M. Marangi, L. Pani .................................................................................................... 133
Sezione di formazione per l’autovalutazione
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www.facebook.com/rivistamedia
Direttori Scientifici
Carlo Bruno Giorda, Gerardo Medea
Comitato di Redazione
Umberto Alecci, Nicoletta Musacchio,
Marco Passamonti, Gaudenzio Stagno
Presidente AMD
aggiornamento
Quali evidenze nella VLCD
G. Marelli ................................................................................................................... 136
Malattie dell’ipofisi: cosa deve sapere il medico di medicina generale
S. Marino, S. Puglisi, O. Cotta, U. Alecci, S. Inferrera, S. Cannavò................................... 142
Comunicare (nel)la cronicità
S. Bigi, M.G. Rossi ...................................................................................................... 148
governo clinico
Personalizzazione della cura nel paziente con diabete mellito tipo 2
nell’ambulatorio del medico di famiglia
M. Urago ................................................................................................................... 152
CASO CLINICO
Alberto, un architetto davvero “di peso”
Dopo venti diete, la ventunesima gli ha portato via ventitré chili e l’insulina
A. Frascati.................................................................................................................. 161
Nicoletta Musacchio
Report congressi e convegni
Presidente SIMG
Claudio Cricelli
Report Congresso Nazionale AMD
C.B. Giorda ................................................................................................................ 165
Report Congresso Regionale Simg Sicilia
U. Alecci..................................................................................................................... 166
Direttore Responsabile
Patrizia Alma Pacini
Pagina paziente
Edizione
Pacini Editore S.p.A.
Via Gherardesca 1 • 56121 Pisa
Tel. 050 313011 • Fax 050 3130300
E-mail: [email protected] • www.pacinimedicina.it
Marketing Dept Pacini Editore Medicina
Andrea Tognelli
Medical Project - Marketing Director
Tel. 050 3130255 • [email protected]
Fabio Poponcini
Sales Manager
Tel. 050 3130218 • [email protected]
Manuela Mori
Advertising Manager
Tel. 050 3130217 • [email protected]
Disfunzione erettiva
R. Michieli ................................................................................................................. 167
TUTTO DIABETE
Caso clinico: exanatide LAR associato a pioglitazone e metformina riduce
tutti i marker del rischio cardiovascolare globale
G. Grossi ................................................................................................................... 170
Caso clinico. “Togliamo le catene al frigorifero”: utilizzo di exenatide once weekly in
paziente diabetica tipo 2 con obesità viscerale di 2° grado affetta da sindrome di Down
P. Desenzani .............................................................................................................. 173
TECOS highlights
A. Ceriello .................................................................................................................. 174
Caso clinico: dapagliflozin, una nuova prospettiva per la terapia del diabete tipo 2
E. Ceccarelli .............................................................................................................. 176
Redazione
Lucia Castelli
Tel. 050 3130224 • [email protected]
Caso clinico: quali farmaci ipoglicemizzanti utilizzare in associazione alla metformina
nel diabete tipo 2?
L. Sali ........................................................................................................................ 178
Grafica e impaginazione
Massimo Arcidiacono
Tel. 050 31 30 231 • [email protected]
Ruolo di exenatide LAR nella gestione del paziente con diabete mellito tipo 2
R. Candido, M.A. Pellegrini, G. Felace, P. Li Volsi, P. Gelisio, C. Taboga, L. Tonutti,
C. Tortul, R. Assaloni, B. Brunato, C. Vinci ..................................................................... 181
Stampa
Industrie Grafiche Pacini • Pisa
NOTIZIE dal MONDO della Diagnostica
© Copyright by Pacini Editore SpA • Pisa
Autocontrollo glicemico nel paziente con diabete mellito
G. Di Cianni, E. Lacaria................................................................................................ 185
sezione di autovalutazione
Risposte ai precedenti questionari, 2015, vol. 15, n. 2................................................ 189
Finito di stampare presso le Industrie Grafiche della Pacini Editore S.p.A. - Settembre 2015.
Rivista stampata su carta TCF (Total Chlorine Free) e verniciata idro.
L’editore resta a disposizione degli aventi diritto con i quali non è stato possibile comunicare
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ISSN 2037-6618
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Dal 2001 accanto ai Medici che curano il diabete
MeDia 2015;15:133-135
editoriale
Gli Algoritmi AIFA
per la gestione dei farmaci
per il diabete
Michele Marangi1
Luca Pani2
Segreteria Tecnica, Direzione Generale,
Agenzia Italiana del Farmaco
**
Direttore Generale, Agenzia Italiana del Farmaco
*
Indirizzo per la corrispondenza
Michele Marangi
[email protected]
L’allungamento dell’età media della popolazione, se da un lato costituisce un fenomeno virtuoso, espressione del generale miglioramento della qualità delle cure e – forse – della qualità della vita, inevitabilmente
si accompagna ad un aggravio dei costi, sociali e sanitari, determinati
da un maggiore impatto delle patologie croniche. L’esempio del diabete
in questo ambito è emblematico: i dati riportati nell’annuario statistico
ISTAT 2013 indicano che è diabetico il 5,4% degli italiani (5,3% delle
donne e 5,6% degli uomini), pari a oltre 3 milioni di persone, con un
trend pericolosamente in aumento negli ultimi anni, in parte legato proprio all’invecchiamento della popolazione. Se fino ad oggi la maggior
parte dei costi della malattia diabetica era determinata dalla gestione
delle sue complicanze, con una proporzione relativamente minore attribuibile alla spesa per i farmaci, alcuni dati dimostrano che questa
situazione potrebbe cambiare in futuro, e in maniera preoccupante. Un
recente studio americano condotto su due ampi database amministrativi 1 ha, ad esempio, mostrato che l’impatto percentuale del costo dei
farmaci sull’eccesso di spesa annuale per un paziente diabetico rispetto
al non diabetico è notevolmente aumentato negli ultimi 25 anni (dal 27
al 41%, adesso al primo posto come voce di spesa). Di conseguenza,
qualora le nuove terapie non dimostrassero efficacia nel ridurre le complicanze cliniche maggiori della malattia (quindi la parte preponderante
dei costi sino ad oggi sostenuti), non ci sarebbero più risorse negli anni
a venire per curare il numero sempre più ampio di pazienti.
Diverse sono le criticità da affrontare per garantire l’assistenza alle persone affette da questa patologia in un contesto di sostenibilità economica.
In tale ottica riveste un ruolo chiave il perseguimento dell’appropriatezza
prescrittiva, principio che l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha sempre
sostenuto e che è di grande attualità in ambito diabetologico, in cui sono
disponibili numerosi principi attivi che consentono un’accurata personalizzazione della terapia in base alle caratteristiche cliniche del paziente.
Attribuire il giusto valore a questi nuovi farmaci di cui si deve autorizzare l’utilizzo è il problema principale di tutte le Agenzie Regolatorie. Negli
ultimi quindici anni sono arrivati sul mercato decine di nuovi principi attivi anti-diabetici e analoghi dell’insulina, il cui costo è almeno 6-7 volte
superiore ai farmaci tradizionali; altrettanti sono attesi nei prossimi anni.
In larga parte si tratta di farmaci di efficacia ipoglicemizzante sovrapponibile alle terapie già consolidate, ma più sicuri e di più facile utilizzo,
ad esempio per quanto riguarda il rischio di ipoglicemie; nessuno di loro
ha tuttavia dimostrato, al momento, di incidere sulla storia naturale della
1
Zhuo X, Zhang P, Kahn HS, et al. Change in medical spending attributable to
diabetes: national data from 1987 to 2011. Diabetes Care 2015;38:581-7.
133
M. Marangi, L. Pani
malattia e di apportare benefici su outcomes maggiori di lungo termine (mortalità, incidenza di complicanze cardiovascolari
ecc.). In attesa di questi dati, e dovendo fare i conti con i costi
attuali, è fondamentale per l’AIFA cercare di individuare apriori i
sottogruppi di pazienti nei quali il beneficio di un principio attivo
può essere maggiore.
Garantire l’appropriatezza non vuol dire soltanto risparmiare
sulla spesa farmaceutica per potersi definire “virtuosi” alla fine
dell’anno; significa anche liberare risorse per le innovazioni farmacologiche che, in un contesto più ampio, possano integrare
tutti i costi globali affrontati per la salute, e riservare parte di
esse a chi – anziano e fragile – ne ha più bisogno. La sfida per
minimizzare l’inappropriatezza non è, dunque, semplicemente
importante ma addirittura vitale. L’analisi dei profili prescrittivi
ricavabile dai Rapporti nazionali sull’Uso dei Farmaci (OsMed)
riguardo l’assistenza specialistica del diabete mellito evidenzia negli ultimi anni un’intensificazione dei trattamenti (insieme
ad un aumento di spesa), ma anche un minimo miglioramento dell’appropriatezza. Tuttavia si può e si deve fare di più: ad
esempio cercando di migliorare l’aderenza dei pazienti al trattamento attraverso l’adozione di regimi terapeutici più sicuri e
semplici da seguire, l’erogazione di un’educazione terapeutica
appropriata, anche mediante la condivisione delle scelte di cura con il paziente, e cercando di limitare la variabilità regionale
nell’uso dei farmaci, tramite politiche sanitarie più omogenee
sul territorio nazionale. Sono infine necessari sforzi ulteriori nel
campo della ricerca scientifica diabetologica, con l’obiettivo di
ottenere quei risultati già consolidati in altri settori, quali l’oncologia o le malattie infettive, ovvero l’individuazione di biomarcatori di esito ad alto valore predittivo. È in questo contesto che
nasce l’Algoritmo AIFA per la terapia del diabete: uno strumento
elettronico, quasi unico nel suo genere, costruito in accordo con
le indicazioni contenute nelle principali linee guida nazionali e
internazionali, al fine di presentare le diverse opzioni terapeutiche attualmente rimborsate in Italia per il trattamento del diabete tipo 2. Non si tratta di una linea guida, per cui è richiesto
un impegno e un approfondimento di vari aspetti della gestione
della patologia che esulano dai compiti dell’Agenzia (si pensi ad
esempio all’educazione terapeutica, alla gestione dell’automonitoraggio glicemico o della terapia insulinica) e per cui è opportuno affidarsi ad altri documenti, come ad esempio i recenti
Standard di Cura 2014 pubblicati dalle Società Scientifiche SID
e AMD. L’Algoritmo AIFA è piuttosto uno strumento di trasparenza, che conduce l’utente attraverso i vari step della terapia, riportando vantaggi e svantaggi delle varie soluzioni, ma lasciando alla fine al clinico la libertà di decidere. Il formato elettronico
consente inoltre un’ampia possibilità di “manutenzione” dell’Algoritmo, aggiornandolo e modificandolo in breve tempo in linea
con le nuove evidenze dalla letteratura scientifica e con l’arrivo
in commercio di nuovi principi attivi.
Come già detto, l’approccio individualizzato al trattamento del
diabete di tipo 2, sia in termini di controllo glicemico che di op134
zioni terapeutiche, è di importanza cruciale, al meglio delle nostre attuali conoscenze in materia, per massimizzare il rapporto
beneficio/rischio nel singolo paziente e migliorarne l’aderenza
terapeutica. In considerazione della crescente disponibilità e varietà di farmaci ipoglicemizzanti, l’Algoritmo AIFA si propone, in
sostanza, di fornire agli operatori sanitari e ai pazienti una “guida”, il più possibile aggiornata e di facile utilizzo, all’approccio
terapeutico individuale per il paziente con diabete di tipo 2, al fine di armonizzare le più recenti evidenze scientifiche con le necessarie appropriatezza prescrittiva e rimborsabilità sostenibile
a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Per questi motivi, i principi attivi non rimborsati o in corso di negoziazione non
sono inseriti nella versione attuale dell’Algoritmo; ugualmente,
alcune classi di farmaci, pur inserite nell’Algoritmo terapeutico,
prevedono delle limitazioni alla rimborsabilità in talune circostanze, richiamate all’occorrenza.
L’Algoritmo è costituito da tre sezioni (individuare il target glicemico, impostare la terapia, impostare la terapia in presenza di
controindicazione o intolleranza alla metformina), per un totale
di circa 400 nodi e riflette inevitabilmente la complessità della materia, che parte dall’identificare l’obiettivo glicemico del
singolo paziente, variabile in base alle sue caratteristiche cliniche, per giungere ad impostare ed eventualmente intensificare
la terapia. A questo si aggiunga il richiamo di tutte le principali
Società Scientifiche a personalizzare la terapia andando oltre il
semplice obiettivo glicemico (valutando, ad esempio, il rischio
di ipoglicemie), inserendo ulteriori variabili ed elementi di complessità. Ciò ha reso necessario dividere i diagrammi di flusso
in modo da non tralasciare nessun aspetto. Così facendo, ad
esempio, il medico troverà nell’Algoritmo quale sia l’obiettivo
glicemico preferibile per il suo paziente diabetico e cardiopatico, così come quale farmaco o combinazione di farmaci sia
preferibile in quel caso in base al rapporto beneficio/rischio. Per
tali motivi, l’Algoritmo prevede centinaia di nodi ma, fortunatamente, il medico dovrà esplorarne soltanto alcuni quando avrà
davanti il suo paziente.
L’Algoritmo online è ovviamente dedicato anche al medico di
medicina generale, nonché alle persone con diabete. Questa è
una decisione necessaria in un contesto, come quello attuale,
in cui i cittadini utilizzano sempre più il web per cercare informazioni sulla propria salute, le patologie, i farmaci, le terapie ed
i percorsi di cura. Viviamo in un tempo in cui all’ampia offerta
informativa sulla salute non corrisponde altrettanta affidabilità
delle fonti e capacità nella loro interpretazione. Uno strumento istituzionale come l’Algoritmo AIFA, supportato dalla revisione delle Società Scientifiche, è per il cittadino una garanzia di
indipendenza, trasparenza e affidabilità; non un invito all’automedicazione, ma uno strumento da cui ottenere informazioni
certificate sulle possibilità di cura da condividere con il proprio
medico di fiducia.
In conclusione, il richiamo all’appropriatezza prescrittiva e alla
trasparenza, da cui scaturisce l’Algoritmo AIFA per la terapia del
Gli Algoritmi AIFA per la Gestione dei Farmaci per il Diabete
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modello-algoritmo-terapia-diabete
diabete tipo 2, sottintende una necessità ormai chiara a tutti: per
curare il diabete abbiamo bisogno di nuovi farmaci (o combinazioni di essi) che, oltre a ridurre la glicemia, si dimostrino maggiormente efficaci nel prevenire le complicanze della malattia.
In quest’ottica un ruolo determinante può essere svolto dalla ricerca scientifica indipendente e dall’istituzione di un Fondo Far-
maceutico Nazionale che possa garantire l’accesso alle terapie
innovative in un contesto di sostenibilità economica. Appare, infatti, necessaria la prevenzione delle complicanze della malattia e il suo aggravamento, elementi che rappresentano il carico
maggiore in termini di salute, qualità e aspettativa di vita per la
persona con il diabete.
135
MeDia 2015;15:136-141
Sezione di formazione per l’autovalutazione
aggiornamento
Quali Evidenze nella VLCD
Riassunto
Il sovrappeso e l’obesità hanno raggiunto proporzioni epidemiche e in tutto
il mondo si assiste a un preoccupante aumento di alcune condizioni cliniche
collegate, quali ad esempio il diabete mellito e le malattie cardiovascolari.
In relazione alla scarsità di terapie farmacologiche efficaci e sicure la strategia più importante per affrontare il problema del peso è caratterizzata dalla
dieta ipocalorica e dall’attività fisica.
In questo contesto le diete VLCDs rappresentano un’interessante alternativa ad altre strategie terapeutiche, quali le diete ipocaloriche e la chirurgia
bariatrica.
Questa tipologia di dieta va proposta a pazienti accuratamente selezionati e
richiede la predisposizione di un percorso nutrizionale definito e condiviso,
nel quale il nutrizionista e il suo team giocano un ruolo fondamentale per
quanto riguarda competenze e coinvolgimento del paziente.
Giuseppe Marelli
Responsabile Struttura Semplice Dipartimentale,
Diabetologia Endocrinologia e Nutrizione Clinica,
Azienda Ospedaliera di Desio e Vimercate,
Presidio Ospedaliero di Desio
Parole chiave
Obesità
Diete VLCDs
Rapido dimagramento
Introduzione
Nel corso dell’evoluzione umana le caratteristiche dell’alimentazione
sono mutate in relazione alle condizioni di vita, alle differenti condizioni climatiche e ambientali, condizionando caratteristiche e competenze
metaboliche diverse nel tempo. L’alimentazione degli uomini “cacciatori/
raccoglitori” era caratterizzata da una ciclica comparsa di periodi di scarsa disponibilità di cibo alternati a periodi di maggior disponibilità, assunzione di elevate quantità di proteine di origine animale a contenuto mediobasso di grassi (per lo più animali selvatici), quantità ridotte di carboidrati,
con la quasi completa assenza di zuccheri.
Queste caratteristiche alimentari hanno condizionato un pattern metabolico che è stato successivamente disorientato dalla costante disponibilità di cibo gradualmente aumentata fino ai giorni nostri e, soprattutto, dalla maggior disponibilità di carboidrati, specie di zuccheri
semplici.
L’equilibrio metabolico era allora regolato dal “gene risparmiatore”, lo
stesso gene che, con le condizioni alimentari mutate accennate prima, ha
contribuito a generare la pandemia di sovrappeso e obesità, caratterizzate
a loro volta da un aumento dello stato di insulino-resistenza, responsabile inoltre dell’aumento drammatico di alcune malattie, quali la sindrome
metabolica e il diabete mellito tipo 2.
A questo punto la nutrizione clinica si è indirizzata nella ricerca di soluzioni per ripristinare un pattern metabolico in grado di proteggere
dalle malattie cronico-degenerative e le diete fortemente ipocaloriche
136
Indirizzo per la corrispondenza
Giuseppe Marelli
[email protected]
Quali Evidenze nella VLCD
(Very Low Calories Diets, VLCDs), le cosiddette “paleo-diete”
e le diete chetogeniche, rappresentano un tentativo di recuperare caratteristiche metaboliche dell’era pre-industriale.
Ad esempio, anche alcune ormai famose diete “commerciali”, come l’Atkins e la Ducan, sono orientate a questo tipo di
obiettivo.
Queste diete sono fondate sul meccanismo della chetogenesi,
una condizione presente anche in alcune condizioni fisiologiche,
che viene generata da una drastica riduzione dell’apporto di
carboidrati, con l’aumento in circolo di corpi chetonici che contribuiscono a livello del sistema nervoso centrale alla comparsa
del senso di sazietà e a livello pancreatico al miglioramento metabolico in pazienti con insulino-resistenza 1-3.
Da alcuni anni l’attenzione della pubblicità e della moda si è
molto focalizzata sull’aspetto fisico, innescando meccanismi di
compiacimento verso un modello di styling cosiddetto “magro”,
esasperando atteggiamenti distorti verso l’alimentazione.
Ciò ha creato nel corso degli anni la nascita e lo sviluppo di un
mercato delle diete di santoni e televisioni, quasi sempre caratterizzate da interessi esclusivamente commerciali, senza un
evidente substrato scientifico e con poco o nessun interesse alla
reale salute dei pazienti.
In questo universo di regimi dietetici sono stati purtroppo inclusi anche approcci potenzialmente interessanti come le diete
VLCDs che, nella credenza popolare, hanno fatto sorgere dubbi
e perplessità. Ciò è stato sicuramente generato dal fatto che
queste diete sono state spesso gestite in modo scorretto, ignorando le corrette indicazioni, senza la giusta competenza e senza il coinvolgimento di medici nutrizionisti e dietisti, gli unici
professionisti in grado di garantire efficacia e sicurezza per l’utilizzo di queste diete.
La dieta VLCD è definita come una dieta con un apporto calorico inferiore alle 800 kcal/die, in genere compreso tra 400 e
800 kcal/die, con una particolare riduzione dell’apporto di glucidi, limitato a non più di 50 g/die. Tale restrizione calorica va
adeguatamente controllata e monitorata, per evitare i pericoli di
una chetogenesi prolungata.
Le diete VLCDs possono essere usate anche nei pazienti diabetici tipo 2, nei quali anche una modesta perdita di peso (5%) si
associa alla riduzione dei fenomeni di insulino-resistenza e a un
miglioramento del controllo glicometabolico 4.
Sia una dieta a basso contenuto di grassi e calorie, sia una
dieta a basso contenuto di carboidrati, sia una dieta mediterranea naturalmente ricca in fibre vegetali hanno dimostrato
di essere efficaci nel determinare una diminuzione di peso a
breve termine, equivalente fino a 2 anni 5 6. A 6 mesi le diete a
basso contenuto di carboidrati sembrano vantaggiose rispetto
a quelle povere di grassi per quanto riguarda i livelli di trigliceridi e HDL; tuttavia è importante sottolineare che nelle diete
a basso contenuto di carboidrati si hanno valori più elevati di
LDL colesterolo 7.
Le evidenze scientifiche
Numerosi sono gli esempi presenti in letteratura che hanno dimostrato risultati soddisfacenti. Nello studio di Jazet et
al. 8, ad esempio, le diete a basso contenuto calorico (VLCDs)
sono caratterizzate da un significativo calo ponderale con
un conseguente miglioramento metabolico nei soggetti obesi
con DMT2.
Nello studio di Sleddering et al. 9 sono stati studiati 2 gruppi di
pazienti (14 uomini e 13 donne) con DMT2, assegnati a sola dieta VLCD e dieta VLCD + esercizio fisico. Dopo 16 settimane di
dieta VLCD c’è stato un significativo calo ponderale in entrambi
i gruppi di pazienti (-27,2 ± 1,9 kg nel gruppo VLCD + esercizio
fisico e -23,7±1,6 kg nel gruppo solo VLCD). Anche il compenso metabolico ha mostrato un significativo miglioramento evidenziato da un decremento della emoglobina glicata (7,8 ± 0,4
vs 6,3 ± 0,4% nel gruppo VLCD + esercizio fisico e VLCD-only
7,8 ± 0,3 vs 6,7 ± 0,3% nel gruppo solo VLCD). Inoltre significativi miglioramenti si sono ottenuti anche per la massa grassa, la
circonferenza addominale e i trigliceridi.
Nel gruppo VLCD + esercizio fisico è stato inoltre registrato
un significativo miglioramento del colesterolo totale rispetto al
gruppo solo VLCD.
Nello studio di Cicero et al. 10 sono stati studiati 377 pazienti
obesi seguiti per 1 anno ai quali venne prescritta da medici di
medicina generale una dieta VLCDK con un regime nutrizionale
a basso contenuto di grassi e carboidrati e un contenuto proteico di 1,2/1,5 g/kg di peso ideale. Le analisi sono state effettuate
dopo 4 settimane, dopo 4-12 settimane e dopo 12 mesi, valutando peso, circonferenza addominale, massa grassa e pressione sistolica. Risultati significativi si sono ottenuti dopo 4 e dopo
4-12 settimane, mentre nessuna variazione è stata poi successivamente registrata ai 12 mesi.
Nella recente metanalisi di Johansson 11 sono stati valutati gli
effetti di farmaci anti-obesità, dieta ed esercizio fisico dopo
un iniziale periodo di una dieta VLCD o di una dieta LCD. Nella
metanalisi sono stati inclusi 20 studi per un totale di 3017 pazienti, i quali dopo un periodo iniziale di perdita di peso con le
diete VLCD e LCD erano assegnati in modo random a una strategia di mantenimento con farmaci anti-obesità, diversi tipi di
diete e/o esercizio fisico, gruppo di controllo. In 18 studi venne
utilizzata una dieta VLCD (800 kcal/d), negli altri 2 studi una
dieta LCD (800-1000 kcal/d). Obiettivo primario è stato quello
di valutare il calo ponderale durante la fase di mantenimento
della perdita di peso tra i vari gruppi di intervento e il gruppo
di controllo.
Nel periodo delle diete VLCD e LCD, prima della randomizzazione, è stato ottenuto un calo ponderale medio di -12,4 kg (95%
IC: -16,6, -8,2; durata media della fase 8 settimane) per gli studi
dei farmaci anti-obesità, di -11,1 kg (95% IC: 212,1, 210,1; durata media della fase 8 settimane) per gli studi delle diete (con
integratori, con pasti sostitutivi, a elevato contenuto di proteine,
137
G. Marelli
0
-2
Cambiamenti di peso (kg)
-4
Esercizio
Farmaci anti-obesità
Sostituto di un pasto
Supplementi dietetici
Dieta ricca di proteine
Altri macronutrienti
Controllo
-0,0 kg; p = 1,00
-6
-8
-10
-12
-1,5 kg; p < 0,001
-3,5 kg; p < 0,001
-1,2 kg; p < 0,001
-0,8; p = 0,43
-3,9 kg; p = 0,01
-14
-14
-18
Le differenze sono ponderate con differenze medie
tra intervento e controllo
-20
0 2 4 6 8 10121416182022
Mesi
Figura 1.
a basso indice glicemico, ecc.) e di -13,5 kg (95% IC: 214,0,
213,0 durata media della fase 12 settimane) per gli studi dell’esercizio fisico (Fig. 1).
Questa metanalisi di trial randomizzati sottolinea l’entità del calo ponderale ottenuto con le diete VLCD e LCD e conclude che il
mantenimento della perdita di peso dopo le diete VLCD e LCD è
maggiore negli studi effettuati con i farmaci anti-obesità e negli
studi con le diete con pasti sostitutivi, mentre l’esercizio fisico e
le diete con integratori non erano associati al miglioramento del
mantenimento della perdita di peso.
Un’ulteriore conferma dei vantaggi nel breve termine delle diete
VLCDs viene dallo studio di Rolland et al. 12 che hanno studiato
una popolazione di 5965 pazienti seguiti per 1 anno; di questi
2044 per 2 anni e 580 per 3 anni e hanno dimostrato che la perdita di peso iniziale era l’unico fattore associato positivamente
al mantenimento del peso perso sia a 1, 2 e 3 anni.
Un confronto interessante è stato fatto da Jackness et al. 13 che
hanno messo a confronto gli effetti sull’insulino-sensibilità e la
funzione beta-cellulare in pazienti diabetici T2 tra la dieta VLCD
e il by-pass gastrico. Sono stati studiati 11 pazienti sottoposti a
by-pass gastrico e 14 pazienti con dieta VLCD. Entrambi i gruppi
hanno mostrato un simile calo ponderale dopo 21 giorni. L’insulino-sensibilità e la funzione beta-cellulare sono migliorate in
modo simile nei 2 gruppi. Lo studio ha dimostrato che nel breve
138
periodo la dieta VLCD e il by-pass gastrico producono gli stessi
miglioramenti sui parametri valutati.
Ci sono ormai diverse evidenze in letteratura che garantiscono
la sicurezza di utilizzo delle diete VLCDs in pazienti sani sovrappeso o obesi. Anche in categorie ad alto rischio cardiovascolare,
quali ad esempio soggetti con diabete tipo 2, esistono evidenze
positive in merito 14 15.
Inoltre nella review di Rolland et al. 16, che ha preso in considerazione 8 studi condotti su pazienti sani sovrappeso o obesi,
non sono stati evidenziati eventuali peggioramenti della funzionalità epatica e renale.
Tra gli effetti positivi delle diete VLCDs va inoltre segnalato un
miglioramento dei livelli di HDL nel lungo periodo usando una
combinazione di dieta VLCD seguita da un periodo di mantenimento del peso con una dieta ipocalorica 17.
Il rapido calo ponderale indotto dalle diete VLCDs dimostra effetti
positivi anche su alcune situazioni cliniche. Ad esempio nello studio
di Johansson et al. 18 63 pazienti obesi con apnea ostruttiva sono
stati seguiti con un programma articolato in 7 settimane con una
dieta VLCD, 2 settimane di graduale reintroduzione di cibo normale e seguiti poi per 1 anno con un programma di mantenimento. I
risultati dello studio hanno mostrato nella fase della dieta VLCD un
calo ponderale medio di 18 kg e una riduzione significativa degli
episodi di apnea, ulteriormente migliorati alla valutazione dell’anno.
Quali Evidenze nella VLCD
Discussione
Le diete VLCDs con una quota calorica al di sotto delle 800 kcal/
giorno vengono utilizzate fin dal 1970.
Quasi tutte le esperienze cliniche pubblicate si riferiscono a studi di breve termine (dalle 3-4 alle 12 settimane), nelle quali i
vantaggi delle diete VLCDs sono evidenti e significativi. Restano
molti dubbi su cosa succede una volta si ritorni a un regime alimentare di mantenimento.
Varie metanalisi hanno messo a confronto l’efficacia della dieta VLCD con la dieta LCD. I risultati della metanalisi di Tsai et
al. 19 indicano una maggiore perdita di peso nel breve termine
a vantaggio della dieta VLCD, ma un simile calo ponderale nel
lungo termine.
Da diversi dati della letteratura appaiono evidenti i vantaggi
dell’utilizzo di queste diete nel paziente diabetico tipo 2. È infatti
noto da tempo che la restrizione calorica è in grado di migliorare
l’iperglicemia attraverso la regolazione della produzione epatica
di glucosio 20. Altri dati dimostrano che le diete VLCDs sono in
grado di migliorare l’insulino-sensibilità e la funzione beta-cellulare nei pazienti diabetici tipo 2 obesi. Nel breve periodo il miglioramento del compenso metabolico è da attribuire maggiormente al miglioramento della funzione beta-cellulare piuttosto
che al miglioramento dell’insulino-sensibilità 21.
Inoltre anche la rapidità con cui viene ottenuto il calo ponderale
esercita un effetto positivo sul compenso glicemico 22 e in particolare sul mantenimento nel tempo del peso perso.
Un rapido iniziale calo ponderale predispone a un migliore e più
duraturo mantenimento del peso perso, fatto questo un po’ in
contrasto con le correnti raccomandazioni che suggeriscono un
calo ponderale lento e regolare.
un’efficacia di queste diete nel breve termine, lasciando qualche
dubbio sia sugli effetti a lungo termine, sia sull’entità di drop-out
durante il trattamento. Fatto quest’ultimo da collegare alla notevole diversità dalle abituali abitudini alimentari e da alcuni effetti
collaterali dello stato chetoacidosico, quali la cefalea, l’alitosi, la
stipsi e un aumento della colelitiasi.
Nel momento della scelta di questa strategia nutrizionale I pazienti vanno seguiti con un programma ben definito, evitando
una possibile autogestione da parte del paziente che potrebbe
esporlo a carenze o inadeguati apporti nutrizionali.
Occorre attuare uno stretto monitoraggio clinico e bioumorale, provvedendo a una corretta valutazione di indicazioni e controindicazioni, definendo con il paziente obiettivi e tempistica,
programmando la fase di rieducazione alimentare.
Nulla deve essere lasciato al caso, nutrizionisti e pazienti devono conoscere tutte le fasi e le componenti della dieta VLCD, e
in particolare il paziente deve essere a pieno titolo integrato nel
percorso di cura.
Bibilografia
Mitchell GA, Kassovska-Bratinova S, Boukaftane Y, et al. Medical aspects of ketone body metabolism. Clin Invest Med 1995;18:193-216.
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global trends in body-mass index since 1980: systematic analysis
of health examination surveys and epidemiological studies with 960
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3
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4
Conclusioni
Le diete VLCDs rappresentano oggi un mezzo sicuramente efficace per ottenere un significativo calo ponderale, tuttavia il
loro utilizzo da parte dei medici è più basso rispetto ad altre
soluzioni, quali ad esempio le diete ipocaloriche e la chirurgia
bariatrica. Questo scarso utilizzo rende conto a segnalazioni di
effetti collaterali talvolta anche gravi, ma di certo le diete VLCDs
del passato sono completamente differente dalle moderne diete
VLCDs e occorre superare il concetto che un rapido calo ponderale possa avere effetti nocivi sulla salute
Molte delle criticità emerse in letteratura sono da considerare legate a errori nelle indicazioni, nella selezione dei pazienti,
nella gestione del piano nutrizionale, nella tempistica e ancora
nella scelta della quota calorica e proteica.
Gli effetti positivi delle diete VLCDs sono evidenti e vanno oggi
considerate una alternativa ad altri percorsi per il calo ponderale, laddove venga intravista una indicazione precisa, quale ad
esempio la necessità di un calo ponderale rapido.
Tutte le evidenze scientifiche presenti in letteratura mostrano
Foster GD, Wyatt HR, Hill JO, et al. Weight and metabolic outcomes
after 2 years on a low-carbohydrate versus low fat diet: a randomized trial. Ann Intern Med 2010;153:147-57.
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severely obese, insulin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2007;77:70-6.
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Sleddering MA, Markvoort AJ, Dharuri HK, et al. Proteomic analysis
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reveals potential disease state and intervention specific biomarkers. PLoS ONE 2014;9:e112835.
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factors: a multi-center, cross-sectional, clinical study. High Blood
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diet or low-calorie diet: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2014;99:14-23.
11
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Rolland C, Mavroeidi A, Johnston KL, et al. The effect of very lowcalorie diets on renal and hepatic outcomes: a systematic review.
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12
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metabolic effects 18 months after a 30-day very low calorie diet in
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22
Quali Evidenze nella VLCD
Qual è la quota calorica prevista nelle diete VLCDs?
tra 500 e 1000 calorie/die
tra 400 e 800 calorie/die
tra 600 e 900 calorie/die
tra 800 e 1200 calorie/die
Qual è la quota di carboidrati da non superare nelle diete VLCDs?
< 50 g/die
< 60 g/die
< 70 g/die
< 80 g/die
La maggiore efficacia delle diete VLCDs si riscontra nel:
breve termine
medio termine
lungo termine
breve e medio termine
Nei diabetici tipo 2 le diete VLCDs migliorano:
l’insulino-sensibilità
la funzione beta-cellulare
entrambe
nessuna delle due
Verifica subito le risposte on line
www.diabete-rivistamedia.it
141
MeDia 2015;15:142-147
Sezione di formazione per l’autovalutazione
aggiornamento
Malattie dell’Ipofisi:
cosa deve sapere il medico
di medicina generale
Riassunto
Nella pratica quotidiana del medico di medicina generale le patologie dell’ipofisi sono abbastanza rare. Il loro impatto sulla salute è importante e riconoscerle ai primi segni può sostanzialmente cambiare la storia clinica dei
pazienti che ne sono affetti. Una patologia tumorale dell’ipofisi può restare
a lungo misconosciuta perché non secernente o può determinare segni e
sintomi aspecifici che si confondono con i disturbi dell’invecchiamento o con
quelli di altre patologie, fino a quando la dimensione stessa del tumore o
l’aggravarsi delle alterazioni ormonali non porta a una drammatica e spesso
tardiva diagnosi. Frequentemente il riscontro può essere occasionale durante
indagini radiologiche prescritte per altri problemi di salute.
Sebastiano Marino1
Soraya Puglisi2
Oana Cotta2
Umberto Alecci1
Santi Inferrera1
Salvatore Cannavò2
Medici di Medicina Generale, SIMG Messina
Endocrinologia, Dipartimento Medicina Clinica
e Sperimentale, Università di Messina
1
2
Parole chiave
Introduzione
Racchiusa all’interno della sella turcica, sede protetta posta quasi al centro del basicranio, l’ipofisi garantisce funzioni regolatrici dell’omeostasi
sistemica, della crescita e della riproduzione. Il suo funzionamento è in
parte regolato dall’ipotalamo, con cui l’ipofisi costituisce un’unica struttura funzionale, e dal controllo retrogrado delle stesse ghiandole che essa
stimola.
Le malattie che coinvolgono questa piccola ghiandola causano modificazioni volumetriche e/o funzionali, per eccesso o per difetto. Se alcune di
esse sono estremamente rare, altre sono più frequenti di quanto a volte si
pensi e rappresentano un problema clinico complesso e persistente con
cui il medico di famiglia è costretto a confrontarsi, in stretta collaborazione con lo specialista endocrinologo. In questa rassegna presenteremo le
malattie dell’ipofisi di più frequente riscontro.
Incidentalomi ipofisari
Iperprolattinemia
Diabete insipido
Acromegalia
Gli adenomi ipofisari
Gli adenomi ipofisari sono le lesioni espansive più comunemente riscontrabili nella regione sellare, rappresentando il 10-15% di tutti i tumori
intracranici. Una classificazione relativa alle dimensioni li distingue in
macroadenomi (> 1 cm) e microadenomi (< 1 cm), e relativamente alla
secrezione ormonale possono essere classificati in adenomi funzionanti e
clinicamente non funzionanti (Tab. I). Mentre questi ultimi si palesano soprattutto per effetti compressivi sulle strutture circostanti (scotomi/emianopsia, oftalmoplegia, cefalea) e per il danno a carico della funzione ipofisaria (ipopituitarismo), negli adenomi funzionanti si riscontrano sindromi
cliniche tipiche direttamente o indirettamente riconducibili all’ipersecre142
Indirizzo per la corrispondenza
Sebastiano Marino
[email protected]
Malattie dell’Ipofisi
Tabella I. Classificazione degli adenomi ipofisari.
In base alla dimensioni:
• Microadenomi (diametro < 10 mm)
• Macroadenomi (diametro ≥ 10 mm)
In base alla funzionalità:
• Adenomi funzionanti
• Adenomi non funzionanti che non producono alcun ormone (circa
3 su 10)
In base al tipo di ormone prodotto:
• PRL (prolattinoma, circa 4 adenomi su 10)
• GH (acromegalia, circa 2 su 10)
• ACTH (malattia di Cushing, meno di 1 su 10)
• TSH (ipertiroidismo secondario) o gonadotropine (ipogonadismo)
(molto rari)
zione di una o più tropine ipofisarie: galattorrea e/o ipogonadismo nei prolattinomi, gigantismo/acromegalia negli adenomi
GH (ormone della crescita)-secernenti, malattia di Cushing in
quelli ACTH (ormone adrenocorticotropo)-secernenti o ipertiroidismo nei rari tumori TSH (ormone tireotropo)-secernenti. L’ipersecrezione associata di 2 o più ormoni (più frequentemente
GH e PRL (prolattina)) è condizione tutt’altro che rara 1.
Incidentalomi ipofisari
Una percentuale crescente di adenomi ipofisari è diagnosticata occasionalmente, nel corso di esami neuroradiologici (tomografia computerizzata, TC, risonanza magnetica, RM) effettuati
con indicazione diversa dalle patologie riconducibili all’ipofisi. Si
parla in questo caso di “incidentalomi ipofisari”, che nella maggioranza dei casi sono microadenomi spesso non-secernenti.
La diagnosi differenziale di queste lesioni, spesso del tutto asintomatiche, può essere complessa, richiedendo certamente l’esclusione dell’ eventuale ipersecrezione ormonale e la verifica
della riserva ormonale ipofisaria per diagnosticare una condizione di ipopituitarismo. Per quanto riguarda la diagnostica di
laboratorio, è necessario eseguire sempre un prelievo basale
per FT4 (free thyroxine), TSH, PRL, IGF-I (insulin-like growth factor-I) e la determinazione dei livelli di cortisolo al mattino dopo
soppressione overnight con desametasone a basse dosi (test di
Nugent: desametasone cp, 1 mg per os alle ore 23,30 con prelievo per cortisolo il mattino successivo). L’ipogonadismo ipogonadotropo va escluso negli uomini mediante dosaggio del testosterone totale e nelle donne amenorroiche tramite dosaggio di
FSH (ormone follicolo stimolante) e LH (ormone luteinizzante).
In caso di risultati dubbi o di sintomatologia sospetta, devono
essere effettuati anche test ormonali dinamici volti ad escludere una condizione di ipocorticosurrenalismo secondario o un
deficit grave di GH, che causa rilevanti danni alla salute e richiede terapia sostitutiva anche quando si manifesta in età adulta.
Infine, anche se il paziente non riferisce alterazioni del campo
visivo, è necessario effettuare comunque un esame perimetrico
computerizzato. Spesso la terapia chirurgica non è necessaria,
ma quando è documentabile una alterazione del campo visivo,
magari ingravescente, o la lesione ipofisaria risulta iperfunzionante (soprattutto se secerne GH o ACTH) l’approccio chirurgico rappresenta una indicazione di prima linea. In ogni caso, se
l’intervento non è necessario, periodici controlli clinici e strumentali sono indicati. Pertanto, un esame del campo visivo deve
essere eseguito annualmente se le dimensioni dell’incidentaloma superano il centimetro di diametro, così come l’eame RMN
dell’ipofisi deve essere eseguito dopo 6 mesi dalla prima osservazione e poi annualmente anche se l’intervallo fra i controlli
può progressivamente aumentare nei casi di lesioni che non si
modificano. È però necessario sottolineare, perché l’esperienza
testimonia che spesso si verifica il contrario, che l’ultimo esame
RMN (risonanza magnetica nucleare) deve essere confrontato
con quello più remoto e non con il penultimo. Infatti, i tumori
ipofisari si caratterizzano fortunatamente per una crescita generalmente lenta anche se inesorabile 2.
L’iperprolattinemia
L’iperprolattinemia è una condizione di frequentissimo riscontro nella pratica clinica. Un rialzo dei valori di prolattina si può
verificare in condizioni fisiologiche come la gravidanza, l’allattamento, durante il sonno e anche in fase ovulatoria (motivo per
cui si raccomanda il prelievo in fase follicolare precoce), ma anche in seguito all’assunzione di farmaci (estroprogestinici, antidopaminergici, antistaminici) o a causa di malattie endocrine e
sistemiche quali l’ipotiroidismo primitivo, l’insufficienza renale,
la cirrosi epatica, la micropolicistosi ovarica, l’epilessia, i traumi
toracici, l’herpes zoster toracico. È evidente, quindi, che gli adenomi ipofisari PRL-secernenti sono solo una delle tante cause
di iperprolattinemia. Le loro dimensioni correlano con i valori
di prolattina (solitamente < 150 ng/ml nei microprolattinomi e
> 250 ng/ml nei macroprolattinomi). È necessario sottolineare
che un modesto aumento dei livelli di PRL in presenza di grandi
lesioni ipofisarie (> 1,5-2,0 cm di diametro max) deve far sospettare la presenza di una lesione espansiva non funzionante,
ma con iperprolattinemia associata per deafferentazione ipotalamo-ipofisaria. Tali lesioni espansive possono essere di natura
assai diversa e in qualche caso dimostrare nel tempo comportamenti particolarmente aggressivi. Tuttavia, nel paziente con
macroadenoma ipofisario e con modesta iperprolattinemia il dosaggio della PRL deve essere eseguito anche dopo diluizione del
campione (1:10 e 1:100) dal momento che il valore ormonale
potrebbe risultare falsamente basso per la saturazione di tutti gli
anticorpi monoclonali presenti in provetta (problema noto anche
come hook effect o effetto uncino).
143
S. Marino et al.
Tabella II. Segni e sintomi dell’iperprolattinemia da adenoma ipofisario.
Donna
Uomo
Amenorrea/oligomenorrea
Riduzione libido
Galattorrea
Disfunzione erettile
Cefalea (macroadenoma)
Cefalea (macroadenoma)
Disturbi del campo visivo (macroadenoma)
Disturbi del campo visivo (macroadenoma)
Irsutismo
Ginecomastia e galattorrea
Osteoporosi
Osteoporosi
La sintomatologia dell’iperprolattinemia è caratterizzata da alterazioni mestruali, amenorrea e galattorrea nella donna, deficit
erettile e calo della libido (più raramente ginecomastia) nel maschio, e infertilità in entrambi i sessi (Tab. II). Nei pazienti asintomatici ma con elevati livelli di PRL è indicata la determinazione dei livelli di macroprolattinemia (mediante precipitazione con
polietilenglicole) per escludere che gli elevati livelli circolanti di
PRL siano in realtà riferibili a eccesso di macroaggregati formati
da PRL polimerica (Big-Big PRL) o complessi aggregati ad anticorpi anti-PRL. In genere, tali macroaggregati non hanno alcuna
attività biologica. Oggi, i prelievi seriati di PRL (impropriamente
definiti pulsatilità) sono molto meno utilizzati che in passato, dal
momento che un singolo valore elevato è ritenuto sufficiente
a porre diagnosi di iperprolattinemia purchè la determinazione
avvenga in modo corretto e siano escluse tutte le cause interferenti.
La terapia dell’iperprolattinemia varia in base all’eziopatogenesi: per esempio nell’iperprolattinemia iatrogena è sufficiente
sospendere il farmaco responsabile o sostituirlo con altri che
non influenzino la secrezione di PRL. Nei prolattinomi, indipendentemente dalle loro dimensioni, la terapia di prima scelta è
costituita invece dagli agonisti dopaminergici, in particolare la
cabergolina (per l’efficacia superiore rispetto alla bromocriptina, ormai poco utilizzata nella pratica clinica), capaci sia di ridurre la secrezione di PRL che di determinare la riduzione delle
dimensioni tumorali (shrinkage). Nel caso di prolattinoma resistente alla terapia medica, la chirurgia e la radioterapia sono
opzioni di seconda e terza linea 3.
L’ipopituitarismo
Tale sindrome, caratterizzata da ridotta o assente secrezione di
uno o più ormoni adenoipofisari, riconosce tra le tante cause
soprattutto le lesioni espansive del SNC, i traumi cranici, le patologie infiammatorie o infiltrative, gli interventi neurochirurgici e la radioterapia (Tab. III). Solitamente i deficit delle tropine
ipofisarie sono associati, configurando quadri di ipopituitarismo
multiplo o talvolta di panipopituitarismo, ma esistono rare forme
genetiche isolate a carico di ogni tropina che determinano ipo144
pituitarismo selettivo. Una valutazione laboratoristica completa
dovrebbe includere:
• FT4 (ridotta) e TSH (spesso normale oppure ai limiti bassi del
range di normalità);
• cortisolemia alle ore 8 (< 3 μg/dL è indicativa di iposurrenalismo; se compresa tra 3 e 18 μg/dL è necessaria la valutazione dinamica con ACTH test; se >18 μg/dL l’iposurrenalismo è escluso). Il dosaggio di ACTH è inutile data la bassa
sensibilità del metodo;
• nel maschio, testosterone totale (basso), FSH ed LH (normali
o ridotti);
• nella femmina in amenorrea: 17β-estradiolo (basso), FSH ed
LH (dosabili o ridotti);
• IGF1 (tenendo conto tuttavia che un valore normale non
esclude il deficit e uno ridotto lo suggerisce soltanto); per
diagnosticare il deficit di GH è necessario ricorrere ai test
dinamici, di cui il più sensibile e specifico è il test GHRH +
arginina (la risposta al test dipende dal valore di BMI (indice
di massa corporea) del soggetto testato: la risposta è deficitaria se il GH è <12 μg/L quando il BMI è < 25, < 8 μg/L se
il BMI è 25-30, < 4,2 μg/L se il BMI è > 30).
La terapia sostitutiva consiste nell’impiego di L-T4 per l’ipotiroidismo centrale, di testosterone (possibilmente per via
transdermica) nell’uomo ed estroprogestinici nella donna per
l’ipogonadismo ipogonadotropo (utilizzando invece in entrambi i sessi le gonadotropine ipofisarie per ripristinare la fertilità),
di glucocorticoidi (preferibilmente con emivita breve come l’idrocortisone o il cortone acetato) nel caso di iposurrenalismo
centrale. Nel caso di sindrome da deficit di ormone della crescita nell’adulto, condizione clinica caratterizzata da un’alterata composizione corporea, da un profilo lipidico e glucidico
sfavorevoli, da un peggioramento della funzione cardiovascolare con riduzione della capacità di esercizio fisico aerobico,
da un maggior rischio di osteoporosi e correlate fratture, da
una riduzione della qualità di vita e da un aumentato rischio di
morte, il trattamento sostitutivo con GH ricombinante trova indicazione ampiamente riconosciuta ormai da circa 20 anni. La
risposta individuale a tale terapia sostitutiva è, tuttavia, estremamente variabile. Essa è comunque sconsigliata in pazienti
Malattie dell’Ipofisi
Tabella III. Sintomi dell’ipopituitarismo.
Deficit di ACTH
Deficit di TSH
Astenia
Astenia
Ipotensione
Sonnolenza
Anoressia
Ridotta tolleranza al freddo
Nausea e vomito
Stipsi
Calo ponderale
Aumento ponderale
Disidratazione
Ipotensione
Ipoglicemia
Bradicardia
Ipopigmentazione cutanea
Cute secca e pallida
Capelli secchi e fini
Rallentamento dell’attività mentale
Depressione
Deficit di FSH e LH nella donna
Deficit di FSH e LH nell’uomo
Oligo-amenorrea
Disfunzione erettile
Anovularietà
Sterilità
Riduzione libido
Riduzione libido
Secchezza mucosa vaginale e dispareunia
Regressione caratteri sessuali secondari
Vampate di calore
Ipotrofia muscolare e riduzione vis
Defluvium capitis
Riduzione volume e consistenza testicoli
Perdita dei peli pubici e ascellari
Ginecomastia
Osteoporosi
Osteoporosi
Depressione e insonnia
Aumento adiposità viscerale
Dislipidemia e insulino-resistenza
Deficit di GH nell’adulto
Aumento dell’adipe con distribuzione soprattutto viscerale
Riduzione della massa magra e della forza muscolare
Diminuzione della densità minerale ossea
Dislipidemia e insulino-resistenza
Ipotrofia della cute e degli annessi
Alterazioni morfofunzionali dell’apparato cardiocircolatorio con aumentato rischio cardiovascolare
con retinopatia diabetica proliferante e in quelli con neoplasie
attiva, mentre numerosi studi hanno escluso un maggior rischio di recidiva di neoplasie benigne o maligne o di progressione dell’eventuale residuo del tumore ipofisario (nei pazienti
in cui l’ipopituitarismo è causato da tali neoplasie). recidiva
tumorale in pazienti con deficit di GH e residuo di neoplasia
ipofisaria stabile In questi casi, tuttavia, un attento e periodico
monitoraggio neuroradiologico e campimetrico è specificatamente indicato 4 5.
Il diabete insipido
L’ormone antidiuretico (ADH), secreto dalla ipofisi posteriore
(neuroipofisi), regola il bilancio idrico dell’organismo. Un deficit
di ADH, causato da tumori o interventi neurochirurgici a carico
della regione ipotalamo ipofisaria, da malattie granulomatose
come l’istiocitosi X, da traumi cranici, oppure di origine autoimmune, genetica, ischemica o idiopatica, determina un quadro
clinico caratterizzato da poliuria e polidipsia compensatoria, no145
S. Marino et al.
Tabella IV. Sintomi del diabete insipido.
Poliuria
Nicturia e/o enuresi notturna
Urgenza minzionale
Sensazione di sete intensa
Polidipsia
Astenia, irritabilità e sonnolenza diurna
In caso di disidratazione per alterato senso della sete: secchezza di cute e mucose, ipotensione ortostatica, stipsi, iperpiressia e letargia, fino al coma e alla morte
to anche con il termine di diabete insipido (Tab. IV). L’aumento della diuresi (> 3 l nelle 24 ore), l’escrezione di urine ipoosmolari (< 300 mOsm/L) e con basso peso specifico (< 1,005),
e l’iper-osmolarità plasmatica (> 295 mOsm/L) con sodiemia
normale-alta (142-150 mEq/L) confermano la diagnosi. Tuttavia
la diagnosi differenziale con la polidipsia primaria (potomania)
richiede l’esecuzione del test di deprivazione idrica: nel diabete
insipido, al contrario di quanto avviene nel soggetto sano o nel
paziente affetto da polidipsia primaria, l’assetamento non determina contrazione delle diuresi, per cui il paziente si disidrata e perde peso in poco tempo, mentre le urine si mantengono
ipotoniche e ipo-osmolari. Privo di ogni utilità pratica è invece
il dosaggio dell’ADH, effettuato in alcuni laboratori solo a scopo
di ricerca. Tra le indagini strumentali è indispensabile eseguire
la RMN della regione ipotalamo-ipofisaria con mezzo di contrasto paramagnetico, che generalmente documenta la scomparsa
della fisiologica iperintensità della neuroipofisi nelle sequenze
T1 pesate, e mette in evidenza la presenza della lesione espansiva patologica nelle forme ipotalamiche tumorali o granulomatose. La RMN anche in assenza del segnale tipico della neuroipofisi deve essere ripetuta a distanza di tempo, perché alcune
lesioni sono caratterizzate da crescita lenta e subdola (germino-
146
mi, istiocitosi X, ecc.). La terapia sostitutiva si basa sulla somministrazione quotidiana di desmopressina (analogo dell’ADH),
disponibile in diverse formulazioni, tra cui le più utilizzate sono
quelle spray e in compresse orosolubili. La posologia deve essere adeguatamente calibrata per il rischio di sovradosaggio, con
conseguente iponatriemia da ritenzione idrica.
In conclusione, la diagnosi e la terapia delle malattie ipofisarie
richiedono esperienza endocrinologica e percorsi diagnosticoterapeutici dedicati. Spesso i controlli clinici, di laboratorio o
strumentali non si limitano alle verifiche dei sistema endocrino
e delle sue ghiandole, ma richiedono valutazioni internistiche e
pluri-specialistiche. Una stretta collaborazione fra il medico di
famiglia e lo specialista acquisisce, in queste malattie croniche
e invalidanti sia dal punto di vista fisico che psichico, il valore
aggiunto che permette di ottimizzare la salvaguardia della salute, il miglioramento della qualità di vita e l’utilizzazione appropriata delle risorse finanziarie 6.
Bibliografia
Kontogeorgos G. Classification and pathology of pituitary tumors.
Endocrine 2005;28:27-35.
1
Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, et al.; Endocrine Society. Pituitary incidentaloma: an endocrine society clinical practice guideline.
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Maghnie M, Cosi G, Genovese E, et al. Central diabetes insipidus in
children and young adults. N Engl J Med 2000;343:998-1007.
6
Malattie dell’Ipofisi
Gli adenomi ipofisari rappresentano:
il 100% dei tumori intracranici
il 50% dei tumori intracranici
il 10-15% dei tumori intracranici
L’iperprolattinemia può essere determinata da:
condizioni fisiologiche
assunzione di farmaci
malattie endocrine e sistemiche
tutte le precedenti
nessuna delle precedenti
Una diuresi particolarmente aumentata diventa sospetta di diabete insipido quando
supera nelle 24 h:
1500 cc
2000 cc
3000 cc
Quali tra questi sintomi è errato nel deficit di GH nell’adulto?
aumento dell’adipe viscerale
riduzione della massa magra e della forza muscolare
ipopigmentazione cutanea
ipotrofia della cute e degli annessi
Verifica subito le risposte on line
www.diabete-rivistamedia.it
147
Sezione di formazione per l’autovalutazione
MeDia 2015;15:148-151
aggiornamento
Comunicare (nel)la Cronicità
Riassunto
La cura nella cronicità impone sfide cogenti. Tra tutte, la sfida della prescrizione partecipata in un’ottica di autonomizzazione e responsabilizzazione del
paziente. In questo contributo intendiamo analizzare questa sfida mettendo
in luce la rilevanza teorica e applicativa di alcuni strumenti comunicativi nella
pratica di cura nella cronicità.
Sarah Bigi
Maria Grazia Rossi
Università Cattolica del Sacro Cuore di Milano,
Dipartimento di Scienze linguistiche e Letterature Straniere
Parole chiave
Il bisogno di comunicare
I movimenti e le associazioni come Slow Medicine (http://www.slowmedicine.it/), Less Is More Medicine (http://www.lessismoremedicine.com/),
Too Much Medicine (http://www.bmj.com/too-much-medicine), Choosing
Wisely (http://www.choosingwisely.org/) sono dei punti di osservazione
privilegiati per valutare alcuni dei percorsi e degli scenari che caratterizzeranno la medicina del prossimo futuro. Da questi gruppi culturali il monito giunge perentorio: stiamo facendo troppo. Il riferimento più interessante non è quello relativo alla sostenibilità economica dei sistemi sanitari
in affanno per la crescita esponenziale della domanda. L’aspetto qualitativamente rilevante riguarda la critica puntuale al fondamento culturale
stesso della medicina difensiva, troppo legata all’idea che fare di più è
sempre meglio. L’inversione di paradigma – «fare di più non significa fare
meglio» (Slow Medicine) – incoraggia il recupero di una visione umanistica della medicina basata sull’attenzione al benessere della persona nel
suo complesso e sull’importanza della responsabilizzazione della persona
rispetto alla sua salute 1. Non è un caso che intorno a questi temi siano
cresciuti diversi centri di Medical Humanities, da tempo consolidati negli
Stati Uniti (si veda tra gli altri, UCSF Medical Humanities, San Francisco)
e più recentemente anche in Europa (si veda tra gli altri, Danish Institut of
Humanities and Medicine, Aallborg University; Medical Ethics and Humanities, Brighton and Sussex Medical School).
All’interno di una prospettiva che tenta di riportare la persona al centro
della cura, la dimensione relazionale diventa prioritaria insieme alla cura
dell’interazione, del rapporto di fiducia e di ascolto. Un’urgenza di questo
tipo è legata all’efficacia delle pratiche comunicative che supportano e
strutturano la relazione di cura sensu lato. Di questa urgenza si è discusso nella giornata di studio sulla comunicazione nella cronicità organizzata presso il Dipartimento di Scienze linguistiche e letterature straniere
dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Milano all’interno del progetto
148
Argomentazione
Medicina umanistica
Medicina centrata sul paziente
Indirizzo per la corrispondenza
Sarah Bigi
[email protected]
Comunicare (nel)la Cronicità
“Argomentare bene per curare meglio. Strategie e meccanismi
della persuasione nella cura delle malattie croniche” coordinato da Sarah Bigi (Linguistica generale, Università Cattolica del
Sacro Cuore di Milano) e finanziato dal MIUR (Programma FIR
2013, Protocollo: RBFR13FQ5J)*.
Il titolo della giornata “Healthy reasoning: la comunicazione efficace nella cura delle malattie croniche” (27 novembre 2014)
sottolinea l’interdisciplinarietà e la multidisciplinarietà costitutiva
dei temi discussi; in questo contributo ne presentiamo il resoconto critico. Il punto di partenza può essere individuato nella
enorme situazione di difficoltà nella gestione della malattia cronica da parte dei clinici. Maria Franca Mulas (Medico diabetologo
presso l’ASL di Cagliari – “L’incompetenza argomentativa: un’ulteriore complicanza nella cura del diabete”) ha parlato a questo
riguardo di un vero e proprio paradosso: l’efficacia clinica dipende dal comportamento del paziente che il medico però non può
controllare 2. Questo paradosso è in qualche modo dipendente
dalle proprietà specifiche del percorso di gestione della cura nella cronicità, che è prima di tutto cura nel tempo; un tempo nel
quale alla corretta prescrizione si affianca il percorso di pazienti
coinvolti in prima persona, ai quali si richiede di essere attivi nella gestione di stili di vita alimentari e comportamentali. Nicoletta Musacchio (medico diabetologo presso l’Azienda Ospedaliera
I.C.P. di Cusano Milanino e Presidente dell’Associazione Medici
Diabetologi – “Il progetto Brain&Dia”) ha parlato a questo proposito di una prescrizione partecipata che mira a formare un paziente autonomo e responsabile 3. Quest’aspetto è centrale per
cogliere il nucleo del passaggio da un paradigma medico disease
centered a uno patient centered: il ruolo riconosciuto alla comunicazione è dirimente per distinguere tra questi due paradigmi.
La comunicazione e i suoi strumenti rappresentano il ponte teorico-pratico che è necessario attraversare (e imparare a costruire)
per giungere a una relazione in grado di offrire al paziente impalcature emotive, informative e cognitive adeguate.
Dalle osservazioni dei clinici stessi, oltre che dall’esame della letteratura specialistica su questi temi 4-8, emerge un’attenzione sempre maggiore per la comunicazione nel percorso di
responsabilizzazione e autonomizzazione del paziente: il miglioramento degli outcomes, la migliore aderenza, la maggiore
soddisfazione rispetto al sistema sanitario, la diminuzione dei
contenziosi medico-legali sono alcuni tra i più importanti effetti
positivi di una buona gestione della relazione tra medico e paziente. Alberto Giannini (Medico di Terapia Intensiva Pediatrica
presso l’Ospedale Policlinico di Milano – “La comunicazione in
Terapia Intensiva”) sta sviluppando questa riflessione rispetto al
ruolo della comunicazione in terapia intensiva; in questo contesto di dramma e di dolore l’ausilio di una comunicazione umana
ed efficace diventa imprescindibile 9.
* Si ringrazia il Dipartimento di Scienze linguistiche e Letterature straniere dell’Università Cattolica di Milano per aver coperto una parte delle spese di organizzazione
della giornata di studi, nonché per averci ospitato nei propri spazi.
Il riconoscimento del valore della comunicazione è dunque trasversale e indubbio. Ciò che invece è meno chiaro è quale modello di comunicazione si presuppone, e quali strumenti le discipline linguistiche, filosofiche e cognitive possano offrire per
potenziare le competenze del clinico.
Modelli della comunicazione
per la cronicità
Affrontare il problema della comunicazione nella cronicità significa occuparsi di due aspetti, profondamente intrecciati tra loro. Come ha osservato Antonio Bonaldi (Presidente
di Slow Medicine – “L’interazione paziente-curante-contesto: curare la persona non la malattia”), il primo concerne la
trasformazione delle indicazioni di cura in azioni (i pazienti devono modificare il proprio stile alimentare e comportamentale, per esempio); il secondo riguarda il modo in cui
l’aderenza del paziente può essere favorita tramite un’azione
comunicativa competente.
Agire sulla dimensione comunicativa non è una questione banale. A dirlo sono i clinici stessi: come emerso dagli interventi
di Mulas, Musacchio e Giannini, i clinici hanno enormi difficoltà
nella gestione della trasmissione di informazioni ai pazienti e
richiedono strumenti in grado di offrire una risposta efficace a
questo bisogno professionale. Il progetto “Argomentare bene
per curare meglio. Strategie e meccanismi della persuasione
nella cura delle malattie croniche” (www.unicatt.it/healthyreasoning) si propone di rispondere a questo problema proponendo un modello teorico e sperimentale in cui la comunicazione
è ridefinita nei termini di un processo di co-costruzione di conoscenze tra medico e paziente. In effetti, è soltanto all’interno
di un contesto comunicativo di co-costruzione che è possibile
parlare di decisioni condivise.
Porre l’attenzione sulla comunicazione come uno strumento
alla base della decisione condivisa nel contesto della cura della cronicità non è del resto ancora abbastanza. Non deve infatti
trarre in inganno la naturalezza e la facilità con cui gli umani
hanno accesso alle informazioni e alla condivisione delle informazioni. Se come esseri umani siamo naturalmente portati
a divorare grosse quantità di informazioni e a trasferirle continuamente gli uni agli altri, il modo in cui le informazioni vengono recepite e interpretate non è affatto scontato né condiviso.
I dettagli teoretici non sono rilevanti in questa sede. Ciò che
però è assai rilevante è l’idea che almeno parte del che cosa
comunichiamo, dipende da come comunichiamo; il come dico
qualcosa è essenziale per determinare l’efficacia e la comprensibilità del contenuto informativo in sé. La comprensibilità
e l’efficacia sono due proprietà fondamentali di qualsiasi comunicazione che pretenda di avere effetti pratici sui comportamenti dei pazienti.
149
S. Bigi, M.G. Rossi
Verso una medicina argomentativa
In un certo senso è possibile sostenere che la medicina è umanistica per definizione. Con le parole di Musacchio si potrebbe
dire che la medicina è umanistica perché riguarda sempre «una
persona che si relaziona con un’altra per obiettivi condivisi». A
maggior ragione questa precisazione è rilevante nei contesti di
cronicità in cui la relazione di cura è soggetta alle contingenze
tipiche di una dimensione temporale estesa e accidentata.
Abbiamo già riconosciuto alla comunicazione il ruolo di ponte
nella relazione di cura. Ciò che non abbiamo ancora precisato è quale approccio alla comunicazione adottare. Per quanto
riguarda la comunicazione verbale, un approccio promettente sembra quello della medicina narrativa. Per dar conto di un
esempio d’avanguardia che va in questa direzione, un progetto sperimentale e terapeutico di medicina narrativa è in corso
presso l’ASL 5 di Oristano (Responsabili scientifici, Guido Giarelli
e Nicoletta Suter).
Avendo come obiettivo esplicito quello di fornire strumenti comunicativi in grado di strutturare e supportare il raggiungimento
e l’efficacia delle decisioni condivise nel contesto della cura della cronicità, la proposta che avanziamo in questo contributo fa
riferimento a un modello dialogico della comunicazione: almeno
due soggettività distinte, con due vissuti emotivi molto differenti
(medico e paziente), hanno la necessità di incontrarsi sul terreno
della comunicazione per condividere un obiettivo di cura comune. Fabrizio Macagno (Teoria dell’Argomentazione, Universidade
Nova de Lisboa – “Come analizzare la comunicazione? Schemi
argomentativi, euristiche, tipi di dialogo”) ha evidenziato questo
passaggio nella sua riflessione metodologica e teorica e ha insistito su un tipo particolare di modello dialogico – il modello di
dialogo deliberativo – che sembra rilevante in ambito medico e,
più nello specifico, diabetologico. Infatti, la finalità specifica del
dialogo deliberativo è giungere a una decisione condivisa e realizzabile – e cioè basata sui valori, sulle credenze e sui bisogni
di entrambi i partecipanti allo scambio comunicativo 10. A questo riguardo, le ricerche condotte da Sarah Bigi (“Presentazione
del progetto “Argomentare bene per curare meglio. Strategie e
meccanismi della persuasione nella cura delle malattie croniche”) e da Fabrizio Macagno mettono in luce che si può imparare a padroneggiare la sequenza dialogica di fasi con funzioni e
proprietà linguistico-decisionali specifiche: significa ottimizzare
lo scambio comunicativo e cioè rendere certe mosse comunicative possibili, o più possibili, rispetto ad altre 11. La modellizzazione del discorso argomentativo attraverso sequenze dialogiche diventa così uno strumento efficace per individuare il
percorso migliore verso una decisione condivisa. Giovanni Gobber (Linguistica generale, Università Cattolica del Sacro Cuore
di Milano – “Domande e dialogo”) ha evidenziato l’importanza
pragmatica delle diverse tipologie di domande 12 e, insieme a
Fabrizio Macagno, ha sottolineato l’importanza dell’utilizzo delle
domande da parte del clinico che può appropriatamente utiliz150
zarle per guidare la sequenza dialogica nel rispetto del bagaglio
valoriale dell’interlocutore.
Questo stesso paradigma è attualmente utilizzato in una sperimentazione con pazienti emofilici. La ricerca di Giulia Lamiani
(Psicologia clinica, Università degli Studi di Milano), Sarah Bigi ed Elena Vegni (Psicologia clinica, Università degli Studi di
Milano – “Dotto’ io la profilassi non la faccio”: strategie argomentative nella visita col paziente emofilico”) ha prodotto dati
sull’utilizzo a volte incompleto o inadeguato di strutture argomentative da parte dei clinici nelle fasi del colloquio in cui vengono affrontate problematiche inerenti all’aderenza terapeutica.
Ciò che questa ricerca mette in luce è soprattutto la mancanza
di un’applicazione consapevole e quindi più adeguata ed efficace degli strumenti offerti dall’argomentazione 13 14.
Rispetto a quanto detto fino a questo momento, è necessario
un breve commento sulla questione, parecchio scivolosa, della
neutralità del clinico. I lavori di ricerca discussi nel corso della
giornata di studio hanno tutti segnalato che la neutralità non
esiste nelle pratiche comunicative quotidiane; gli attori coinvolti
nello scambio comunicativo non possono che esprimere – più
o meno consapevolmente – la propria prospettiva. A partire da
questa constatazione, è necessario discutere il pregiudizio che
identifica la rinuncia alla neutralità con l’assunzione di una comunicazione necessariamente manipolatoria. È bene essere
chiari su questo passaggio: persuasione e argomentazione non
sono sinonimi ineludibili di manipolazione. Al contrario, la pratica persuasiva o argomentativa è una pratica di conoscenza
partecipata. Quella che proponiamo è cioè una nozione di argomentazione che non coincide con la pratica faticosa di chi formula un ragionamento corretto dal punto di vista logico-razionale; nella prospettiva che stiamo delineando, l’argomentazione
è una forma naturale di ragionamento corretto in quanto è in
grado di prendere in considerazione anche i bisogni dei pazienti
in un percorso di accompagnamento e di cura.
Ricadute, applicazioni, tecnologie
Ponendo l’accento sulla dimensione argomentativo-dialogica
sottolineiamo la sfida che la riflessione sulla comunicazione impone nell’ambito della cronicità. La sfida consiste nel considerare la comunicazione come costituita da strutture che si possono
descrivere, analizzare, misurare e insegnare. A questa ricaduta
teorica di carattere generale si accompagnano diverse ricadute
pratiche e applicative. In primo luogo, sul piano della produzione
del materiale informativo e della preparazione delle campagne
informative. Come ha sottolineato Silvia Cavalieri (Linguistica
inglese, Università di Milano – “La collaborazione tra medico
e linguista: il caso della dieta ketogena”) rispetto all’importanza della comunicazione scritta, le strategie di divulgazione e di
produzione di materiali diventano essenziali nella cronicità: la
stesura dei testi dovrebbe essere modellata a seconda che ci si
rivolga ai pazienti o alla formazione di operatori e clinici 15.
Comunicare (nel)la Cronicità
Ci sono poi delle ricadute più specifiche che riguardano l’ambito
tecnologico. A questo proposito, Giuseppe Riva (Psicologia generale, Università Cattolica del Sacro Cuore di Milano) e Serena
Barello (Psicologia clinica, Università Cattolica del Sacro Cuore di Milano – “Tecnologie positive per il patient engagement”)
hanno insistito sulla rilevanza della tecnologia positiva come
approccio scientifico applicativo che utilizza le tecnologie per
intervenire sull’esperienza dei pazienti. Adottando una prospettiva centrata su un processo olistico di gestione della salute e di
interscambio dinamico tra cittadino e sistema sanitario, Riva e
Barello lamentano l’assenza di linee guida condivise per la progettazione e realizzazione di tecnologie basate sui bisogni specifici dei pazienti nelle differenti fasi del processo di cura 16 17.
Conclusioni
Ciò che è emerso dalle presentazioni dei relatori e dalla vivace
discussione che ne è seguita è la necessità di affrontare il tema della comunicazione nella cronicità adottando un approccio
interdisciplinare e multidisciplinare che tenga conto delle differenti professionalità. In questo contesto di grande complessità –
umana e professionale – gli strumenti metodologici offerti dalle
discipline linguistiche e più in particolare dalla teoria dell’argomentazione sono fondamentali per supportare quelle decisioni
condivise che possono migliorare l’aderenza alla terapia di pazienti sempre più autonomi e responsabili.
Bibliografia
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151
Sezione di formazione per l’autovalutazione
MeDia 2015;15:152-160
governo clinico
Personalizzazione della Cura nel
Paziente con Diabete Mellito tipo 2
nell’ambulatorio del medico di famiglia
Riassunto
Nel nostro ambulatorio di Medicina di Famiglia, in Puglia, a Taranto, la prevalenza del diabete mellito tipo 2 (DMT2) è del 9,6% sul totale della popolazione
assistita, computando i dati in base alle diagnosi registrate dal medico e non
sui dati amministrativi o su valutazioni indirette, che stimano una prevalenza
desunta presumibile.
Il livello di aderenza ai trattamenti da parte dei pazienti è apparso alto, tranne che per le terapie correttive delle dislipidemie, una significativa criticità,
posta in rilievo come da attenzionare e portare a risoluzione, così come avviene anche presso i CD dagli Annali AMD, report 2012. Il benchmarking con
i risultati nazionali in valori medi riportati dal Database Health Search - SIMG
2012 (della Medicina Generale) e dagli Annali dell’AMD 2012 (dei Diabetologi
Italiani) è risultato nettamente favorevole al nostro lavoro per tutti i parametri
esaminati, compreso lo “Score Q” (30,55 vs 24,70). I ricoveri ospedalieri direttamente correlabili alla malattia diabetica operati negli ultimi 2 anni sono
risultati particolarmente contenuti.
Marco Urago
Medico di Famiglia Specialista in Endocrinologia,
Presidente della SIMG di Taranto
Parole chiave
Personalizzazione delle cure
Stratificazione secondo target diversificati
Team strutturato
Medicina di iniziativa
Aderenza terapeutica
GPwSIs
Gestione integrata
Scopo
Sperimentare nell’ambulatorio del Medico di Medicina Generale con Speciali Interessi (GPwSIs) 23 un modello di “best practice” indirizzato a ottimizzare i livelli di performance gestionale a favore dei pazienti con diabete mellito tipo 2 (DMT2), seguendo le linee guida in concordanza con
i Centri Diabetologici (CD), al fine di ridurre gli outcome finali (ricoveri,
mortalità) 22 e liste di attesa.
Premessa
La personalizzazione delle cure nei pazienti diabetici è oggi universalmente
accettata come una condizione irrinunciabile per ottenere uno stato di compenso del diabete auspicabile al fine di ritardare la comparsa o gli effetti delle complicanze, di eliminare gli eventi avversi e di ottenere una diminuzione
dei ricoveri ospedalieri e della mortalità. Lo suggeriscono molti studi, a partire da ACCORD, ADVANCE e VADT 3, che inducono a diminuire i gravi rischi
connessi alle ipoglicemie e all’“overtreatment”, in particolare nell’anziano 24,
diversificando target glicemici e di pressione arteriosa, adattati alla singola
persona secondo funzionalità renale, fragilità, comorbilità, presenza di complicanze, età anagrafica e di malattia. Resta fondamentale la correzione delle
abitudini di vita, dell’assetto lipidico e abolizione del fumo, elementi strettamente legati al paziente in termini di compliance e aderenza terapeutica.
152
Indirizzo per la corrispondenza
Marco Urago
[email protected]
Personalizzazione della Cura nel Paziente con DMT2
nell’ambulatorio del medico di famiglia
Pazienti affetti da diabete tipo 2 = n. 100
Prevalenza 9,6% sulla popolazione totale di persone assistite
Età media dei ricoverati = 74 anni
34
25
7
N. totale
di ricoveri
2
Non dovuti
Correlati
Scompenso
al diabete alle complicanze glicometabolico
Ricoveri
I dati dei ricoveri ospedalieri effettuati negli
ultimi 2 anni (Fig. 1) indicano che 7 su 100
pazienti presentavano cause direttamente
correlabili alle complicanze del DMT2, età
media 74 anni, durata del diabete almeno da
14 anni e presenza di importanti comorbilità.
Solo 2 hanno subito ricovero per scompenso
glico-metabolico, entrambi totalmente “non
aderenti” e resistenti sia alla corretta esecuzione della terapia che ai controlli, con abitudini voluttuarie (fumo e alcool) pessime, senza alcuna predisposizione al cambiamento.
Figura 1.
Ricoveri negli ultimi 2 anni.
Materiali e metodi
Medicina di iniziativa
Dagli Standard Italiani 2010 e 2014 è stato rilevato il cronogramma dei parametri clinici da controllare per il follow-up dei pazienti.
È stato ricavato un protocollo applicativo pratico con scadenziario disponibile in rete LAN per tutti gli operatori. Aperta la cartella clinica del singolo paziente ciascuno degli operatori riceve in
sovrapposizione un avviso elettronico dei parametri in scadenza temporale da controllare. In questo modo il paziente, indipendentemente dalla motivazione, anche occasionale, che lo porta in
studio, ha la possibilità di ricevere la prescrizione degli esami necessari al rispetto delle scadenze di follow-up, ovvero il controllo
clinico con visita. L’avvio di questa operatività viene garantita dalla
segretaria, dall’infermiera o dallo stesso medico. Coloro che non
giungono in ambulatorio nei tempi previsti vengono invitati al controllo dalla segreteria. I pazienti non ambulabili vengono visitati in
regime di ADP (Accessi Domiciliari Programmati) o ADI (Assistenza Domiciliare Integrata) dal medico e dall’infermiera, secondo le
rispettive competenze.
Collaborazione con i CD (specialisti)
La collaborazione con i CD è avvenuta tramite vicendevole “lettera al Collega” e, nei casi che richiedevano un più sollecito
intervento, tramite “telefonata diretta e lettera al Collega”. Non
esiste infatti ancora in Puglia e nella nostra ASL una cartella
clinica condivisa telematica. L’utilizzata modalità di comunicazione convenzionale o per così dire “classica”, pur non essendo
attuale e/o esaustiva, ha funzionato grazie alla reciproca disponibile sensibilità personale dei diabetologi e del medico di famiglia. Abbiamo così cercato di superare una criticità importante
esistente nel nostro territorio: le lunghe liste di attesa, anche
in presenza dei PAC (Pacchetto Assistenziale Complesso), che
andrebbero resi più efficienti. Continuiamo a credere che la
“condivisione telematica” dei dati tramite la cartella clinica informatizzata, sulla base di un codificato PDT (percorso diagnostico terapeutico) regionale, derivato dalle linee guida nazionali
e adattato alle realtà delle singole ASL, rappresenta un caposaldo obbligato per una integrazione efficiente, tesa a migliorare
la gestione di una malattia multifattoriale così complessa come il diabete, che necessariamente coinvolge molteplici attori.
È quanto stiamo sollecitando, avendolo proposto ai decisori politici in CTS (Comitato Tecnico Scientifico) regionale.
Struttura dell’ambulatorio di Medicina Generale
(Fig. 2)
Medico (M)
Il medico coordina e dirige il servizio in ambulatorio. Visita il paziente (P) e assume le decisioni cliniche e terapeutiche, in concordanza con il CD di riferimento. Le condivide con l’assistito,
una volta stabiliti i target personalizzati da raggiungere, sulla
153
M. Urago
CCM
Strumenti informatici
Medicina di iniziativa
• Software gestionale
Cartella clinica informatizzata
orientata per problemi (CCiOP)
Millewin con Add-on Mille Utilità
Medico
• Software per analisi, reportistica e audit
Software gestionale per la Governance clinica pratica MilleGPG
Hosp.
M
CD
P
P
Collaboratrice di studio
Recall pazienti e controllo
prescrizione
S
Specialisti
I
Infermiera Care Manager
Figura 2.
Struttura dell’ambulatorio di Medicina Generale.
scorta delle linee guida, e scelto il grado di forza dei trattamenti,
temperati o aggiustati secondo la funzionalità renale, la presenza di crisi ipoglicemiche, le comorbilità e fragilità. Impartisce
le indicazioni educazionali per indirizzare il comportamento alla
giusta modalità di esecuzione della terapia, in particolare quella
insulinica, del self-monitoring “strutturato” e del controllo delle
abitudini di vita. L’intervento educazionale verrà ripreso dall’infermiera CM (care manager), presente alla visita.
Collaboratore di studio (segretaria) (S)
La segretaria accoglie il paziente. Sulla cartella clinica informatizzata orientata per problemi (CCiOP), effettua una prima verifica della regolarità delle assunzioni farmacologiche e dei presìdi
terapeutici attraverso un “numeratore posologico” e un “calendario cronologico” in dotazione al software. La segretaria inoltre
si occupa della registrazione dei dati in cartella, insieme all’infermiera, e dei “recall” alla visita dei pazienti in trattamento cronico.
Si ottiene così una prima idea oggettiva dell’aderenza al trattamento. Il paziente sarà quindi affidato al CM con i dati raccolti.
Infermiera (CM) (I)
Riceve il paziente su segnalazione della segretaria (S).
Nel follow-up provvede a controllare l’avvenuta esecuzione degli esami richiesti e alla registrazione del dato, ovvero li rileva
sul suo PC, compreso il “self-monitoring”, evidenziando i dati
patologici e le criticità difformi dal protocollo, stabilito in precedenza con il medico. Controlla e registra la pressione arteriosa,
il ritmo e la frequenza cardiaca, l’indice di massa corporea (BMI)
e la circonferenza vita. Nel colloquio con il paziente rileva eventuali difficoltà a seguire corretti stili di vita e rinnova brevi mes154
saggi educazionali. Verifica l’aderenza alle cure controllando nei
tempi e nei modi la corretta assunzione dei farmaci. In caso di
terapia con insulina precisa “sedi e circolarità” di somministrazione, nonché le modalità di assunzione in rapporto con i pasti
e l’attività fisica. Ricerca la presenza di sintomi di ipoglicemia,
soprattutto in caso di terapia con insulina e/o sulfaniluree. Registra il VFG (velocità di filtrazione glomerulare) calcolato in automatico dal PC con formula EPI-CKD, MDRD e Crockoft. Appronta
sul software gestionale i controlli clinici mancanti come da protocollo e li sottopone alla verifica e firma del medico. Sintetizza i
livelli di aderenza ai trattamenti e le criticità: fornisce al paziente
gli opportuni primi suggerimenti tendenti al miglioramento. Presenzierà alla successiva visita del paziente da parte del medico,
a cui rapporterà con l’ausilio del PC in rete, tutti i dati raccolti e
le relative segnalazioni di criticità, per le decisioni cliniche finali.
Metodi
Nel lavoro, di durata superiore ai 18 mesi, è stata tenuta in cura
integrata e in osservazione l’intera popolazione dei pazienti assistiti con DMT2. Sono stati registrati gli esami laboratoristici e
strumentali previsti dalle linee guida (Standard Italiani SID-AMD
20101, prima, e 2014, poi) e dalle raccomandazioni derivate dalla
letteratura internazionale 4-6 . La terapia, prescritta in condivisione
con i CD, è stata adattata alle caratteristiche cliniche del paziente.
Sono state considerate e misurate le comorbilità, l’aspettativa di
vita e l’età, la durata della malattia, la presenza di complicanze
maggiori, la fragilità, ponendo particolare attenzione alla funzionalità renale e all’entità e numero degli episodi ipoglicemici, do-
Personalizzazione della Cura nel Paziente con DMT2
nell’ambulatorio del medico di famiglia
53
47
319
180
17
12
1 1
0 0
1
16 15
16
10
4
2
5
152
184
108
29
31
67
26
32
0
2
5
35
45
55
65
75
85
> 85
14
36
46
56
66
46
> 85
7
14-3536-45 46-5556-6566-7576-85 > 85 Tot
Figura 3.
Stratificazione per età e sesso dei diabetici assistiti (in rosso le donne).
Figura 4.
Confronto numerico tra popolazione totale e diabetica assistita per fasce di età.
cumentati dal “self monitoring strutturato” della glicemia. I target
da raggiungere sono stati diversificati secondo le peculiari caratteristiche cliniche e socio-sanitarie dei pazienti suddivisi in gruppi.
Sono stati avviati alla correzione i soggetti giudicati non a target
secondo il “cluster” di appartenenza, raggiungendo livelli di performance elevati per gli indicatori di esito intermedio PA a target
“personalizzato” (89% dei pazienti diabetici assistiti) e HbA1c ≤ 7
(70%), tanto da dover rimodulare quest’ultimo a valori target me-
no “aggressivi” per ridurre l’“overtreatment” dei pazienti a maggior rischio di ipoglicemia e più fragili.
Ultimi 6 mesi
100
96
Risultati
Nella stratificazione secondo età e sesso (Fig. 3) (età > 14 anni) prevalgono in totale le donne diabetiche, diversamente dalle
statistiche a valenza epidemiologica nazionale.
Ultimi 12 mesi
98
99
92
100
100
100
80
Report personale
60
Health Search 2012
40
Annali AMD 2012
20
0
HbA1c
PA
CKD-EPI
µ Alb.
LDL
BMI
Fumo
Figura 5.
Registrazione dati ed esami eseguiti.
155
M. Urago
Tabella I. Benchmarking del report personale vs i Db HS-SIMG e AMD anno 2012.
HbA1c
PA
CKD-EPI
o creatinina*
Albuminuria
LDL
BMI
Fumo
Personale
96a
98a
99b
95b
100b
100b
100b
HS-SIMG*
68,8b
48,6b
72,6c
40,8c
44,5c
49,2d
88,5e
AMD*
92,3
77,8
44,1
38,8
73,8
Val registrati
% di pazienti
b
b
b
b
b
Registrazioni: a = ultimi 6 mesi; b = ultimo anno; c = ultimi 15 mesi; d = ultimi 24 mesi; e = sine die.
Appare scontato che con l’avanzare dell’età la popolazione diabetica raggiunge una prevalenza molto alta rispetto alla corrispondente fascia di età della popolazione generale, sopra i 65
anni dal 28,70 sino al 38,81% nell’età più avanzata, dopo essere giunta già al 15,76% nella fascia 56-65 anni (Fig. 4). Risulta
invece più interessante in questa popolazione l’andamento distributivo nelle fasce più giovani (in particolare sotto i 46 anni)
ove i pazienti risultati affetti da DMT2 sono in numero molto
basso. Questo dato è confermato dall’andamento nel database
Health Search - SIMG dei medici di famiglia in Italia, con numero
medio nettamente inferiore rispetto a quello delle corrispettive
fasce di età riportato negli annali AMD 2012. Per la prevenzione tornerebbe pertanto utile ricercare in forma attiva il diabete, prevalentemente asintomatico, in tutte le categorie a rischio,
come suggeriscono le linee guida, e in particolare nei pazienti
con obesità, data l’alta prevalenza in Puglia di questa patologia.
70% dei pazienti
con HbA1c < 7%
vs 48,3% AMD
vs 56,7% HS SIMG
46
Allora il dato epidemiologico già alto tenderebbe a crescere ulteriormente.
Indicatori di processo
La registrazione dei risultati degli esami richiesti secondo il cronogramma delle linee guida ed eseguiti dai pazienti è stata effettuata nella quasi totalità dei pazienti diabetici (Fig. 5).
Il confronto effettuato con i valori medi riportati nei database
della Medicina Generale Health Search-SIMG (HS-SIMG Report
2012) 10 e dei Diabetologi Italiani Annali AMD (Report 2012) 11
mostra una netta prevalenza a favore del report personale nella
registrazione dei dati (Tab. I).
Indicatori di esito intermedio
Controllo glicemico
Il controllo glicemico è stato effettuato tramite il controllo perio-
46
Tot
A target
No target
29
18
11
4*
5*
9
17
7
18
15
11
7
Non Oltre
reg. 6 mesi
≤ 6,5
6,6-7 7,1-7,5 7,6-8,5 > 8,5
Classi di HbA1c (val.%)
* Pazienti esclusi dal computo.
Figura 6.
Persone (91) suddivise in 5 classi di HbA1c% misurata negli
ultimi 6 mesi.
156
≤ 6,5
9
3
4
6,6-7
7,1-7,5
7
7
7
2
7,6-8,5
> 8,5
Classi di HbA1c (val.%)
Figura 7.
Quintili di persone con DMT2 sottostratificati in 2 sottogruppi di HbA1c% “a target” e “non a target”.
Personalizzazione della Cura nel Paziente con DMT2
nell’ambulatorio del medico di famiglia
Tabella II. Personalizzazione del target glicemico nei pazienti diabetici assistiti.
Cluster di HbA1c in val. %
≤ 6,5
6,6-7
7,1-7,5
7,6-8,5
> 8,5
Pazienti non a target (33)
17/46
3/18
4***/11
2/9
7/7
2*/5
1**/2
1/2
0/2
0/2
4
1 (val. 7,6%)
2
1 (val. 8,2%)
2
Pazienti con eventi ipoglicemici (13)
Classi (range#) di HbA1c %
Target “ad personam” entro cui riportare
i soggetti a rischio
6,5-7
2
6,5-7,5
4
7-8
6
1
7,5-8,5
5
2
3
# Classi di valori personalizzati in funzione di: età, durata malattia e aspettativa di vita, comorbidità e/o complicanze significative, rischio di ipoglicemia, fragilità (quantificazione individuata con CCI 8 e 4YPI 9). Range tratti dagli hot topic dell’EASD 2014 e dalle raccomandazioni del PDT per il “trattamento dell’iperglicemia nell’anziano con
DM” in delibera della Regione Puglia nov. 2014 17; * Errori posologici compiuti dal paziente o dal caregiver; ** In terapia insulinica Basal Bolus 1 evento grave, risolto senza
ospedalizzazione; *** Valore mediano di HbA1c 7,4%.
dico della emoglobina glicata secondo la periodicità suggerita
dalle linee guida e l’autocontrollo glicemico “strutturato” 12 13 .
I pazienti diabetici con valore < 7% sono risultati essere 64/91
pari al 70% (vs il valore medio 48,3% degli Annali AMD 2012 e
vs 56,7% di HS-SIMG, Report 2012) (Fig. 6).
È stata successivamente operata una stratificazione in
“quintili” suddividendo la popolazione dei 91/100 pazienti
diabetici, con HbA1c registrata negli ultimi 6 mesi, in cinque
RR Molto alto
classi con valori percentuali di HbA1c corrispettivi di ≤ 6,5; 6,67,0; 7,1-7,5; 7,6-8,5; > 8,5.
I soggetti di ogni “quintile” sono stati ulteriormente stratificati in
2 sottogruppi a seconda che sia stato raggiunto o non raggiunto
il “target personalizzato” (Fig. 7).
I pazienti a maggior rischio di morbilità/mortalità cardiovascolare (CV) 15 e/o di ipoglicemia 14 sono stati individuati tenendo
conto dei parametri: età, durata malattia e aspettativa di vita,
Stadi dell’albuminuria, descrizione e range (mg/g)
A1
A2
A3
Ottimale e alta normale
Alta
Molto alta e nefrosica
RR Alto
RR Moderato
RR Basso
< 10
Fasi VGF,
descrizione
e range
(ml/min per 1,73 m2)
10-29
30-299
300-1999
≥ 2000
> 105
G1
Molto alto e ottimale
G2
Lieve
G3a
Lieve-moderato
45-99
G3b
Moderato-grave
30-44
G4
Grave
15-29
G5
Insufficienza renale
< 15
90-104
75-89
60-74
Figura 8.
Stadiazione della MRC da KDIGO 2009 7 - RR di ESRD e CV.
157
M. Urago
Prima mattina (spot)
Urine delle 24 ore:
l’escrezione urinaria
di albumina, mg/24 ore
Concentrazione
di albumina urinaria, mg/L
< 30
< 20
Normoalbuminuria
Microalbuminuria
30-300
20-200
Macroalbuminuria
> 300
> 200
Albumina: tasso di creatinina
Sesso
Uomo
mg/mmol
mg/g
< 2,5
< 20
Donna
< 3,5
< 30
Uomo
2,5-25
20-200
Donna
3,5-35
30-300
Uomo
> 25
> 200
Donna
> 35
> 300
Figura 9.
Albuminuria: modalità di misurazione utilizzata 18.
34N
RR Molto alto
RR Alto
RR Moderato
RR Basso
16N
4P1
1P2 1
G1
16P1
14N
3
Dialisi
4N
2
1P2 1
1P2
G2
G3a G3bG4 G5
1N 1P1
Stadi dell’albuminuria:
N: normale-bassa 19-21
P1: alta (micro-albuminuria)
P2: molto alta (macro-albuminuria)
: albuminuria non misurata
Questa suddivisione in 4 classi di rischio (basso, moderato, alto, molto
alto), tratta dai criteri classificativi della National Kidney Fundation (Q/
DOQI) 7, è stata operata per stabilire il grado della riduzione della funzione renale in rapporto al rischio relativo di progressione dei pazienti
diabetici assistiti verso la ESRD e la morbilità/mortalità CV.
Figura 10.
Numero pazienti stratificati secondo il RR ESRD e CV.
158
comorbidità e/o complicanze significative, fragilità 16, nonché
dei dati rilevati dal “selfmonitoring” strutturato periodico ovvero
della compresenza di terapia con insulina e/o sulfaniluree e del
grado di MRC (malattia renale cronica).
Successivamente a questi pazienti appartenenti al sottogruppo
“non a target” nel singolo “cluster” (quintile) di HbA1c%, è stato
attribuito un nuovo target di emoglobina glicata da considerare
come obiettivo glicemico da mantenere, in un range di valori
tratto dagli hot topic EASD 2014, secondo le personali caratteristiche cliniche e la quantificazione del rischio di mortalità/
morbilità e fragilità calcolato rispettivamente con il CCI (Charlson Comorbidity Index) 8 e con il 4YPI (Four Years Prognostic
Index) 9 (Tab. II).
Stratificazione dei pazienti con DMT2 secondo gli stadi
della MRC (Figg. 8, 9)
I soggetti sono stati distribuiti in 6 gruppi (G1, G2, G3a, G3b, G4,
G6) secondo il VFG calcolato con il metodo CKD-EPI e rapportato
all’assenza/presenza di albuminuria, secondo i valori standard
di riferimento su urine spot del mattino 18. Questa stratificazione
ha sostituito gli stadi in ACR, metodica non utilizzata dai nostri
laboratori di riferimento.
La finalità di “buona pratica clinica “ è quella di attenzionare
i pazienti in merito al rischio aumentato di ipoglicemia e al
target ottimale della pressione arteriosa, oltre che al rischio
di morbilità/mortalità CV, tutte condizioni dipendenti anche
dal grado di decremento della funzionalità renale, vista come riduzione del VFG e dalla presenza di micro-albuminuria
o di franca macro-albuminuria. Abbiamo operato una sottoclassificazione tra i soggetti (n. 69) classificabili nello stadio
N dell’albuminuria, includendo coloro che presentavano VFG
nei limiti della normalità (classi G1N + G2N), e abbiamo individuato in 23 di essi un valore compreso tra 10 e 20 mg/L
nelle urine spot, in quel range normale ma non ottimale, che
Personalizzazione della Cura nel Paziente con DMT2
nell’ambulatorio del medico di famiglia
Tabella III. Pressione arteriosa (Standard italiani 2014).
PAS
PAD
Sì target
PAS
Sì target
PAD
No target
PAS
No target
PAD
No target
PASD
N. tot
2
3
66
4
29
Obiettivo generale
< 140
< 90
62
61
1
Pazienti selezionati*
< 130*
< 80*
24
25
1
Anziani**
< 150
< 90
1
1
1
1
1
3
87
87
3
3
8
98
N. totale
* Diagnosi recente, giovani, dai pazienti con microalbuminuria, elevato rischio di ictus; ** Con grande attenzione agli elementi di fragilità.
N. pazienti
A target
No target
100
AMD
57,5%
53
47
34
24
N. totale
19
Statine sì
23
Statine no
Target < 100 mg/dl e < 70 mg/dl nei pazienti con storia di
IMA o cardiopatia ischemica.
Sono risultati a target 47 soggetti. La totale percentuale raggiunta, per confronto, è appena più alta della media riportata dagli Annali AMD 2012 e riferita ai CD italiani e superiore al database dei ricercatori italiani HS-SIMG
(entrambi comunque fanno riferimento a un cut-off unico
“meno stringente” di 100 mg/dl).
Figura 11.
Controllo delle LDL con o senza terapia.
potremmo far rientrare nella “Low-Grade Albuminuria” 19. Di
questa abbiamo voluto esasperare appositamente il concetto al fine di aumentare il nostro livello di attenzione con scopo preventivo a favore di quei soggetti diabetici nei quali può
associarsi un aumento della morbilità/mortalità CV 20 21, come
sottolineato anche nell’ultimo Congresso EASD 2014. Consi-
derando che solo 5 soggetti non presentavano affatto microalbuminuria, se si sommano i pazienti classificabili nella condizione di “Low-Grade Albuminuria” a coloro risultati a rischio
più elevato (moderato, alto e molto alto), ben 2/3 della totale
popolazione diabetica assistita (66/100) va tenuta a più stretto
controllo, seppure con diverso grado di intensità, riferito alla
progressione della MRC, al rischio CV, al rischio ipoglicemico e
al target adeguato della pressione arteriosa.
Controllo della pressione arteriosa (Tab. III)
Sono risultati a target personalizzato 87/98 diabetici ovvero il
89% della popolazione diabetica assistita, un risultato spiegabile con la maggiore possibilità di rivedere spesso i pazienti che
ha il medico di famiglia, aiutato dall’infermiere, applicando una
medicina di iniziativa con attento monitoraggio della pressione
arteriosa.
Controllo delle LDL (Fig. 11)
Resta una criticità il numero alto di pazienti non a target
(53/100) che non assumono statine (34) o che, pur assumendole, non raggiungono l’obiettivo auspicabile (19). Tale dato conferma quello già marcato nel database degli Annali AMD 2012,
ove il valore medio riportato dai CD dei soggetti non trattati è
del 57,5% (nonostante il “cut-off” più alto di LDL ≥ 130 mg/
dl). Segno questo che dà l’indicazione a intervenire farmacologicamente, laddove necessario, con prescrizione appropriata o
aggiustando le dosi o favorendo l’incremento dell›aderenza ai
trattamenti prescritti.
Il punteggio complessivo “SCORE Q” raggiunto è di 30,55 vs
24,7 (punteggio medio dei CD Italiani) (cfr. Annali AMD 2012).
Conclusioni
Nell’ambulatorio del medico di famiglia il “team strutturato” sul
modello del CCM, con collaboratore infermiere CM e personale
di segreteria, può praticare una “Medicina di iniziativa” efficace
e può raggiungere buoni livelli di “Best Practice”. Si può così ottenere, in integrazione con i CD, un miglioramento dell’aderenza
alle cure, degli indicatori di esito intermedio e una riduzione dei
rischi dell’“overtreatment”, connessi alle complicanze CV e alla
mortalità, soprattutto negli anziani.
159
M. Urago
La nuova figura di GPwSIs ben si adatta, e può diventare strategica, nel contesto delle Aggregazioni Funzionali Territoriali (AFT)
previste dalla Legge n. 158 del 13/09/2012, ove le reti territoriali di medici di medicina generale devono erogare l’assistenza
tramite l’integrazione concorde con la medicina specialistica ed
i servizi sociali, con le quali è indispensabile realizzare una “gestione a rete integrata”. Finalizzare alla “buona pratica clinica”
la “personalizzazione” delle cure e l’atteggiamento pro-attivo,
ispirandosi alle evidenze scientifiche, dovrebbe diventare patrimonio comune al diabetologo e al medico di famiglia per garantire agli interventi effettuati efficacia duratura e persistente nel
tempo, indispensabile per mirare a migliorare la qualità di vita
ed a ridurre le complicanze e le loro conseguenze sulla persona
e sul sistema socio-sanitario.
10
Ringraziamenti
Questo lavoro è stato possibile grazie all’operosa collaborazione di
L. Franzoso (infermiera, socio SIMG Taranto, Care Manager presso l’ambulatorio del dott. Urago). Un ringraziamento per il prezioso contributo rivolgiamo a F. Murianni, Segretaria di Studio Medico.
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MeDia 2015;15:161-164
CASO CLINICO
Alberto,
un Architetto davvero “Di Peso”
Dopo venti diete, la ventunesima
gli ha portato via ventitré chili e l’insulina
Angelo Frascati
Premessa
Medico di Medicina Generale, Chioggia (VE)
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce l’obesità come
una “epidemia globale”. Il sovrappeso è responsabile in Europa di più di
un milione di morti e di dodici milioni di anni-vita di malattia ogni anno. I
CDC (Centers for Diseases Control) di Atlanta, inoltre, calcolano che l’obesità è la seconda causa di morte prevenibile ed è prossima a diventare la
prima. Le malattie croniche legate all’obesità (metaboliche, cardiovascolari, oncologiche, ecc.) causano circa il 60% di tutte le morti ogni anno e
rappresentano il 45,9% di tutti i problemi di salute pubblica nel mondo.
La complessità della patogenesi (genetica, comportamento, influenze socio-culturali) insieme alla scarsa disponibilità di poche terapie farmacologiche rende spesso difficile un approccio evidence-based unificato con
buone possibilità di successo.
In questo scenario la dieta proteica (VLCD) offre una possibilità terapeutica importante, se gestita correttamente.
Negli anni ’70 George Blackburn presentò il primo protocollo di una dieta
proteica (DP) a bassissimo contenuto calorico 1. Egli giunse a concludere
che regimi dietetici nei quali si fosse ridotta la quantità dei carboidrati e
dei grassi, garantendo il fabbisogno ideale di proteine, inducendo la produzione di corpi chetonici, si sarebbero ottenuti delle perdite di peso, in
maniera fisiologica, in pazienti in sovrappeso e obesi, migliorando i risultati ottenuti con le diete fino ad allora praticate. In Europa, in particolare in
Francia e in Paesi francofoni, nel tempo furono ulteriormente perfezionati
i prodotti proteici sia per quanto riguarda le fonti (caseina, albumina, soia)
sia per le caratteristiche di organoletticità. Marineau introdusse il “jeune
proteiné” (digiuno proteico) 2 creando una netta distinzione dal metodo
Blackburn e dalle diete iperproteiche stile Atkins 3.
Brodof calcolò che, fino al 1992, 10-15 milioni di persone erano state trattate con metodi che si rifacevano alla DP.
Nel 1993 il Ministero della Salute Americano, attraverso una task force,
convalidò la sicurezza e l’efficacia del protocollo 4, però sotto esclusivo
controllo medico.
Nel 2001 Anderson 5 pubblicò uno studio su 4292 persone concludendo
che i pazienti a 5 anni, dopo una DP mantenevano significativamente la
perdita di peso e con più successo rispetto ai soggetti trattati con una
dieta ipocalorica bilanciata.
Nel 2003 il Ministero Finlandese nel programma per la prevenzione dell’obesità associata a fattori di rischio (diabete tipo 2, intolleranza al glucosio,
dislipidemia, ipertensione) per il periodo 2003-2010 posizionò la DP come
terapia di prima scelta 6.
Obiettivi
Approfondire le conoscenze sulla Very Low
Calorie Diet (VLCD), le sue indicazioni
e controindicazioni e i risultati attendibili
Parole chiave
Dieta proteica (DP)
Dieta chetogenica
Very Low Calorie Diet (VLCD)
Indirizzo per la corrispondenza
Angelo Frascati
[email protected]
161
A. Frascati
Step 1
Alberto, architetto di 62 anni è affetto da obesità da molti anni. Nella sua famiglia la tendenza al sovrappeso o all’obesità
è ricorrente. Padre affetto da iperglicemia a digiuno, obesità e
ipertensione arteriosa, morto per ictus emorragico a 84 anni.
Madre deceduta a 85 anni per insufficienza renale acuta, era
affetta da cardiopatia valvolare reumatica, cardiopatia ischemica-ipertensiva, diabete tipo 2 di lieve entità negli ultimi mesi di
vita, aveva vissuto lunghi periodi di sovrappeso/obesità. Due zii
materni diabetici.
Alberto alla nascita pesava 4,8 kg e a 14 anni oltre 90! Poi praticò il basket a livello agonistico fino ai 19 anni, pesando 83-85
kg. Iscritto all’Università smise di fare sport a livello agonistico.
A 21 anni pesava 100 kg, a 30 anni 105. Dopo i 30 anni, assorbito dalla sua professione, assunse uno stile di vita ancora più
sedentario e il suo peso aumentò gradualmente.
–
–
–
–
Step 2
Alberto a 40 anni inizia una terapia antipertensiva per l’insorgenza d’ipertensione arteriosa sisto-diastolica. A 45 anni, in
seguito a una donazione di sangue, rileva, improvvisamente,
glicosuria; viene fatta diagnosi di diabete mellito tipo 2 e inizia terapia con ipoglicemizzanti orali. A 56 anni, non riuscendo a controllare i valori glicemici, aggiunge alla terapia insulina
glargine la sera; a 59 anni aggiunge insulina lispro ai tre pasti.
Nell’autunno del 2012, a 60 anni, pesa 116 kg (alto 183 cm, BMI
[indice di massa corporea] 34,7) e non riesce a controllare in
nessuna maniera i valori glicemici, anche se da tempo è attento
alla dieta, ma si dedica molto poco all’attività fisica.
Alberto ha seguito diverse diete per perdere peso, ma con risultati limitati nel tempo e con rapido ritorno al peso iniziale.
I controlli cardiologici e del fundus oculi sono sempre nella norma. Un eco addome superiore rileva una steatosi epatica. È
affetto da un’importante sindrome delle apnee notturne documentata da una polisonnografia.
A questo punto Alberto si rivolge al suo medico di famiglia,
esperto in disordini della nutrizione, che gli propone di seguire
un programma basato su un protocollo dietetico VLCD.
Domanda
Quali sono le indicazioni per poter eseguire un programma dietetico basato sulla VLCD?
Risposta
• Sovrappeso e obesità.
• Sovrappeso e obesità associati a fattori di rischio.
– Diabete tipo 2. Henry e Gubiner hanno dimostrato l’efficacia della VLCD nel diabete tipo 2. Amartruda ha dimostrato che la VLCD è in grado di migliorare il controllo
162
–
–
–
del diabete 2 (glicemia, emoglobina glicata e sensibilità
all’insulina).
Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, sindrome metabolica. Secondo gli studi di Case, la VLCD consente un
netto miglioramento dei parametri legati alla sindrome
metabolica. Dhindsa ritiene che: “la DP dovrebbe essere presa in maggiore considerazione nella difficile cura della sindrome metabolica” e Pekkarinen che: “la DP
permette un’efficace perdita di peso e una concomitante diminuzione del rischio cardiovascolare”.
Asma. Hakala, nella rivista CHEST, rapporta gli effetti positivi della DP sul peak flow con una diminuzione significativa della sindrome ostruttiva.
Apnea del sonno. Suratt e Lojander, pubblicano delle ricerche dove dimostrano come la DP possa, con la perdita di peso ottenuta, risolvere o ridurre significativamente
gli episodi d’apnea del sonno.
Patologie dell’apparato locomotore. Soprappeso e obesità sono responsabili a medio e lungo termine di patologie dell’apparato locomotore.
Adiposità localizzate.
Sindrome dell’ovaio policistico. Andersen, Mavroupulos e
Van Dam dimostrano che, con l’adozione di un protocollo
VLCD, nelle donne in sovrappeso o obese, affette da sindrome dell’ovaio policistico, aumento della resistenza insulinica e iperinsulinemia, vi siano risultati soddisfacenti
per la riduzione del peso corporeo, il testosterone libero,
il rapporto LH/FSH e i livelli d’insulina a digiuno.
Prima d’interventi chirurgici negli obesi. Pekkarien, prima d’interventi chirurgici nei grandi obesi, consiglia di
utilizzare la VLCD per la rapida e importante perdita di
peso senza che si abbia un abbassamento delle difese
immunitarie.
Domanda
Quali sono le controindicazioni a un programma dietetico basato
sulla VLCD?
Risposta
• Insufficienza renale. Un paziente con insufficienza renale è
obbligato a diminuire notevolmente il suo apporto proteico.
Una creatininemia > 1,5 mg/dl rappresenta una controindicazione assoluta alla VLCD normoproteica.
• Insufficienza epatica grave. Il 60% degli acidi grassi subisce
un processo di beta-ossidazione a livello epatico, la VLCD è
controindicata in caso d’insufficienza epatica grave.
• Il diabete mellito tipo 1. In questi pazienti la produzione di
corpi chetonici è pericolosa per il rischio di una chetoacidosi
diabetica. Pertanto la VLCD rappresenta una controindicazione assoluta.
• Blocco atrio ventricolare (QT > 0,44 ms), fibrillazione atria-
Alberto, un Architetto davvero “Di Peso”
•
•
•
•
•
•
•
•
le, aritmie maggiori. Un’errata osservanza delle posologie
di potassio e di magnesio, durante la VLCD, è sempre possibile, è dunque preferibile escludere dal protocollo questi
pazienti a potenziale rischio cardiaco.
Insufficienza cardiaca. Nel caso di un’errata gestione del
sodio, nella VLCD, un’eventuale ipovolemia potrebbe essere
responsabile dell’aggravamento dei problemi cardiovascolari preesistenti.
Infarto e incidente cerebrovascolare nei 12 mesi precedenti.
Gravidanza e allattamento.
Disturbi psichiatrici gravi.
Neoplasie evolutive. Rappresentano una controindicazione assoluta alla VLCD perché favoriscono un’importante proteolisi.
Ragazzi/e in periodo di crescita. Di fronte agli elevati fabbisogni in macro nutrienti e in micro nutrienti, la prescrizione
di una VLCD nell’adolescenza deve essere riservata ai medici molto esperti.
Anziani. La chetogenesi accentua la proteolisi che si riscontra fisiologicamente oltre i 65 anni. Si tratta comunque di
una controindicazione relativa in quanto è opportuno valutare il rapporto costo-beneficio nei pazienti con patologie
collegate all’obesità.
Terapia con corticosteroidi prolungata.
Step 3
Alberto accetta di seguire il programma propostogli dal suo medico di famiglia e inizia il protocollo dietetico VLCD 7.
Prima fase
Nelle prime otto settimane il protocollo prevede una fase di dimagrimento che associa:
• una dieta a contenuto calorico molto basso (< 800 calorie),
ipoglucidica (< 50 g di glucidi al giorno) e ipolipidica (da 12
a 15 g di grassi mono e poli insaturi);
• un’integrazione quantitativamente normo-proteica ottenuta
attraverso degli integratori proteici (apporto proteico da 1 g
a 1,5 g per kg di peso ideale);
• una complementazione micronutrizionale (vitamine, minerali, oligoelementi) conforme agli RDA.
In questa prima si ottiene una rapida perdita di massa grassa
(con preservazione della massa magra), in assenza di fame e
di stanchezza, utilizzando una strada metabolica fisiologica: la
chetogenesi controllata. In questa fase l’attività fisica deve essere leggera (passeggiate a piedi e in bicicletta, …).
Dopo questa prima fase Alberto perde 17,8 kg con una diminuzione di 5.4 punti di BMI (Tab. I).
Seconda fase
In questa fase, di transizione, si reintroducono gradualmente
degli alimenti sia a livello quantitativo (in modo d’aumentare
progressivamente la razione calorica per rialzare il metabolismo) che qualitativo (con la reintroduzione progressiva dei glucidi a medio/basso indice glicemico, onde evitare l’oscillazione
della secrezione insulinica). Questa fase, della stessa durata di
quella del dimagrimento, ha un duplice scopo: evitare la ripresa
ponderale e rieducare il paziente ad una corretta alimentazio-
Tabella I. Quadro sintetico delle variazioni avvenute durante il regime dietetico VLCD e fino a 16 mesi dopo il termine dello stesso.
Circonf.
Peso addome BMI
cm
Inizio DP
Dopo 8
settimane
115,8
98,0
116
108
34,7
29,3
PAO
142/68
124/62
HbA1c LDL Uricemia Creatinina
%
mg/dl
mg/dl
mg/dl
8,1
7,1
64,2
7,6
60,6
Terapia assunta
0,9
Olmesartan 40 mg; furosemide 25 mg; atenololo 50 mg; glimepiride 4 mg; metformina
1000 mg x 2; insulina lispro 10 + 25 + 25 U;
insulina glargine 35 U; ASA 100 mg; simvastatina 40 mg
0,7
Olmesartan 20 mg; furosemide 25 mg; atenololo 50 mg; metformina 500 + 1000 mg;
ASA 100 mg;simvastatina 20 mg; macrogol
10 g, al bisogno
Dopo 16
settimane
Fine DP
92,8
104
27,7
120/56
6,6
48,2
5,1
0,7
Olmesartan 20 mg; furosemide 12,5 mg;
metformina 500 mg x 2; ASA 100 mg;
simvastatina 40 mg; macrogol 10 g, al bisogno
Dopo
16 mesi
96,4
107
28,8
136/64
6.9
60
5
0,7
Olmesartan 40 mg; furosemide 12,5 mg;
metformina 850 mg x 2; ASA 100 mg;
simvastatina 20 mg
163
A. Frascati
ne. In questa fase l’attività fisica va incrementata leggermente.
Dopo questa seconda fase Alberto perde altri 5,2 kg (23 kg in 16
settimane) e altri 1,6 punti di BMI (7 punti in 16 settimane) (Tab. I).
Terza fase
In questa fase, raggiunta la perdita di peso programmata e reintrodotti tutti gli alimenti, va perseguito l’equilibrio alimentare a
vita, associando una dieta equilibrata all’attività fisica personalizzata, costante.
L’ultimo controllo eseguito da Alberto, dopo 16 mesi dall’inizio
del programma dietetico e dopo un anno dalla fine della VLCD,
rileva un piccolo incremento di peso (+3,6 kg) e di BMI (+1,1)
con una riduzione complessiva, dall’inizio del trattamento, di
19,4 kg e di 5,9 punti di BMI (Tab. I).
Conclusioni
Alberto riferisce che durante tutto il trattamento dietetico, come
unico disturbo collegato al protocollo dietetico, ha sofferto di
stipsi e flatulenza.
Come effetti benefici, oltre alla perdita di peso e al miglioramento degli indici bioumorali, riferisce essere scomparsi la sonnolenza, l’affaticamento diurno e le difficoltà di concentrazione.
Nettamente migliorate anche le performance fisiche, come chinarsi, rialzarsi, salire le scale, camminare lungamente in montagna, ... Alberto è rimasto particolarmente sorpreso del fatto
che, durante le sedici settimane di regime dietetico, non ha praticamente mai sofferto di senso di fame. Un altro aspetto particolarmente importante per Alberto e stato poter sospendere la
terapia insulinica e ridurre significativamente le altre terapie.
Particolarmente soddisfatti del dimagrimento di Alberto sono
stati i volontari della Caritas locale, ai quali il “nostro architetto”,
avendo perso tre/quattro taglie, ha portato tutti i suoi indumenti
e vestiti usati.
Bibliografia
Lidner PG, Blackburn GL. Multidisciplinary approach to obesity utilizing fasting modified by protein-sparing therapy. Obesity/Bariatric
Med 1976;5:198-216.
1
Marineau JM. Mise au point sur le protocole du jeune proteiné. J
Med Esth et Chir Derm 2004;XXXI:149-55.
2
Atkins RC. Dr. Atkins’ new diet revolution. New York: Avon Books
1998.
3
The National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity.
Very Low-Calorie Diets. JAMA 1993;270:967-74.
4
Anderson JW, Konz EC, Frederich RC, et al. Long-term weight
loss maintenance: a meta-analysis of us studies. Am J Clin Nutr
2001;74:579-84.
5
Programme for the prevention of type 2 diabetes in Finland 20032010. Finnish Diabetes Association 2003.
6
Maugeri R. Dimagrire in modo semplice e sicuro. Il metodo per utilizzare efficacemente una VLCD. Officina Editoriale Oltrarno 2014.
7
Commento al caso clinico
Il signor Alberto rappresenta il candidato ideale per seguire un programma nutrizionale con una dieta VLCD. Paziente diabetico tipo 2, fortemente obeso, in fase di scompenso metabolico nonostante la terapia insulinica in corso, con una sindrome
delle apnee notturne, e con precedenti fallimenti alle diete ipocaloriche.
L’esclusione delle controindicazioni e la pianificazione del percorso con le varie fasi rappresentano passi fondamentali e
irrinunciabili per avviare il paziente alla dieta VLCD.
Il caso descritto mostra il tipico percorso delle diete VLCDs, con una fase iniziale caratterizzata da un notevole calo ponderale, seguita da una graduale rialimentazione che ha permesso comunque un ulteriore calo ponderale.
Gli effetti positivi finali sono stati notevoli, dal calo ponderale al miglioramento del compenso metabolico, alla sospensione
della terapia insulinica, fonte anch’essa di incremento ponderale, alla migliorata mobilità osteo-articolare, al miglioramento
delle condizioni generali.
Punto essenziale di un programma nutrizionale con dieta VLCD è l’accompagnamento del paziente in tutte le varie fasi, con
uno stretto controllo al fine di evitare una autogestione che potrebbe arrecare danni anziché vantaggi
Giuseppe Marelli
Responsabile Struttura Semplice Dipartimentale,
Diabetologia Endocrinologia e Nutrizione Clinica,
Azienda Ospedaliera di Desio e Vimercate,
Presidio Ospedaliero di Desio
164
MeDia 2015;15:165
Report Congresso Nazionale
AMD
www.diabete-rivistamedia.it
/report-xx-congresso-nazionale-amd/
Carlo Bruno Giorda
Struttura Complessa Malattie Metaboliche e Diabetologia,
ASL Torino 5
I temi più salienti
del XX Congresso Nazionale AMD di Genova,
13-16 maggio 2015

Appropriatezza a 360°: educativa, diagnostica, terapeutica e professionale, sul
territorio e in ospedale

Problemi e possibili soluzioni per migliorare l’assistenza alla luce del PN Diabete

Le reali potenzialità dell’uso di farmaci generici e biosimilari

Terapie innovative, la lente su: SGLT-2 inibitori, incretine, degludec nelle nuove
autorizzazioni AIFA

Le nuove frontiere del controllo del colesterolo: è iniziata l’era degli anticorpi anti
PCSK-9
 Il
valore dell’autocontrollo glicemico classico, le nuove potenzialità del flash
monitoring

Il fegato, attore e bersaglio del diabete tipo 2

Viaggio verso il pancreas artificiale
165
MeDia 2015;15:166
Report Congresso
Regionale Simg Sicilia
http://www.diabete-rivistamedia.it/report-xicongresso-regionale-simg-sicilia/
Umberto Alecci
Responsabile Nazionale Area Formazione SIMG
I temi più salienti
dell’xi Congresso Regionale Simg Sicilia
Trapani 22-23 maggio 2015

Modello di formazione e informazione delle sessioni metaboliche con messaggi e
obiettivi semplici e funzionali

Le insuline biosimilari

L’insulina deglutec

L’integrazione tra area metabolica e cardiovascolare nella cura delle dislipidemie

Integrazione tra Medicina Generale e Dipartimento Regionale Farmaco per la
corretta gestione dei farmaci per la cura del diabete: i Progetti aifa

Le attività di ricerca dei medici in formazione specifica
166
MeDia 2015;15:167
Disfunzione Erettiva
www.diabete-rivistamedia.it/paginapaziente-disfunzione-erettiva-media-315/
Raffaella Michieli
Responsabile Area Salute Donna, SIMG
Raccomandazioni per l’appropriato
e sicuro utilizzo dei farmaci

La DE è un disturbo molto frequente nell’uomo, che tende ad aumentare con l’età.
Può avere una causa organica, psicologica o mista

Non
decidete di curarvi da soli né tantomeno comperate i farmaci su Internet:
rivolgetevi al vostro medico di famiglia che vi richiederà gli esami necessari e in
seguito vi prescriverà il farmaco giusto

I farmaci per la DE vanno assunti circa un’ora prima del rapporto e agiscono solo
se e quando il rapporto sessuale viene attivamente ricercato dal soggetto

È meglio
non consumare un pasto abbondante e non bere alcolici in eccesso
quando si intenda utilizzare uno di questi farmaci

Il loro uso è del tutto controindicato nei pazienti che sono in terapia con nitrati o
loro derivati, mentre andrà ridotta la dose iniziale in caso di terapia concomitante
con eritrocina, cimetidina e antimicotici orali
167
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TUTTO DIABETE
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Focus
3 2015
TUTTO DIABETE
MeDia 2015;15:170-172
Caso Clinico: Exanatide LAR
associato a pioglitazone
e metformina riduce tutti i marker
del rischio cardiovascolare globale
Paziente di anni 54, sesso maschile, impiegato di banca.
Giunge nel dicembre 2014 in prima visita presso il nostro Servizio Diabetologico.
Anamnesi familiare positiva per diabete e ipertensione arteriosa.
Anamnesi fisiologica: vita sedentaria, stile alimentare scorretto come
quantità, qualità e frazionamento dei pasti. Fumatore di 15-18 sigarette al
dì dall’età di 18 anni. Beve un bicchiere di vino al pasto serale.
Anamnesi patologica: all’età di 43 anni viene fatta diagnosi di diabete
mellito tipo 2 (DMT2); trattato inizialmente con associazione glibenclamide 5 mg + metformina 400 mg (3 cp al dì) e, da circa 3 anni, per un
non ottimale controllo metabolico, viene aggiunta terapia insulinica con
glargine, 28 U.I. dopo cena. Negli ultimi mesi si rileva cattivo controllo
metabolico e, pertanto, viene rimodellata la terapia con passaggio a terapia insulinica multiniettiva associata a metformina, 2500 mg/die (terapia
insulinica basal bolus: analogo pronto, 6 U.I. a colazione, 18 U.I. a pranzo,
16 U.I. a cena; insulina glargine, 40 U.I. dopo cena).
Gli esami ematochimici e gli indici antropometrici, portati in visione, sono
elencati nella Tabella I.
Giovanni Grossi
Ospedale Spoke Paola-Cetraro (CS),
Servizio di Diabetologia e Malattie Metaboliche
Parole chiave
Iperglicemia
Sovrappeso
Resistenza insulinica
Rischio cardiovascolare
Informazione e condivisione con il paziente
delle strategie terapeutiche da intraprendere
Si erudisce il paziente sulle conseguenze del sovrappeso nell’evoluzione delle sue patologie e come esso possa essere la causa principale
della sua iperglicemia, steatosi epatica e dello stesso stato ipertensivo.
Pertanto, si riconsidera, come parametro importante, il lifestyle (attività fisica leggera e quotidiana da effettuare con tollerabilità crescente;
alimentazione corretta definendo il giusto frazionamento dei pasti: colazione, pranzo, cena, intervallati da due spuntini a metà mattino e pomeriggio. Qualità dei carboidrati da assumere, dando spazio (tre volte a
settimana) a nutrienti integrali (pane e pasta) con presa di conoscenza
dell’indice glicemico e dell’importanza di ridurre il picco post prandiale
dell’iperglicemia.
Si rilascia al paziente un programma alimentare equilibrato (1400 cal/
die con presenza di carboidrati a basso indice glicemico) e si prescrive esame ematochimico per: glicemia + peptide C a digiuno e dopo
90 minuti dalla colazione. Si dimette il paziente con la terapia già prescritta in altro Centro e con invito a ritornare appena pronti gli esami
ematochimici.
Dopo tre giorni il paziente ritorna a controllo con netto miglioramento
170
Indirizzo per la corrispondenza
Giovanni Grossi
[email protected]
Caso Clinico: Exanatide LAR associato a pioglitazone
e metformina riduce tutti i marker del rischio cardiovascolare globale
Tabella I. Esami portati in visione alla prima visita.
Glicemia a digiuno
194
Azotemia
36
Acido urico
7
Potassio serico
4,28
Sodio serico
140
Calcio serico
9,2
GOT
40
GPT
88
Gamma GT
76
Trigliceridi
224
Colesterolo totale
210
HDL-colesterolo
36
LDL-colesterolo
129,2
9,2%
HbA1c
Ormoni tiroidei
Nella norma
PSA totale e sue frazioni
Nella norma
Esame urine
Nella norma
Un’ecografia dell’addome superiore rileva un fegato aumentato di
volume con infiltrazione grassa e, quindi, presenza di steatosi epatica definita di 3° grado
Tabella II. Risultati degli esami ematochimici dopo 5 mesi con
terapia a base di exanatide LAR + pioglitazone 30 mg + metformina 1700 mg/die.
Glicemia a digiuno
132
Azotemia
28
Acido urico
5,5
Potassio serico
3,89
Sodio serico
142
Calcio serico
9,00
GOT
37
GPT
42
Gamma GT
28
Trigliceridi
151
Colesterolo totale
200
HDL-colesterolo
45
LDL-colesterolo
Esame urine
Nella norma
PSA totale e sue frazioni
Nella norma
Valutazione clinica
Peso
Altezza
Circonferenza vita
Circonferenza fianchi
Polso
BMI
Rapporto vita/fianchi
Pressione arteriosa
Frequenza cardiaca
102
180
130
128
19
31,48
1,01
160/90
75/m
della glicemia (glicemia media a digiuno 150 mg/dL, glicemia
post-prandiale 180 mg/dL).
Gliesami ematochimici eseguiti danno i seguenti risultati:
• glicemia a digiuno: 180 mg/dL;
• glicemia dopo 90 minuti dalla colazione: 274 mg/dL;
• peptide C a digiuno: 5,8;
• peptide C dopo 90 minuti dalla colazione: 9,6.
Con il rilievo degli esami eseguiti si può concludere con una diagnosi di: DMT2 in cattivo controllo metabolico, in obesità centrale di 1° grado associata a resistenza insulinica e iperinsulinismo tardivo.
Si informa il paziente sulla nuova strategia terapeutica da adottare mettendolo a conoscenza dei motivi che inducono a rimodellare la terapia e gli obiettivi che la stessa aiuterà a raggiungere (riduzione della glicemia a digiuno e post-prandiale,
89
6,9%
HbA1c
Valutazione clinica
Peso
92
Altezza
180
Circonferenza vita
100
Circonferenza fianchi
98
Polso
18
BMI
28,39
Rapporto vita/fianchi
1,02
Pressione arteriosa
130/85
Frequenza cardiaca
72/m
aumento della sensibilità insulinica e riduzione, a livelli fisiologici, della concentrazione dell’ormone sia a digiuno sia nella fase
post-prandiale, riduzione della steatosi, rimodellamento ottimale dei valori pressori).
Pertanto la terapia farmacologica prescritta è stata:
• exanatide LAR: 2 mg in monosomministrazione settimanale;
• pioglitazone 15 mg x 2, associato, nella stessa formulazione, a 850 mg di metformina x 2.
Si raccomanda al paziente di monitorare i valori pressori in
conseguenza dell’uso del pioglitazone e all’eventuale comparsa di importanti edemi; lo si istruisce sul monitoraggio strutturato della glicemia domiciliare i cui profili saranno inviati
tramite e-mail, settimanalmente, al nostro Centro con la seguente cadenza: fine 1a settimana, fine 2a settimana, medie
171
G. Grossi
delle glicemie a digiuno e post-prandiali alla fine della 3a e 4a
settimana, rispettivamente.
Il paziente ritorna a controllo dopo 60 giorni: peso attuale 96 kg
(delta del peso: 91), glicemia a digiuno 158 mg/dL. Le medie
glicemiche domiciliari sono notevolmente migliorate durante la
3a e 4a settimana: tra 140 e 150 a digiuno; tra 150 e 170 dopo
i pasti.
Si conferma, quindi la stessa terapia, stimolando sempre un
corretto stile di vita. Per il prossimo controllo vengono prescritti
gli esami ematochimici routinari.
Il paziente ritorna a controllo dopo 90 giorni: tutti i parametri
ematochimici e antropometrici sono risultati ottimali.
I risultati degli esami ematochimici e degli indici antropometrici
sono riportati nella Tabella II.
Si conferma il proseguimento della stessa terapia.
Discussione
Il momento più importante nell’approccio clinico al paziente con
alterazioni glicemiche è la sua fenotipizzazione che rappresenta
la base per un corretto approccio terapeutico rivolto non solo alla normalizzazione glicemica ma anche, e soprattutto, al rispetto e, possibilmente, al miglioramento di eventuali comorbidità
associate al diabete.
In questo paziente l’opzione terapeutica con exanatide LAR ha
trovato diversi spunti e in particolare:
1) paziente giovane adulto con durata della malattia relativamente breve;
172
2) acculturato e pronto a ricevere quelle informazioni che servono a ritrovare fiducia verso se stessi e verso il diabetologo, condizioni importanti per il prosieguo del programma
terapeutico;
3) presenza di resistenza insulinica e iperinsulinismo, quindi,
con una riserva pancreatica ancora presente (causa della
steatosi epatica e di un regime pressorio non perfettamente
controllato);
4)sovrappeso;
5) compliance terapeutica (una puntura sottocute a settimana
contro le quattro quotidiane legate alla terapia insulinica).
L’associazione al pioglitazone è stata scelta al fine di migliorare
la resistenza insulinica e avere un’azione antinfiammatoria sul
fegato (blocco dell’azione del TN-alfa).
È indiscussa l’efficacia dell’azione della metformina, associata
ai due farmaci precedenti, nelI’accellerare il raggiungimento degli obiettivi prefissati.
Gli obiettivi raggiunti e ottenuti in pochi mesi hanno, tra l’altro,
rafforzato nel paziente gli importanti concetti del corretto stile
di vita che associato a una personalizzazione terapeutica rende
tale risultato duraturo nel tempo.
Bibliografia
AMD-SID. Standard italiani per la cura del diabete mellito 2014. http://
www.infodiabetes.it/standard_ di_cura/2014_linee_guida.pdf
Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al.; GWAA Study Group. Exenatide
versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type
2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;143:559-69
Scheen AJ. Bydureon: prima una volta alla settimana GLP-1 agonista
del recettore (exenatide LAR). Rev Med Lieg 2014;69:214-9.
MeDia 2015;15:173
TUTTO DIABETE
Caso Clinico
“Togliamo le catene al frigorifero”:
utilizzo di Exenatide once weekly in paziente
diabetica tipo 2 con obesità viscerale
di 2° grado affetta da sindrome di Down
Paolo Desenzani
Responsabile UOS Diabetologia e Malattie del Ricambio
dell’U.O. Medicina Generale, P.O. Montichiari,
Azienda Spedali Civili di Brescia
Parole chiave
Diabete mellito tipo 2
Exenatide
Sindrome di Down
Indirizzo per la corrispondenza
Paolo Desenzani
[email protected]
MC è una paziente di 54 anni di sesso femminile affetta da sindrome di
Down che giunge alla mia osservazione per un quadro di diabete mellito
tipo 2 di lunga durata (circa 10 anni) scompensato (ultimo valore di HbA1c
di 8,4%, riferito a 2 mesi prima della visita) in assenza di complicanze
micro- e macroangiopatiche. La paziente è in terapia con metformina al
dosaggio di 2500 mg, acarbosio 50 mg 1 cpr 3/die prima dei pasti e glicazide 60 mg RM prima di pranzo; inoltre assume come antipertensivo
ramipril al dosaggio di 5 mg 1 cpr/die e come antidepressivo sertralina 50
mg/die. All’esame obiettivo presenta peso di 100 kg, altezza di 160 cm,
BMI (indice di massa corporea) di 39 kg/m2, circonferenza vita di 120 cm,
massa grassa 45% del peso corporeo (obesità viscerale di 2 grado). Gli
esami ematochimici e i dati dell’autocontrollo domiciliare evidenziano:
assenza di anticorpi anti GAD 65, insulinemia di 12 uU/ml con Homa Index di 5 (valore normale < 2,5), glicemia a digiuno di 200 mg ± 40 dl e
glicemia postprandiale di 250 g ± 30 mg/dl, TSH uIU/ml di 3 (vn 0,5-4,0)
con assenza di autoanticorpi antiperossidasi e antitireoglobulina. Dal colloquio con la sorella della paziente emerge come la compliance sia alla
dieta sia alla pratica di una pur minima attività fisica siano pressoché nulle. La sorella mi confida che è arrivata perfino ad acquistare una catena
con cui chiudere ermeticamente il frigorifero per impedire le abbuffate
notturne di MC.
Prendendo in considerazione le particolari caratteristiche della paziente,
l’impossibilità di poter intervenire in maniera significativa con modifiche
dello stile di vita si concorda di aggiungere alla terapia in corso un’iniezione di bydureon 2 mg s.c/settimana con l’obiettivo di ridurre il valore di
HbA1c cercando di portare i valori di glicemia a digiuno e prima dei pasti
sotto la soglia di 160 mg/dl.
Dopo 3 mesi dall’inizio della terapia rivaluto MC che presenta una riduzione del peso corporeo di 3 kg (circa 3% del valore di partenza), un miglioramento dei valori glicemici con una glicemia media di 180 mg/dl ± 30 e
un valore di HbA1c di 7,7% (riduzione dello 0,7% rispetto al valore iniziale).
La sorella riferisce una riduzione significativa delle abbuffate notturne con
un maggiore senso di sazietà: al prossimo controllo si concorda con MC di
arrivare a togliere le catene al frigorifero!!!!!!
Questo semplice caso clinico sottolinea la possibilità di impiegare un analogo long-acting del GLP-1 come valida alternativa all’inizio di una terapia
insulinica basale in una particolare popolazione di pazienti estremamente
fragili con necessità di dover calare di peso e che mal tollererebbero una
terapia iniettiva quotidiana.
173
MeDia 2015;15:174-175
TUTTO DIABETE
TECOS Highlights
Antonio Ceriello
Insititut diInvestigacions Biomèdiques August
Pi i Sunyer (IDIBAPS) Barcellona, Spagna
Indirizzo per la corrispondenza
Antonio Ceriello
[email protected]
www.diabete-rivistamedia.it/studio-tecos/
Obiettivo primario
Dimostrare che il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti trattati con sitagliptin in aggiunta alla terapia usuale era non-inferiore
a quello nei pazienti trattati senza sitagliptin in aggiunta alla terapia usuale.
Percentuale di pazienti con un evento
Outcome primario composito cardiovascolare*
Analisi di non-inferiorità PP (per-protocollo)
100
80
15
10
60
5
HR (95% IC): 0,98 (0,88, 1,09)
p < 0,01
40
20
0
0
4
8
12182430 364248 Placebo
Sitagliptin
0
0
4
8
1218 24 3036 4248
Mesi
Pazienti a rischio:
Sitagliptin
7,257
6,857
6,519
6,2755,931 5,6163,9192,8961,7481,028
Placebo7,266
6,846
6,449
6,1555,803 5,4213,7802,7431,6901,005
* Morte cardiovascolare, IMA non fatale, ictus non fatale, ricovero per angina instabile.
(da Green et al. N Eng J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352, mod.)
174
TECOS Highlights
Riassunto dei risultati
• Per l’outcome primario composito cardiovascolare (morte cardiovascolare, IMA non fatale, ictus non fatale, ricoveri per angina
instabile) sitagliptin era non inferiore e non superiore rispetto al placebo.
• Per l’outcome secondario composito cardiovascolare (morte cardiovascolare, IMA non fatale, ictus non fatale) sitagliptin era non
inferiore e non superiore rispetto al placebo.
• Il tasso di ricoveri per scompenso cardiaco non differiva fra i gruppi di trattamento con sitagliptin e con placebo.
• TECOS è uno studio di sicurezza cardiovascolare.
• Lo studio si proponeva di ottenere un controllo glicemico equivalente per minimizzare possibili effetti glicemici confondenti sugli outcome di interesse, col risultato che vi è stata solo una piccola differenza dei livelli di HbA1c fra il gruppo sitagliptin e il gruppo placebo.
• L’utilità di sitagliptin come agente ipoglicemizzante è confermata dal più frequente inizio della terapia insulinica e dalla più frequente necessità di aggiungere un farmaco antidiabetico nel gruppo placebo rispetto al gruppo trattato con sitagliptin.
Percentuale di pazienti con un evento
Ricoveri per scompenso cardiaco*
Analisi ITT
100
80
15
HR (95% IC): 1,00 (0,83, 1,20)
p < 0,983
10
60
5
40
20
0
0
4
8
12182430 364248
Sitagliptin
Placebo
0
0
4
8
1218 24 3036 4248
Mesi
Pazienti a rischio:
Sitagliptin
7,332
7,189
7,036
6,9176,780 6,6194,7283,5152,1751,324
Placebo7,339
7,204
7,025
6,9036,712 6,5494,5993,4432,1311,315
* Corretto per storia di scompenso cardiaco al basale.
(da Green et al. N Eng J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352, mod.)
175
MeDia 2015;15:176-177
TUTTO DIABETE
Caso Clinico: Dapagliflozin,
una nuova prospettiva
per la terapia del diabete tipo 2
Orietta T. è una signora di 56 anni, lavora come commerciante ed è diabetica da circa 10 anni. Non ha una familiarità per diabete mellito tipo 2.
È venuta nel nostro ambulatorio la prima volta circa 2 anni fa in una situazione di scompenso glico-metabolico con emoglobina glicata di 14,4% e
glicemia a digiuno di 328 mg/dl. Non ha mai seguito un regime alimentare adeguato, ha uno stile di vita molto sedentario. La prima volta è stata
iniziata terapia con metformina 1000 mg 1 cp ai 3 pasti principali e un’insulina basale, associata a una dieta personalizzata. Orietta ha un BMI di
46,7 kg/m2, peso:108 kg, altezza 1,52 m.
All’inizio segue la dieta in maniera molto attenta, convinta di voler modificare il suo stile di vita, infatti riesce a perdere 5 kg in 2 mesi e le sue
glicemie migliorano sensibilmente arrivando a un valore di emoglobina
glicata di 8,4%.
Alla visita di controllo Orietta si dimostra molto motivata ed è riuscita anche a ridurre la dose di insulina basale; decidiamo allora di modificare la
terapia e di sospendere l’insulina e iniziare un analogo del recettore del
GLP-1.
Dopo circa 6 mesi Orietta è ulteriormente dimagrita, ha iniziato a fare delle passeggiate e il valore dell’HbA1c è pari a 7,3%.
Al controllo successivo la paziente torna presentando degli esami decisamente peggiorati, la sua emoglobina glicata era nuovamente alta (10,7%)
e aveva raggiunto il peso iniziale; abbiamo intrapreso la terapia insulinica
basal-bolus, sospendendo l’analogo del recettore del GLP-1.
Dopo un mese la dose totale giornaliera di insulina era di 48 UI/die, senza
un sensibile miglioramento delle glicemie. A quel punto è stato aggiunto
anche dapagliflozin 10 mg 1 cp/die.
La funzione renale di Orietta era normale (GFR secondo CKD-EPI 83 ml/
mn/1,73m2) e non aveva mai avuto alcun tipo di infezione delle vie urinarie.
Dopo circa 2 mesi l’emoglobina glicata era di 7,8%, il peso si è ridotto di
circa 3 kg e la dose totale di insulina è stata ridotta di circa il 13 %, ottenendo la totale sospensione dell’insulina prandiale.
Dapagliflozin appartiene a una nuova classe di farmaci, gli inibitori del cotrasportatore di sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) localizzato a livello del tubulo prossimale S1 renale; tale farmaco agisce in modo selettivo a livello
di questo trasportatore e promuove l’eliminazione del glucosio attraverso
le urine inibendone il riassorbimento a livello renale, in questa maniera
porta alla riduzione della glicemia.
Nell’ultimo algoritmo terapeutico ADA/EASD gli SGLT2 inibitori sono stati
posti come possibile terapia di scelta in qualsiasi fase della storia naturale del diabete tipo 2 (fino all’add-on all’insulina), dopo il non raggiungimento del target di compenso glico-metabolico (Fig. 1). Dapagliflozin ha
dimostrato una riduzione del valore di HbA1c pari allo 0,7-0,9% con un
176
Elena Ceccarelli
A.O.U. Senese U.O.C. Diabetologia, Università di Siena
Parole chiave
Dapagliflozin
Emoglobina glicata
Peso
Insulina
Diabete tipo 2
Indirizzo per la corrispondenza
Elena Ceccarelli
[email protected]
Caso clinico: Dapagliflozin,
una nuova prospettiva per la terapia del diabete tipo 2
Farmaco
iniziale
(monoterapia)
Metformina

Se necessario per raggiungere il target individualizzato per l’HbA1c, dopo 3 mesi, passare alla combinazione di 2 farmaci
Combinazione
di due farmaci

Combinazione
di tre farmaci

Metformina
+
Sulfonilurea
Metformina
+
Tiazolidinedioni
Metformina
+
Inibitori DPP-4
Metformina
+
Inibitori SGLT-2
Metformina
+
GLP-1 RA
Metformina
+ Insulina basale
Se necessario per raggiungere il target individualizzato per l’HbA1c, dopo 3 mesi, passare alla combinazione di 3 farmaci
Metformina
+
Sulfonilurea
o TZD
o DPP4o SGLT2-i
o GLPIRA
o Insulina
Metformina
+
TZD
o SU
o DPP4-i
o SGLT2-i
o GLPIRA
o Insulina
Metformina
+
DPP4-i
o TZD
o SU
o SGLT2-i
o GLPIRA
o Insulina
Metformina
+
SGLT-2 i
o TZD
o DPP4-i
o SU
o GLP1-RA
o Insulina
Metformina
+
GLP1RA
o TZD
o DPP4-i
o SGLT2-i
o SU
o Insulina
Metformina
+
Insulina
o TZD
o DPP4-i
o SGLT2-i
o SU
o GLP1RA
Se la terapia di combinazione, compresa l’insulina basale, non è riuscita a raggiungere l’obbiettivo di HbA1c, dopo 3-6
mesi, procedere con una strategia insulinica più complessa.
Insulina
Insulina (più dosi giornaliere)
Figura 1.
Cambiamento dello stile di vita (alimentazione, peso, aumento dell’attività fisica).
importante risparmio della terapia insulinica (fino a 19 UI/die),
una perdita di peso media di circa 3-4 kg e una riduzione media
di pressione sistolica di circa 3-4 mmHg.
Questa classe di farmaci si aggiunge ai già numerosi farmaci
presenti per la terapia del diabete, ma offre numerosi vantaggi
non solo nel mantenimento del controllo glico-metabolico ma
anche a livello della riduzione di peso corporeo e pressione arteriosa.
Bibliografia
Wilding JPH, Norwood P, T’joen C, et al. A study of dapagliflozin in
patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin plus
insulin sensitizers: applicability of a novel insulin-dependent treatment. Diabetes Care 2009;32:1656-62.
1
Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach:
update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015;38:140-9.
2
177
TUTTO DIABETE
MeDia 2015;15:178-180
Caso Clinico:
quali farmaci ipoglicemizzanti utilizzare
in associazione alla metformina
nel diabete tipo 2?
Vincenzo T., imprenditore, di 62 anni, sposato con due figlie. Familiarità
positiva per diabete mellito tipo 2 e ipertensione arteriosa in quanto la
madre, deceduta per ictus, ne era affetta.
In anamnesi, nel 2004, un intervento di tiroidectomia totale per voluminoso gozzo iperfunzionante con diffusione retro sternale e mediastinica:
conseguentemente all’intervento ha presentato disfonia, tuttora persistente, in modo lieve trattata con sedute di logopedia. Inoltre, anche ipoparatiroidismo post chirurgico per cui assume calcio e vitamina D [Calcium Sandoz® 2 bustine da 1 g e colecalciferolo (Rocaltrol®) 0,50 mg/die],
oltre a levotiroxina 125 µg/die. Queste terapie mantengono una condizione di calcemia nella norma (all’ultimo precedente controllo calcio 9,1 mg/
dl) e di eutiroidismo (TSH 1,46 microU/ml).
È iperteso da circa 6 anni, in trattamento con perindopril 8 mg 1 cp al
mattino e amlodipina 5 mg la sera. Soffre di dislipidemia mista per cui
assume, da circa 4 anni, atorvastatina 20 mg/die e omega-3.
Il paziente è diabetico da circa 4 anni, seguito finora dal medico di medicina generale, il quale ha prescritto inizialmente metformina 500 mg 1
cp/3 die ai pasti. Recentemente, visti i valori glicemici e di Hb glicosilata
elevati, il dosaggio è stato incrementato a 500 mg a colazione e 850 mg
x 2 a pranzo e a cena.
Viene inviato al nostro Ambulatorio Diabetologico perché tuttora presenta
Hb glicosilata di 7,8%, con glicemia basale di 198 mg/dl e post prandiale di 201 mg/dl; i valori elevati sono confermati anche dai pochi controlli
glicemici capillari che il paziente esegue a domicilio. Inoltre, il paziente
presenta un’obesità di I grado, prevalentemente viscerale: peso 106 kg e
altezza 178 cm, con BMI (indice di massa corporea) di 33,46; circonferenza vita 112 cm. Sicuramente non segue una dieta ipocalorica ipoglucidica adeguata, perché, per sua stessa ammissione, spesso si concede
“trasgressioni” e non svolge attività fisica per problematiche connesse
agli orari di lavoro, ma anche per “pigrizia”. I valori dell’assetto lipidico,
pur in terapia con statina, non sono ottimali per quanto riguarda la trigliceridemia che risulta costantemente elevata (all’ultimo controllo 254 mg/
dl), mentre il colesterolo totale è di 168 mg/dl, ma con HDL basso (35
mg/dl). Creatininemia nella norma, GFR calcolato di 67 mmol/mol. Anche
il valore della microalbuminuria è nella norma, benché ai limiti superiori
(30 mg/24 ore).
I valori pressori si mantengono ai limiti superiori per quanto riguarda sia la
pressione sistolica (145 mmHg) sia la diastolica (85-90 mmHg), verificata
ai controlli domiciliari o dal curante.
Ha eseguito recentemente un ecocolordoppler dei TSA che ha mostrato
178
Laura Sali
U.O. Medicina, Ospedale di Saronno,
Azienda Ospedaliera di Busto Arsizio,
Ambulatorio di Diabetologia
Parole chiave
Dipeptidyl peptidasi IV
Angioedema
Inibitori del co-trasportatore
sodio-glucosio 2 (SGLT2)
Indirizzo per la corrispondenza
Laura Sali
[email protected]
Caso clinico: quali farmaci ipoglicemizzanti utilizzare
in associazione alla metformina nel diabete tipo 2?
modeste placche fibrocalcifiche all’origine della carotide interna
bilateralmente, con stenosi stimata del 30-35%, non emodinamicamente significativa. Il paziente mostra alla prima visita anche un ECG e visita cardiologica recente sostanzialmente nella
norma, se non per segni di ipertrofia ventricolare sinistra e un
fundus oculi negativo per retinopatia diabetica.
Abbiamo deciso, visto lo scarso compenso glicometabolico di
inserire un secondo farmaco ipoglicemizzante ed è stato inizialmente scelto un DPP-IV inibitore (dipeptidyl peptidasi-IV) (vildagliptin), utilizzando la formulazione già associata alla metformina (50 mg vildagliptin + metformina 850 mg) a pranzo e cena,
mantenendo metformina 500 mg a colazione.
Il paziente si è presentato con richiesta urgente al nostro Ambulatorio due settimane dopo per la comparsa di una reazione
orticarioide diffusa a tutto il soma, con edema delle labbra e tumefazione delle palpebre e della lingua, tanto che ha dovuto recarsi nella serata del giorno precedente in Pronto Soccorso dove
è stato praticato metilprednisone 40 mg per via endovenosa e
antistaminico (clorfenamina) per via intramuscolare, con l’indicazione a proseguire antistaminico e steroide per os a scalare
fino alla risoluzione dei sintomi.
A questo punto ci siamo posti il quesito: 1) se la reazione allergica orticarioide fosse dovuta a cibi e/o alimenti che il paziente
possa aver ingerito, anche se in passato non si era mai verificato il fatto; 2) se fosse dovuta all’assunzione del farmaco vildagliptin da poco inserito.
In letteratura sono riportati casi di ipersensibilità a DPP-IV inibitori (come anafilassi, angioedema e dermatiti esfoliative che
includono la sindrome di Steven-Johnson). Di fatto, negli studi
premarketing, il rischio di angioedema associato all’assunzione
di vildagliptin non è da considerarsi significativo, comparato a
tutti gli altri farmaci ipoglicemizzanti come metfomina, pioglitazone, acarbose, glimepiride con una percentuale dello 0,22% vs
lo 0,15% degli altri farmaci, rispettivamente. Ciò che sembra,
invece, incidere significativamente, dai dati della letteratura, è
l’associazione della terapia con DPP-IV inibitori e gli ACE-inibitori: gli inibitori del DPP-IV, infatti, riducono la degradazione
delle incretine, ma anche la degradazione di altri peptidi, come la sostanza P, che può essere implicata nella patogenesi
dell’angioedema associato all’assunzione degli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE). Pertanto, mentre non
viene segnalata una concomitanza stretta fra l’assunzione di vildagliptin e angioedema, è invece segnalata in alcune metanalisi
come ci sia un incrementato rischio di angioedema fra pazienti
in trattamento con DPP-IV inibitori e ACE-inibitori 1.
Considerando, quindi, che il nostro paziente era da anni in trattamento con perindopril, non potendo escludere l’evento correlato all’assunzione farmacologica, abbiamo deciso di sospendere
immediatamente il trattamento con vildagliptin e siamo tornati
a prescrivere, per il momento, metformina 500 mg al mattino e
1000 mg a pranzo e cena con strette indicazioni dietetiche e di
impegno nell’attività fisica e con l’indicazione a ripresentarsi al
controllo dopo un mese con gli esami glicometabolici.
Dopo un mese il paziente si ripresenta al controllo ambulatoriale con Hb glicosilata costantemente elevata (7,6%), una
glicemia basale di 187 mg/dl e con controlli delle glicemie
capillari basali e post prandiali costantemente non a target.
Inoltre, presenta un valore della trigliceridemia persistentemente elevato (201 g/dl), nonostante riferisca di aver assunto
più rigorosamente omega 3.
Decidiamo quindi di dover inserire un secondo farmaco ipoglicemizzante e quindi di associare alla metformina alle stesse
dosi, dapaglifozin 10 mg 1 cp, da assumere al mattino. Dapaglifozin appartiene a una nuova categoria di farmaci ipoglicemizzanti, gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo
2 (SGLT2), che riducono il riassorbimento renale di glucosio.
Il rene svolge una parte importante nella regolazione dell’omeostasi glicemica attraverso la gliconeogenesi, l’uptake di glucosio
dal circolo e in quanto organo responsabile del riassorbimento
del glucosio, tutto il glucosio filtrato è riassorbito nei tubuli prossimali attraverso il co-trasportatore sodio-glucosio SGLT-2 responsabile del 90% del riassorbimento (nel segmento S1-S2)
e attraverso il co-trasportatore SGLT-1 responsabile di circa il
10% del riassorbimento (nel segmento S3). Nel diabete mellito
tipo 2, il SGLT-2 è maggiormente espresso e il riassorbimento
del glucosio è aumentato come meccanismo di compenso per
consentire un risparmio di glucosio e quindi un risparmio energetico. Il meccanismo d‘azione degli SGLT-2 inibitori è quello di
garantire, con un meccanismo insulino-indipendente, la riduzione del riassorbimento renale di glucosio in soggetti con scarso
compenso glicemico 2.
Dopo tre mesi, il paziente torna al controllo presentando un miglioramento del compenso glicemico e perdita di peso. Sicuramente, ha anche iniziato a modificare lo stile di vita e la compliance dietetica. Alla visita presenta un peso di kg 101, BMI
di 31,9, circonferenza vita 108 cm, Hb glicosilata di 7,1%, con
glicemia basale di 143 mg/dl e post prandiale di 152 mg/dl.
La trigliceridemia è di 178 mg/dl, quindi in decremento. Il valore dell’albuminuria è di 22 mg/24 ore e la creatininemia di
0‚76 mg/dl. Il valore della pressione arteriosa alla misurazione
in ambulatorio è di 140/80 e comunque il paziente riferisce rilevazioni costantemente più basse. Come è atteso è presente
glicosuria. Il paziente ha riferito un aumento significativo della
frequenza delle minzioni soprattutto nelle ore del mattino per
le prime tre settimane, poi diminuita e comunque non tale da
dover interrompere il trattamento; non ha presentato infezioni
genitali, che a volte possono essere un effetto collaterale all’assunzione delle glifozine: pertanto si decide di proseguire con la
terapia attuale, che ha dato beneficio.
179
L. Sali
Conclusioni
A nostro avviso l’introduzione di un SGLT2 inibitore (dapaglifozin) ha avuto effetto positivo sia sul miglioramento del compenso glicometabolico, ma anche per gli effetti extraglicemici. In
particolare la riduzione del peso corporeo e della circonferenza vita, quindi riduzione del grasso viscerale, indotta in parte
dal farmaco oltre che dal trattamento dietetico, la riduzione, pur
modesta ma costante, dei valori pressori, soprattutto sistolici, ha
verosimilmente anche un effetto benefico sulla riduzione della
trigliceridemia.
È certamente opportuno, per questa nuova classe di farmaci,
tipizzare il paziente, escludendo soggetti per cui esiste la possibilità di un deficit insulinico.
In particolar modo il soggetto che può beneficiare del trattamento
è un paziente diabetico tipo 2 di recente insorgenza o anche già
noto (in quanto è dimostrata l’efficacia di dapaglifozin indipendentemente dalla durata di malattia), non compensato, in terapia
con metformina o anche in trattamento con metformina e/o insulina, con o senza microalbuminuria e con conservata funzionalità renale (GFR < 60 ml/min), iperteso, sovrappeso o obeso, con
obesità viscerale in cui è auspicabile un buon controllo pressorio
e un calo ponderale.
180
Gli SGTL2 inibitori sono quindi da considerare un’importante opzione terapeutica, oltre ai già noti e utilizzati farmaci incretinici,
nel paziente affetto diabete tipo 2 con le caratteristiche sopracitate e come aggiunta al trattamento con metformina, considerando anche la dimostrata durata nel tempo (“durability”)
dell’effetto per quanto riguarda il calo ponderale e il controllo
glicometabolico negli studi di confronto con altri farmaci e in
modo particolare con sulfanilurea 2 3.
Bibliografia
Brown NJ, Byiers S, Carr D, et al. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
use associated with increased risk of ACE inhibitor-associated angioedema. Hypertension 2009;54:516-23.
1
Nauck MA. Update on developments with SGLT2inhibitors in management of type 2 diabetes. Drug design, Development and Therapy
2014:8:1335-80.
2
Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, et al. Dapagflifozin versus glipizide
as add-on therapy in patient with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52 week,
double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care
2011;34:2015-22.
3
MeDia 2015;15:181-184
TUTTO DIABETE
Ruolo di Exenatide LAR
nella gestione del paziente
con diabete mellito tipo 2
Riccardo Candido1
Maria Antonietta Pellegrini2
Giuseppe Felace3
Patrizia Li Volsi4
Paola Gelisio5
Claudio Taboga6
Laura Tonutti2
Carla Tortul7
Roberta Assaloni7
Barbara Brunato7
Carmela Vinci8
1
S.S. Centro Diabetologico Distretto 3, A.A.S. 1
Triestina, Trieste
2
S.O.C. di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo,
AOU di Udine, Udine
3
Diabetologia e Malattie Metaboliche, Presidio
Ospedaliero di Spilimbergo, A.A.S. 5 Friuli Occidentale,
Pordenone
4
S.S.D. Diabetologia, AO di Pordenone, A.A.S. 5 Friuli
Occidentale, Pordenone
5
U.O Semplice di Diabetologia, ULSS 12 Veneziana,
Venezia
6
Ambulatori Diabetologici, A.A.S. 3 Alto Friuli-CollinareMedio Friuli
7
S.O.S. di Diabetologia, A.A.S. 2 Bassa FriulianaIsontina, Monfalcone, Gorizia
8
UOSD Diabetologia, ULSS 10, S. Donà di Piave,
Venezia
Parole chiave
Diabete tipo 2
GLP-1 agonisti
Exenatide LAR
Indirizzo per la corrispondenza
Riccardo Candido
[email protected]
Introduzione
Nel corso degli ultimi anni sono stati inseriti nell’armamentario farmacologico per il paziente con diabete mellito tipo 2 (DMT2) nuove classi di farmaci e tra queste quelle che agiscono sul sistema delle incretine risultano
essere di particolare interesse non solo per la loro efficacia in termini di
riduzione dell’emoglobina glicata (HbA1c), ma anche per i loro effetti sul
peso corporeo, sulla pressione arteriosa e sull’assetto lipidico, che rendono questi farmaci potenzialmente utili per ottenere un effetto benefico sul
rischio cardiovascolare globale associato al DMT2. Due sono le classi di
farmaci, attualmente in uso, che agiscono sul sistema delle incretine: la
prima coinvolge l’uso di peptidi sintetici con effetti glucoregolatori simili
a quelli del GLP-1 endogeno (agonisti del recettore del GLP-1); la seconda utilizza gli inibitori della dipeptidil-peptidasi (DPP)-4, piccole molecole
che inibiscono l’attività proteolitica dell’enzima DPP-4 e incrementano le
concentrazioni endogene di GLP-1 1. Tra queste due classi, gli agonisti
del recettore del GLP-1 sono quelli che nei diversi studi hanno dimostrato maggior efficacia sia sul controllo glicemico, sia sulle altre anormalità
metaboliche e cardiovascolari associate al DMT2 2.
Oggi è possibile riconoscere due gruppi di agonisti del recettore del
GLP‑1: gli “short-acting” (exenatide BID, lixisenatide) oppure i “long-acting” (liraglutide, exenatide LAR, dulaglutide, albiglutide) 2. Il profilo farmacocinetico di questi farmaci e la stabilità di concentrazione sono legati essenzialmente all’emivita e quindi alla modalità di somministrazione, che
per le diverse molecole oscilla tra due iniezioni al giorno a un’iniezione
una volta a settimana. Andamenti sinusoidali della concentrazione sono
maggiormente garantiti dai GLP-1RA short-acting, mentre sono i longacting a mantenere nei diversi giorni una concentrazione ematica costantemente più elevata. Le diverse molecole sono state confrontate in termini
di glicemia a digiuno, glicemia post-prandiale, HbA1c, riduzione del peso
corporeo e tollerabilità in studi di confronto testa a testa 3-8. In generale,
le molecole long-acting si sono rivelate sistematicamente più efficaci di
quelle short-acting, evidenziando riduzioni dell’HbA1c e della glicemia a
digiuno maggiori 2 9. Viceversa, nei diversi studi, si è osservato un leggero
vantaggio delle molecole short-acting sul controllo della glicemia postprandiale 2 9. Guardando alle evidenze emerse dai trial clinici, quello che è
in sostanza un miglior profilo di efficacia dei long-acting si accompagna,
tuttavia a un maggior numero di effetti collaterali e a una minore tollerabilità 9. La percentuale di pazienti che hanno riferito nausea, l’effetto
collaterale più comune con questi farmaci, a seguito del trattamento è
181
R. Candido et al
tendenzialmente maggiore nei gruppi trattati con i long-acting.
In ogni caso, questo effetto si manifesta solo nelle prime settimane di trattamento ed è causa di sospensione della terapia in
un numero molto limitato di casi. Per la natura stessa degli studi
di registrazione, gli accurati criteri di selezione, le caratteristiche dei pazienti arruolati e la modalità di conduzione degli studi
stessi si possono determinare delle differenze rispetto a quanto
poi osservato nella pratica clinica. Questo è uno degli aspetti
che, a volte, determina la mancata risposta clinica di alcuni pazienti quanto vengono posti in trattamento con questa classe di
farmaci. Ancora pochi sono gli studi che ab­biamo valutato l’efficacia e la tollerabilità di exenatide LAR nella pratica clinica e
le caratteristiche cliniche che possono predire la risposta al farmaco sulla base di dati della real-life.
Sulla base di queste premesse, scopo di questo studio è stato,
pertanto, quello di:
1. analizzare l’efficacia del trattamento, a breve termine (3-6
mesi), con exenatide LAR, sui parametri glicemici, sul peso
e sulla pressione arteriosa;
2. valutare la tolleranza al farmaco e il rischio ipoglicemico;
3 valutare retrospettivamente le caratteristiche cliniche dei
pazienti posti in trattamento con tale farmaco e le terapie
ipoglicemizzanti di associazione al fine di identificare eventuali parametri predittori di fallimento al trattamento;
L’analisi è stata effettuata partendo da una popolazione ambulatoriale di pazienti affetti da DMT2 afferenti ad alcune Strutture
di Diabetologia del Friuli Venezia Giulia e del Veneto.
Materiali e metodi
Si tratta di uno studio osservazionale retrospettivo, della durata
massima di 6 mesi, effettuato su tutti i soggetti adulti affetti da
DMT2, afferenti ad alcune Strutture di Diabetologia del Friuli Ve-
nezia Giulia e del Veneto, che soddisfacevano i criteri di utilizzo
del trattamento con l’agonista recettoriale del GLP-1, exenatide
LAR, secondo gli Standard Italiani per la cura del diabete mellito 10.
I soggetti arruolati sono stati tutti quelli posti in terapia con exenatide LAR, in associazione alla pre-esistente terapia con ipo­
glicemizzanti orali, nel periodo compreso tra marzo 2014 (periodo in cui si è reso disponibile il farmaco in Italia) e dicembre
2014.
Sono stati esclusi dall’analisi i soggetti con diabete mellito di
tipo 1, anamnesi positiva per pancre­atite acuta o cronica e insufficienza renale (GFR < 60 mL/min/1,73 mq).
I parametri analizzati sono stati: età, sesso, anni di malattia,
peso, BMI, HbA1c, glicemia a digiuno, glicemia post-prandiale,
pressione arteriosa sistolica e diastolica. Le visite di follow-up
sono state eseguite a 3 e 6 mesi dall’inizio del trattamento con
exenatide LAR.
La terapia con exenatide LAR è stata impostata, seguendo le indicazioni AIFA sull’uso del farmaco, alla dose di 2 mg/settimana
sottocute, in combinazione con la precedente terapia ipoglicemizzante, considerando la possibilità di ridurne la posologia in
caso di aumentato rischio di ipoglicemia.
Considerato che l’osservazione era in itinere, non tutti i pazienti inclusi nello studio hanno completato l’osservazione finale a
6 mesi a causa del diverso tempo di inizio di assunzione della
terapia. Del totale degli 89 pazienti, 25 sono arrivati al controllo
di 6 mesi.
I dati raccolti sono stati registrati su foglio di calcolo Excel di
Windows 7. Per ogni variabile continua esaminata si sono calcolati gli indici riassuntivi: media ± deviazione standard per le
variabile con distribuzione normale, mediana e range interquartilico per variabili con distribuzione non gaussiana. La normalità
delle distribuzioni delle variabili è stata verificata con il test di
Tabella I. Principali caratteristiche cliniche e parametri di laboratorio della popolazione studiata al basale.
Parametri
Totale
89 paz.
Maschi
44 paz. (49,4%)
Femmine
45 paz. (50,6%)
Età (anni)
61 ± 7
60 ± 9
62 ± 8
Peso (kg)
101,2 ± 17,4
105,7 ± 16,7
97,3 ± 17,2
BMI (kg/m2)
36,0 ± 5,9
34,9 ± 5,4
37,0 ± 6,3†
Glicemia a digiuno (mg/dl)
165 ± 43
165 ± 42
165 ± 44
Glicemia post-prandiale (mg/dl)
185 ± 44
182 ± 46
188 ± 44†
7,72 ± 0,85
7,9 ± 0,9*
7,5 ± 0,8
Durata del diabete (anni)
9,7 ± 6,5
9,6 ± 5,5
9,7 ± 7,4
Durata del follow-up (mesi)
3,2 ± 2,0
3,1 ± 2,1
3,3 ± 1,9
Pressione arteriosa sistolica (mmHg)
138 ± 14
137 ± 13
138 ± 15
Pressione arteriosa diastolica (mmHg)
79 ± 8
78 ± 7
78 ± 9
HbA1c (%)
I dati sono espressi come media ± DS. * p < 0,01 vs femmine. † p < 0,01 vs maschi.
182
Ruolo di Exenatide LAR
* p <0,001 vs basale (-1,06%)
HbA1c (%)
8
7,5
7
6,5
6
Basale
Fine studio
Figura 1.
Efficacia dell’exenatide LAR rappresentata dalla riduzione
significativa del valore di emoglobina glicata a fine studio.
Shapiro-Wilk. Le differenze al basale per ogni variabile continua, sono state valutate con il test di Mann-Withney nel caso
di variabili non parametriche o con il test t-Student nel caso di
variabili gaussiane. Il livello di significatività è stato fissato per
un valore del p-value < 0,05.
Risultati
La popolazione individuata era costituita da 89 soggetti, 45 F
(50,6%) e 44 M (49,45), con età anagrafica media di 61 ± 7 anni (range 41-78 anni) e un’età media di malat­tia di 9,68 ± 6,52
anni (range 1-38 anni). Le caratteristiche generali della popolazione al basale sono indicate in Tabella I.
Per tali caratteristiche generali non si sono osservate differenze
significative tra maschi e femmine, a parte un valore di HbA1c
maggiore nei maschi e un valore di BMI e di glicemia post-prandiale superiori nelle femmine.
Il trattamento con exenatide LAR ha comportato, rispetto al valore basale, una ri­duzione significativa (p < 0,01) del valore medio dell’HbA1c (-1,06%), della glicemia a digiuno (-24 mg/dl) e
di quella post-prandiale (-39 mg/dl) (Fig. 1, Tab. II). Parallelamente al miglioramento del controllo glicemico si è osservata
anche una riduzione signi­ficativa del peso corporeo, del BMI e
della pressione arteriosa sistolica (p < 0,01 per tutti i parametri).
Mentre non si sono osservate differenze per quanto riguarda la
pressione arteriosa diastolica (Tab. II).
L’analisi dei diversi trattamenti associati all’exenatide LAR ha
dimostrato che il farmaco era utilizzato nel 58% dei casi in combinazione con sola metformina, nel 29% in triplice associazione
con metformina e sulfaniluree, nel 7% con sola sulfanilurea e
nel 5% in combinazione con metformina e pioglitazone.
Durante l’osservazione solo 9 degli 89 soggetti non hanno completato il follow-up a 6 mesi: 3 per fallimento farmacologico della exenatide LAR (mancata riduzione dell’emo­globina glicata), 5
per intolleranza (nausea, diarrea e vomito) e 1 per reazione nel
sito di iniezione.
Il trattamento con exenatide LAR era associato globalmente a
un basso rischio di ipoglicemie (3,4% dei pazienti), che erano
a carico esclusivamente dei pazienti che associavano, al GLP-1
agonista, una sulfanilurea.
Infine, la valutazione per sottogruppi dell’efficacia del trattamento, espressa in termini di riduzione di HbA1c, evidenziava
come il farmaco fosse tanto più efficace quanto minore era la
durata di malattia e questo indipendentemente dal valore di
HbA1c al basale (Tab. III). In aggiunta, l’associazione di exenatide LAR con una sulfanilurea era associato a una minor efficacia
del farmaco e a una maggior probabilità di andare incontro a un
fallimento terapeutico.
Discussione
La terapia con exenatide LAR conferma, nella real life, i dati di
efficacia sia in termini di controllo glicemico sia di effetti sul
peso corporeo e sul BMI, riportati in letteratura 3 7. La nostra osservazione evidenzia come tale effetto si verifica già nel breve
termine (entro 6 mesi dall’inizio del trattamento) e che il trattamento è in grado di ridurre in maniera significativa sia la glicemia a digiuno sia quella post-prandiale. Nella pratica clinica dei
Tabella II. Andamento dei principali parametri in studio al basale e a fine studio.
Parametri
Basale
Fine studio
Differenza
Glicemia a digiuno (mg/dl)
165 ± 43
141 ± 26*
-24
Glicemia post-prandiale (mg/dl)
185 ± 44
146 ± 22*
-29
101,2 ± 17,4
97,2 ± 14,8*
-4
Peso (kg)
BMI (kg/m )
36,0 ± 5,9
34,9 ± 5,8*
-1,1
Pressione arteriosa sistolica (mmHg)
138 ± 14
130 ± 11*
-8
Pressione arteriosa diastolica (mmHg)
79 ± 8
78 ± 9
-1
2
I dati sono espressi come media ± DS. * p < 0,01 vs basale.
183
R. Candido et al
Tabella III. Variazioni di emoglobina glicata in relazione alla durata di malattia.
Durata di malattia
HbA1c media al basale (%)
HbA1c media ultimo follow-up (%)
HbA1c delta (%)
< 5 anni
7,98
6,54
-1,44
5-10 anni
8,21
6,95
-1,26
> 10 anni
7,77
7,22
-0,55
nostri Centri la tendenza è quella di iniziare il trattamento con
questo farmaco nei pazienti francamenti obesi (BMI > 35), con
durata di malattia mediamente elevata e controllo glicemico non
adeguato, con iperglicemia sia a digiuno sia post-prandiale. Tale atteggiamento prescrittivo è analogo a quello rilevato per un
altro GLP-1 agonista, la liraglutide, in un precedente studio effettuato nel 2011 presso i Centri Diabetologici del Friuli Venezia
Giulia 11: in sostanza dopo 4 anni i diabetologi tendono a prescrivere gli agonisti recettoriali del GLP1 “long acting” a pazienti
con le medesime caratteristiche fenotipiche.
In aggiunta, il comportamento osservato è quello di associare,
prevalentemente, in duplice combinazione, l’exenatide LAR, alla
terapia con metformina o sulfanilurea o in triplice combinazione
con metformina e sulfanilurea.
La riduzione della pressione arteriosa sistolica, da noi rilevata,
conferma ulteriormente l’efficacia di questa molecola nel migliorare il rischio cardiovascolare nei pazienti con DMT2.
Confrontando i dati di tollerabilità che emergono dalla letteratura, con quelli osservati nella pratica clinica, emerge come per
questo farmaco gli effetti collaterali si verificano in una percentuale molto più bassa nella real life sia per quanto riguarda quelli a livello del tratto gastrointestinale, sia per le reazioni nel sito
di iniezione 2 9.
Infine, una bassa percentuale di pazienti è andato incontro alla
sospensione del farmaco per fallimento terapeutico, quantomeno nel breve termine.
In conclusione, nella nostra esperienza clinica i dati raccolti confermano i potenziali effetti benefici della exenatide LAR sia sul
controllo glicemico, sia sugli altri fattori di rischio cardiovascolare (peso, BMI e pressione arteriosa). A questo si aggiunge la
buona tollerabilità e sicurezza del farmaco (solo 6 pazienti hanno sospeso il trattamento per intolleranza). La tendenza a utilizzare il farmaco prevalentemente in pazienti con lunga durata di
malattia e associato alle sulfaniluree, fattori questi che aumentano la probabilità di fallimento terapeutico, inducono a rivedere alcuni comportamenti della nostra pratica clinica al fine di
sfruttare al meglio le caratteristiche e l’efficacia di tale classe di
farmaci. Il proseguimento del monitoraggio, nel tempo, di questi
pazienti ci permetterà di definire ancora meglio nel lungo termine l’efficacia e la tollerabilità del farmaco
184
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9
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10
Candido R, Pellegrini MA, Felace G, et al. Ruolo di Liraglutide nella
gestione dei pazienti con diabete tipo 2: l’esperienza della Regione
Friuli Venezia Giulia. In: Atti del Congresso Nazionale della Società Italiana di Diabetologia, Torino, 23-26 maggio 2012. Il Diabete
2012:97.
11
MeDia 2015;15:185-188
NOTIZIE dal MONDO della diagnostica
Autocontrollo Glicemico
nel paziente con diabete mellito
Graziano Di Cianni
Emilia Lacaria
UOC Diabetologia e Malattie del Metabolismo,
ASL 6 Livorno
Indirizzo per la corrispondenza
Graziano Di Cianni
[email protected]
Il diabete mellito rappresenta un rilevante problema sanitario e il suo progressivo aumento nella nostra popolazione espone a conseguenze potenzialmente devastanti per l’organizzazione sanitaria del paese.
Componente essenziale della gestione del diabete è l’autocontrollo glicemico (SMBG). Questo termine fa riferimento alla misurazione strutturata
della glicemia capillare, all’interpretazione dei risultati glicemici ottenuti e
ai conseguenti interventi terapeutici coerenti a migliorarli 1.
Il monitoraggio della glicemia capillare riveste un’importanza fondamentale seppur differente nella cura dei diversi tipi di diabete mellito. L’autocontrollo quotidiano è indispensabile nella gestione della malattia diabetica tipo 1, sia per ottenere un buon controllo glicometabolico, sia per
ridurre il rischio di ipoglicemia 2-6. L’importanza del ruolo dell’automonitoraggio glicemico e la frequenza dei controlli nella cura del diabete mellito
tipo 2 appare, invece, ancora non ben definito. Esso rappresenta tuttavia,
la modalità più efficace per il controllo dell’iperglicemia postprandiale e,
quindi, per l’adozione della terapia più appropriata e personalizzata del
singolo paziente 1 7-9.
È fondamentale quindi fare una distinzione tra ruolo del SMBG nel diabete
tipo 1 piuttosto che nel diabete tipo 2:
• nel diabete mellito tipo 1, la maggior parte degli studi clinici ha evidenziato il ruolo centrale dell’autocontrollo nel raggiungimento di un
buon controllo glicemico. Il monitoraggio glicemico domiciliare nel paziente diabetico tipo 1 deve essere eseguito prima di ogni iniezione di
insulina in modo tale da aggiustarne eventualmente il dosaggio, sia in
base al valore della glicemia, sia al contenuto di carboidrati del pasto.
Nei pazienti in terapia intensiva multiiniettiva e/o con microinfusore
il controllo delle glicemie capillari, secondo le raccomandazioni ADA
(American Diabetes Association), dovrebbe essere eseguito sistematicamente prima dei pasti e degli spuntini, occasionalmente dopo i
pasti principali, prima di andare a letto e prima di un esercizio fisico,
sempre nel sospetto di ipoglicemia, dopo la correzione delle ipoglicemie, prima di guidare. In questi pazienti l’automonitoraggio glicemico
rappresenta uno strumento fondamentale finalizzato ad adeguare la
dose di insulina in rapporto all’attività fisica e a ridurre il rischio di
ipoglicemia, e per tale motivo esso deve essere considerato come un
componente essenziale dell’autogestione quotidiana di questo tipo di
pazienti. L’uso dell’autocontrollo per raggiungere un obiettivo glicemico il più possibile vicino alla normalità consente di ridurre il rischio di
complicanze microangiopatiche nel diabete tipo 1 2 3;
• le evidenze inerenti l’automonitoraggio glicemico nel diabete mellito
tipo 1 sono verosimilmente trasferibili anche al paziente diabetico
tipo 2 in trattamento insulinico intensivo. Inoltre l’automonitoraggio
a digiuno si è dimostrato essenziale anche per il raggiungimento di
un buon controllo glicemico nel diabetico tipo 2 in trattamento con
185
G. Di Cianni, E. Lacaria
antidiabetici orali associati a un’insulina a lunga durata
d’azione 10;
• nel diabete tipo 2 non insulino-trattato, il ruolo dell’autocontrollo è ancora controverso. A favore del monitoraggio glicemico sono i risultati emersi dallo studio PRISMA, che sottolineano come un monitoraggio intensivo strutturato eseguito
in soggetti diabetici tipo 2 non in terapia insulinica (4 misurazioni/die per 3 gg/settimana) determini una riduzione dell’HbA1c significativamente maggiore rispetto ai soggetti che
non eseguivano tale monitoraggio 11 12.
L’ultima metanalisi pubblicata dalla Cochrane 13 evidenzia, inoltre, che l’autocontrollo glicemico nei soggetti non insulino-trattati di nuova diagnosi, al follow-up a 1 anno, si traduce in una
riduzione significativa dei livelli di HbA1c rispetto al gruppo di
controllo. Tale dato sottolinea quindi come l’inizio di un precoce
intervento educativo, entro il primo anno dalla diagnosi, permetta di ottenere un migliore effetto a lungo termine 14.
Autocontrollo strutturato e personalizzato
Il termine autocontrollo “strutturato” si riferisce sostanzialmente
all’esecuzione del test glicemico capillare con la giusta frequenza, al momento giusto e nella giusta situazione. La frequenza dei
controlli glicemici deve essere determinata su base individuale
tenendo conto del tipo di diabete e dello schema di terapia.
Alla luce di quanto sopra, le raccomandazioni ADA e gli Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito 7 15 hanno individuato
cinque classi di pazienti, in funzione della terapia e del quadro
clinico.
1. Pazienti in trattamento insulinico intensivo (trattamento
multi-iniettivo o microinfusore): sono necessari, di regola, 5
controlli/die ma è possibile effettuare 4 controlli/die in condizioni di controllo glicemico stabile. Per i pazienti in terapia
con microinfusore, per le pazienti con diabete pregestazionale in gravidanza e per i soggetti con età inferiore a 18 anni
sono suggeriti 6-8 controlli/die; un controllo più stretto può
essere necessario nei bambini più piccoli. Anche per i pazienti che iniziano il trattamento insulinico è auspicabile un
numero maggiore di controlli (6-7/die) per il primo trimestre.
È consigliato un numero illimitato di controlli in condizioni di
squilibrio glicemico o malattie intercorrenti, per periodi limitati alla risoluzione dell’evento.
2. Pazienti in trattamento insulinico non intensivo o in trattamento combinato: si consiglia un numero di controlli quotidiani pari al numero di iniezioni +20% in condizioni di
controllo glicemico stabile. Nei pazienti che presentano un
rischio elevato di ipoglicemia o conseguenze potenzialmente gravi dell’ipoglicemia (coronaropatia, vascolopatia cerebrale, retinopatia proliferante) e nei soggetti che svolgono
professioni in grado di esporli a un rischio potenzialmente grave di ipoglicemie è consigliabile un monitoraggio più
186
stretto (2-4 controlli/die). Per i pazienti che iniziano il trattamento insulinico possono essere utili un numero maggiore
di controlli (2-4/die) per il primo trimestre. È consigliato un
numero illimitato di controlli in condizioni di squilibrio glicemico o malattie intercorrenti, per periodi limitati alla risoluzione dell’evento.
3. Pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali secretagoghi (sulfaniluree, glinidi): si consiglia un numero di controlli
pari a un profilo settimanale su 6 punti in condizioni routinarie e fino a 2 controlli/die in presenza di rischio elevato
di ipoglicemia o conseguenze potenzialmente gravi dell’ipoglicemia e nei soggetti che svolgono professioni in grado di
esporli a un rischio potenzialmente grave di ipoglicemie. Per
i soggetti diabetici non insulino-trattati è raccomandato un
automonitoraggio più intensivo, concentrato in brevi periodi
di tempo (3-6 mesi), alla diagnosi e periodicamente, soprattutto quando viene modificata la terapia, per raccogliere dati
che facilitino l’identificazione degli andamenti della glicemia
nel corso della giornata. è consigliato un numero illimitato di
controlli in condizioni di squilibrio glicemico o malattie intercorrenti, per periodi limitati alla risoluzione dell’evento.
4. Pazienti in trattamento dietetico e/o con farmaci insulinosensibilizzanti e/o incretino-mimetici e/o antiperglicemici:
viene suggerito un automonitoraggio concentrato in brevi
periodi di tempo, all’inizio della malattia e periodicamente,
per raccogliere dati che facilitino l’identificazione degli andamenti della glicemia nel corso della giornata, ad esempio
un profilo a 6 punti al mese, o un profilo per 6 giorni ogni
trimestre. È consigliato un numero illimitato di controlli in
condizioni di squilibrio glicemico o malattie intercorrenti, per
periodi limitati alla risoluzione dell’evento.
5. Pazienti con diabete gestazionale: la frequenza dei controlli
suggerita per le donne con diabete gestazionale in trattamento dietetico è di 2 controlli/die. Si deciderà per l’eventuale intensificazione del monitoraggio in relazione alle singole situazioni cliniche, fino allo schema a 7-8 punti/die per
le pazienti in trattamento insulinico intensivo.
L’autocontrollo glicemico è uno strumento fondamentale nella gestione quotidiana della malattia diabetica. Esso non è solo un mero strumento di monitoraggio, ma rappresenta un aspetto importante nell’ambito dei programmi di educazione terapeutica.
L’efficacia dell’autocontrollo glicemico dipende anche e soprattutto dalla capacità del personale sanitario di trasferire al paziente le abilità necessarie. La formazione di personale qualificato è
dunque fondamentale nel favorire lo sviluppo delle capacità del
paziente, che dovrebbe quindi essere educato ad avere le abilità
necessarie per effettuare la rilevazione della propria glicemia, saper interpretare i risultati, percepire il nesso fra specifici comportamenti alimentari e comportamentali e i risultati della misurazione glicemica e, infine, essere in grado di attuare comportamenti
correttivi in risposta ai risultati dell’automonitoraggio.
Autocontrollo glicemico nel paziente con diabete mellito
Scelta del glucometro:
differenti strumenti e differenti pazienti
Nella scelta di uno strumento rispetto a un altro è necessario in
prima battuta prendere in considerazione le caratteristiche del
paziente e la situazione ambientale in cui viene utilizzato (Tab.
I). In commercio sono presenti differenti modelli di glucometro e
ciascuno di essi si caratterizza per molteplici aspetti, la maggior
parte dei quali sono riassunti nella Tabella I.
La facilità di utilizzo del glucometro rappresenta un aspetto
fondamentale per lo stesso operatore sanitario (diabetologo, medico di medicina generale, infermiere specializzato) in
quanto, per la valutazione nel tempo dell’autocontrollo, è importante che le informazioni ottenute siano recuperabili con
semplicità dalla memoria. Vi sono delle funzioni base all’interno della memoria del glucometro (glicemia, data, ora) dalle quali non si può prescindere, ed eventuali caratteristiche
più avanzate sono da considerarsi un valido aiuto in relazione
all’intensità della terapia e al grado di compliance e autogestione del singolo paziente. Alcuni strumenti sono inoltre in
grado di registrare e analizzare i dati dell’autocontrollo dopo
download in diversi formati analitici (grafici, indici di variabilità
glicemica, ecc.), consentendo quindi una migliore gestione
della terapia e disponendo di uno strumento obiettivo ai fini
della valutazione delle ipoglicemie.
Le Aziende Sanitarie devono garantire la disponibilità di scelta tra modelli diversi in relazione alla caratteristiche dei singoli pazienti. L’evoluzione tecnologica ha ampiamente favorito la
semplicità d’uso dei devices e la prevenzione di errori di utilizzo
degli stessi 15.
Accuratezza glucometro - Norme ISO
La scelta del glucometro deve rispettare le esigenze, le caratteristiche e le capacità manuali ed intellettive del singolo paziente.
Nelle raccomandazioni a cura di un gruppo di lavoro intersocietario AMD-SID-SIEDP-OSDI-SIBioc-SIMel 16 sono stati definiti
i requisiti qualitativi minimi e quelli desiderabili relativamente
alle prestazioni analitiche, quale strumento guida fondamentale
per operare una scelta accurata dello strumento di monitoraggio glicemico da adottare. Le raccomandazioni esplicitate nel
documento sono allineate a quelle proposte dallo standard ISO
15197 (2003) ma, più di recente, sono state pubblicate 17 le
nuove norme ISO che prevedono requisiti più stringenti per la
valutazione della performance dei dispositivi in termini di accuratezza e precisione (ISO/FDIS 15197). Oltre ad aver definito
criteri maggiormente stringenti di accuratezza sono stati introdotti, inoltre, criteri di valutazione di accuratezza per l’utente e
di valutazione dell’interferenza e dell’ematocrito.
In Italia sono ancora poco diffusi i programmi di Valutazione
Esterna di Qualità (VEQ) dedicati esplicitamente agli strumenti
portatili e quelli operativi presentano problemi ancora non risolti
di commutabilità dei materiali. Appare tuttavia auspicabile che
le strutture di riferimento diabetologico e di laboratorio scelgano una strategia a questo proposito, basata su un programma di
VEQ o su confronto tra dati.
Nell’ambito del controllo di qualità è importante distinguere un
controllo interno da uno esterno. L’esecuzione del controllo di
qualità interno, che dovrebbe essere eseguito dal personale infermieristico competente e in collegamento con la struttura del
laboratorio dedicata alle analisi decentrate, è fondamentale per
la valutazione della precisione e dunque della riproducibilità nel
Tabella I.
Paziente
Glucometro
Età
Dimensioni dello strumento
Tipo e intensità della terapia
Tipo di enzima e le interferenze
Stile di vita
Tecnologia di misura (elettrochimico, reflettometrico)
Eventuale tipo di attività sportiva
Riferibilità della calibrazione (sangue o plasma), caratteristiche analitiche, modalità di calibrazione
Condizioni/temperatura dell’ambiente domestico
Facilità d’uso, modalità d’inserzione ed espulsione della striscia (impatto ambientale-sicurezza), il display e la sua leggibilità
Compliance all’esecuzione dell’automonitoraggio
Possibile determinazione di altri test o parametri calcolati
Capacità di attuare comportamenti correttivi in risposta ai risultati Capacità di interagire via bluetooth o wireless con la pompa insulinica
dell’automonitoraggio
Grado di informatizzazione
Capacità di memorizzare i valori glicemici e di eseguire lo scarico dei
dati in ambulatorio
Limitazioni manuali o visive
Possibile funzione di suggerimento bolo (per i pazienti in terapia insulinica intensiva)
187
G. Di Cianni, E. Lacaria
tempo. La finalità del controllo di qualità interno è quindi quella di identificare tendenze alla deriva o instabilità ed errori di
conservazione dei materiali o di gestione dell’analisi. È comunque importante consultare la competenza del laboratorio per la
pianificazione del programma sulla base del contesto operativo
locale. Obiettivo principale di questo tipo di controllo sono certamente i pazienti in terapia insulinica intensiva, particolarmente
esposti a rischi connessi a errori di determinazione della glicemia e quindi della dose di insulina.
Il controllo di qualità esterno è finalizzato, invece, alla misura dell’inesattezza e va gestita in diretta collaborazione con la
struttura del laboratorio delegata alla gestione delle analisi decentrate, elaborando una strategia gestionale idonea allo specifico contesto locale. L’orientamento è quello di mantenere il
sistema analitico allineato ai criteri minimi proposti dalla norma
ISO 15197.
La riferibilità di ogni tipologia di glucometro può essere ottenuta
attraverso il dosaggio periodico di materiali di controllo interni. Nella gestione dei risultati di tale programma devono essere
definiti a priori i limiti di accettabilità e le eventuali azioni correttive.
effect of intensive treatment of Diabetes on the development and
progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-86.
White NH, Cleary PA, Dahms W, et al. Beneficial effects of intensive
therapy of Diabetes during adolescence: outcomes after the conclusion of the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). J Pediatr 2001;139:804-12.
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Weissberg-Benchell J, Antisdel-Lomaglio J, Seshadri R. Insulin
pump therapy: a meta-analysis. Diabetes Care 2003;26:1079
8.
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effect of
intensive Diabetes treatment on the development and progression
of long-term complications in adolescents with insulin-dependent
diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. J Pediatr 1994;125:177-188
4
The absence of a glycemic threshold for the development of longterm complications: the perspective of the Diabetes Control and
Complications Trial. Diabetes 1996;45:1289-1298
5
Coster S, Gulliford M, Seed P, et al. Monitoring blood glucose control in diabetes mellitus: a systematic review. Health Technol Assess
2000;4:i-93
6
American Diabetes Association-Standards of Medical Care in Diabetes 2015.
7
Pozzilli P, Leslie RD, Chan J, et al. The A1C and ABCD of glycaemia management in type 2 diabetes: a physician’s personalized approach. Diabetes Metab Res Rev 2010;26:239-244
10
Conclusioni
In conclusione, come riportato negli Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito SID e AMD del 2014, l’autocontrollo glicemico deve essere inteso come un vero e proprio strumento
terapeutico da prescrivere secondo precise indicazioni e con la
scelta degli strumenti ritenuti più idonei da parte del diabetologo
e/o del medico di medicina generale dove sia stato istituito un
regime di assistenza integrata; tale prescrizione deve quindi essere preceduta da un addestramento pratico strutturato del personale sanitario e accompagnata da un sistema di distribuzione
capillare assimilabile, per efficienza, a quello dei farmaci 15.
I risultati sul beneficio dell’autocontrollo e la sua importanza
nell’ambito di una strategia globale di cura sono evidenti nel
trattamento del diabete mellito tipo 1 e anche nel diabete mellito
tipo 2 non insulino-trattato molti studi hanno dimostrato come
il SMBG si associ ad un miglioramento del compenso glicometabolico.
La scelta del glucometro non deve essere casuale ma appare
necessario selezionare il device in base alle necessità del singolo paziente e, soprattutto, in grado di rispondere a requisiti
specifici di qualità (ISO 15197).
Bibliografia
Cavalot F, Pagliarino A, Valle M, et al. Postprandial blood glucose
predicts cardiovascular events and all-cause mortality in type 2 diabetes in a 14-year follow-up: lessons from the San Luigi Gonzaga
Diabetes Study. Diabetes Care 2011;34:2237-43.
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The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The
2
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Ceriello A, Gallo M, Armentano V, et al.; Associazione Medici Diabetologi. Personalizing treatment in type 2 diabetes: a self-monitoring
of blood glucose inclusive innovative approach. Diabetes Technol
Ther 2012;14:373-8.
9
White RD. The treat-to-target A1C approach to control type 2 diabetes and prevent complications. Adv Ther 2007;24:545-59
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intensive SMBG management added value in non-insulin-treated
T2DM patients (PRISMA): a study to determine the effect of a structured SMBG intervention. Acta Diabetol 2013;50:663-72.
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Malandas UL, Welschen LMC, Riphagen II, et al. Self monitoring of
blood glucose in patients with type 2 diabetes mellitus who are not
using insulin. Cochrane Database Syst Rev 2012;1:CD005060
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Hemmingsen B, Lund S, Gluud C, et al. Intensive glycaemic control for patients with type 2 diabetes: systematic review with metaanalysis and trial sequential analysis of randomised clinical trials.
BMJ 2011;343:d6898. 14
AMD-SID. Standard italiani per la cura del diabete mellito 2014.
www.standarditaliani.it.
15
AMD-SID-SIEDP-OSDI-SIBioc-SIMel.
Raccomandazioni
per
l’autocontrollo della glicemia nel paziente diabetico - 2012. www.
siditalia.it/pubblicazioni/raccomandazioni.html
16
International Diabetes Federation. IDF Guideline on self-monitoring of blood glucose in non-insulin treated type 2 diabetes - 2008.
http://www.idf.org/guidelines/self-monitoring.
17
MeDia 2015;15:189
Sezione di autovalutazione
Risposte ai precedenti questionari
2015, vol. 15, n. 2
Stile di vita ancestrale e collisione evolutiva . Parte 3 – L’acido
urico: un’amicizia finita male • F. Gregorio, M. Sudano,
D. Gregorio, N. Musacchio
1) Il silenziamento dell’uricasi è presente:
a.
b.
c.
d.
in tutte le scimmie
solamente nelle grandi scimmie
solamente nell’uomo
in tutti i mammiferi del nuovo mondo
2) Il silenziamento dell’uricasi determina livelli di acido urico mediamente:
e. inferiori ai 3 mg/dl nelle popolazioni primitive
f. superiori a 6 mg/dl in tutte le grandi scimmie
g. non modifica sensibilmente i livelli di acido urico rispetto ai mammiferi
che esprimono l’enzima
h. sempre superiori ai 6 mg/dl
3) L’aumento dei livelli di acido urico potrebbe aver determinato vantaggi evolutivi tranne:
a.
b.
c.
d.
l’aumento dell’attività antiossidante
l’aumento della massa e della potenza muscolare
un effetto neuroprotettivo sul sns
un effetto lipogenetico a livello epatico
4) L’acido urico è in grado di determinare:
a. una riduzione della pressione arteriosa
b. un aumento della pressione arteriosa assolutamente sodio-indipendente
c. un aumento della pressione arteriosa solo inizialmente sodioindipendente
d. non ha effetti sulla pressione arteriosa
3) Qual è il numero di pazienti che è necessario operare (NNT) per prevenire un caso di diabete nei successivi 10 anni nei pazienti con prediabete arruolati nello studio SOS?
e. 1,3
f. 7,0
g. 13,0
h. 17,0
4) Quale di questi fattori clinici è risultato aumentare la probabilità di
remissione del diabete dopo chirurgia bariatrica?
a.
b.
c.
d.
maggiore presenza di retinopatia diabetica
maggiore durata del diabete
minore durata del diabete
presenza contemporanea di ipertensione arteriosa
Acromegalia: uno studio di prevalenza in Sicilia • S. Cannavò,
S. Puglisi, O.R. Cotta, S. Inferrera, S. Marino, U. Alecci
1) L’acromegalia è causata più frequentemente da:
a. un macroadenoma ipofisario
b. un microadenoma ipofisario
c. un tumore neuroendocrino
2) Negli studi epidemiologi più recenti basati su registri di malattia, la
prevalenza di acromegalia è intorno a:
a. 1000 casi x milione di abitanti
b. 500 casi x milione di abitanti
c. 100 casi x milione di abitanti
3) L’acromegalia clinicamente silente si può riscontrare più facilmente
nei pazienti con:
La chirurgia bariatrica nel paziente con diabete mellito tipo 2 •
L. Busetto
1) Secondo gli standard dell’ADA, qual è il livello di BMI sopra il quale
la chirurgica bariatrica dovrebbe essere considerata in un paziente
diabetico?
e.
f.
g.
h.
> 50 kg/m2
> 40 kg/m2
> 35 kg/m2
> 30 kg/m2
2) Quale di queste procedure chirurgiche ha la minore mortalità operatoria?
a.
b.
c.
d.
diversione bilio-pancreatica
by-pass gastrico
bendaggio gastrico
sleeve gastrectomy
a. gozzo
b. prolattinoma
c. malattia di Cushing
4) La cosecrezione di TSH in un adenoma GH secernente:
a. maschera gli effetti clinici dell’ipersecrezione di GH
b. esalta gli effetti clinici dell’ipersecrezione di GH
c. non modifica gli effetti clinici dell’ipersecrezione di GH
5) Nei pazienti con acromegalia clinicamente silente i livelli di IGF-1
sono in genere:
a. molto elevati
b. moderatamente elevati
c. normali
189
la soluzione Nathura
per le ferite superficiali e profonde
Numerosi studi pubblicati nella letteratura scientifica hanno dimostrato che l’acido ialuronico è tra le principali sostanze che
favoriscono il processo di guarigione delle ferite, accelerando le
fasi di riparazione tissutale.
Le proprietà chimico-fisiche dell’acido ialuronico sono dovute
alla sua capacità di legare grandi quantità di molecole di acqua,
formando una sostanza viscosa, che gioca un ruolo fondamentale nel mantenimento e nella lubrificazione delle parti mobili,
come ad esempio articolazioni e muscoli.
Inoltre, l’acido ialuronico costituisce uno dei principali componenti del derma, dove agisce da supporto strutturale, donando ai
tessuti tonicità, trofismo ed elasticità. Grazie alle sue proprietà
igroscopiche (capacità di assorbire acqua) regola l’idratazione
dei tessuti e il trasporto di acqua, garantendo il mantenimento
di un ambiente umido, favorevole al processo di rigenerazione
dei tessuti stessi.
Le sue considerevoli proprietà e la sua elevata biocompatibilità
fanno sì che l’acido ialuronico sia impiegato in numerose applicazioni cliniche, oltre che nello skin-care come agente idratante.
In diversi studi clinici l’applicazione topica di acido ialuronico è
risultata essere efficace nel migliorare i processi di guarigione
delle ferite, anche nei casi di ferite profonde o croniche come
radioepiteliti, ulcere venose agli arti inferiori, ulcere diabetiche.
L’applicazione dell’acido ialuronico sulla cute e sulle mucose è
confermata, ad esempio, nei lavori di Nolan (2006) e Lee (2007)
che trattano le ulcere della mucosa orale, e Kogan (2007) che
passa in rassegna i diversi ambiti clinici di utilizzo dell’acido ialuronico: dal settore dell’otorinolaringoiatria a quello chirurgico,
od osteoarticolare.
Durante la guarigione delle ferite l’acido ialuronico gioca un
ruolo importante sia nella fase d’infiammazione sia durante la
proliferazione e la migrazione cellulare. Nelle fasi iniziali, in seguito al ferimento, l’acido ialuronico partecipa, con una funzione meccanica, alla formazione di una struttura provvisoria che
favorisce la diffusione di elementi nutrizionali e l’eliminazione
dei cataboliti dell’accelerato metabolismo cellulare, che si accumulerebbero nella ferita stessa. Durante le fasi di proliferazione
e migrazione cellulare, elevati livelli di acido ialuronico, con il
suo importante carico di acqua, indeboliscono l’ancoraggio delle cellule alla matrice extracellulare, consentendone un rapido
distacco e facilitando la migrazione e la divisione cellulare.
L’ambiente, così favorevole anche alla proliferazione e al meta-
bolismo dei fibroblasti, fa sì che tali cellule producano durante
la fase di granulazione del processo di guarigione, collagene e
sostanza fondamentale, che vanno a riempire la ferita.
Quando il tessuto di granulazione procede verso la maturazione,
i livelli di acido ialuronico precipitano a favore di un aumento di
molecole proteiche che, legandosi all’acido ialuronico stesso,
formano i proteoglicani, elementi strutturali che portano alla generazione di un tessuto più resistente.
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stato ottenuto attraverso tecniche di sintesi biotecnologica.
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per le sue proprietà cicatrizzanti e antinfettive che si compone
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15 ml e in quello da 40 ml, è facile da applicare, non unge, non
contiene parabeni ed è testato per il nichel (inferiore a 1 ppm).
Lietofix® è un dispositivo medico CE 0546, leggere attentamente le avvertenze o le istruzioni per l’uso.
Riferimenti bibliografici
Kogan G, Soltés L, Stern R, et al. Hyaluronc acid: a natural biopolymer
with a broad range of biomedical and industrial application. Biotechnol Lett 2007;29:17-25.
Nolan A, Baillie C, Badminton J, et al. The efficacy of topical hyaluronic
acid in the management of recurrent aphthous ulceration. J Oral
Pathol Med 2006;35:461-5.
Lee JH, Jung JY, Bang D. The efficacy of topical 0.2% hyaluronic acid
gel on recurrent oral ulcers: comparision between recurrent aphthous and the oral ulcers of behcet’s disease. J Eur Acad Dermatol
Venereol 2007;22:590-5.
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Dal 2001 accanto ai Medici che curano il diabete
Direttore scientifico: Antonio Ceriello
La Terapia Insulinica: Problematiche irrisolte, personalizzazione e
prospettive future.
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(2014)
L’innovazione nel trattamento delle dislipidemie
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Novità in tema di chetonemia, chetoacidosi e autocontrollo glicemico
Riccardo Candido, Antonio Ceriello, Carlo B. Giorda, Carla Origlia (2012)
Nuove tecnologie nella cura del diabete. Recenti sviluppi e prospettive
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Alberto Maran (2010)
Le incretine: dalla fisiopatologia all’utilizzo terapeutico
Carlo B. Giorda, Marta Letizia Hribal, Edoardo Mannucci,
Carla Origlia, Salvatore Piro, Francesco Purrello, Giorgio Sesti (2008)
Una visione unitaria dei fattori di rischio,
dalla resistenza insulinica al rischio globale
Alimentazione e terapia dietetica nel sovrappeso
e nel diabete di tipo 2 in trattamento con insulina
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Gerardo Medea, Carla Origlia, Umberto Valentini, Giacomo Zoppini (2007)
Direttore Scientifico:
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Novità iN tema
Alimentazione e terapia dietetica nel diabete giovanile e in gravidanza
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Carlo B. Gorda, Dolores Marzano, Tecla Marchese (2007)
, chetoacido
di chetoNemia
Alimentazione e terapia dietetica nel sovrappeso
e nel diabete di tipo 2 non trattato con insulina
rollo glicemico
Dolores Marzano, Carla Origlia, Tecla Marchese, Antonino Cimino (2007)
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Novità iN teetoacidosi
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ia
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chet
glicem
trolloB. Giord
a, Carla Origlia
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Riccardo Candido,
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OsteoporosiefragilitàosseainMedicinaGenerale
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Checosaèl’ansia:basibiologicheecorrelazionicliniche
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Società italiana
Medicina Gene di
rale
Ro ss i
exenatide 2 mg polvere e solvente per sospensione
iniettabile a rilascio prolungato in penna preriempita
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Bydureon 2 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in penna
preriempita.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni penna preriempita contiene 2 mg di exenatide. Dopo ricostituzione, ogni penna rilascia
una dose di 2 mg in 0,65 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato. Polvere: polvere da
bianca a bianca sporca. Solvente: soluzione limpida, incolore da giallo chiaro a marrone
chiaro.
cod. MP-534
4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Bydureon è indicato nel
trattamento del diabete mellito di tipo 2 in associazione a: • metformina, • sulfonilurea,
• tiazolidindione, • metformina e sulfonilurea, • metformina e tiazolidindione in pazienti
adulti che non hanno raggiunto un adeguato controllo glicemico con la dose massima
tollerata di queste terapie orali. 4.2 Posologia e modo di somministrazione.
Posologia. La dose raccomandata è 2 mg di exenatide una volta a settimana.
I pazienti che passano da exenatide due volte al giorno (BYETTA) a Bydureon possono
manifestare degli aumenti transitori delle concentrazioni di glucosio nel sangue che generalmente migliorano entro le prime due settimane dopo l’inizio della terapia. Quando
Bydureon viene aggiunto alla terapia in atto con metformina e/o un tiazolidindione, la
dose in corso di metformina e/o tiazolidindione può essere mantenuta. Quando Bydureon
è aggiunto alla terapia con una sulfonilurea, una riduzione della dose della sulfonilurea
deve essere presa in considerazione per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Bydureon deve essere somministrato una volta a settimana, lo stesso giorno di
ogni settimana. Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato se
necessario purché la dose successiva sia somministrata almeno un giorno dopo (24 ore).
Bydureon può essere somministrato in qualsiasi momento del giorno, indipendentemente
dai pasti. Se una dose viene dimenticata, deve essere somministrata non appena possibile. Per l’iniezione successiva i pazienti possono tornare al loro giorno scelto per le
iniezioni. Tuttavia, deve essere fatta una sola iniezione nell’arco delle 24 ore. L’uso di
Bydureon non richiede un automonitoraggio aggiuntivo dei livelli di glicemia. Tuttavia,
l’automonitoraggio dei livelli glicemici può diventare necessario per aggiustare la dose
della sulfonilurea. Se, dopo l’interruzione di Bydureon, viene iniziato un differente trattamento antidiabetico è necessario fare attenzione al rilascio prolungato di Bydureon
(vedere paragrafo 5.2). Popolazioni speciali. Pazienti anziani. Non sono richiesti
aggiustamenti della dose in base all’età. Tuttavia, poiché la funzionalità renale generalmente diminuisce con l’età, la funzione renale del paziente deve essere presa in considerazione (vedere pazienti con compromissione renale). L’esperienza clinica nei pazienti
sopra i 75 anni è molto limitata (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione
renale. Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione
renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min). L’esperienza clinica nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min)
è molto limitata (vedere paragrafo 5.2). Bydureon non è raccomandato in questi pazienti.
Bydureon non è raccomandato nei pazienti con malattia renale in stadio terminale o con
grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo
4.4). Pazienti con compromissione epatica. Non sono richiesti aggiustamenti della
dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione
pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di Bydureon in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la
posologia. Modo di somministrazione. Bydureon è adatto all’autosomministrazione
da parte del paziente. Ogni penna deve essere usata da una sola persona ed è monouso. Prima di iniziare il trattamento con Bydureon, si raccomanda fortemente che i pazienti vengano istruiti da un operatore sanitario. Le “Istruzioni per l’utilizzatore” allegaS
e
te alla confezione
devono essere seguite attentamente dal paziente. Ogni dose
deve essere somministrata mediante iniezione sottocutanea nell’addome, nella coscia
o nella parte alta posteriore delle braccia immediatamente dopo la sospensione
della polvere nel solvente. Per le istruzioni sulla sospensione del medicinale prima
S
i
della somministrazione,
vedere
il paragrafo
6.6 e le “Istruzioni per l’utilizzatore”.
M
G
4.3 Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Bydureon
non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Bydureon non deve essere somministrato mediante
iniezione endovenosa o intramuscolare. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol
di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente “senza sodio”. Compromissione renale.
Nei pazienti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi, dosi singole di
exenatide due volte al giorno hanno causato un aumento della frequenza e della gravità delle reazioni avverse gastrointestinali pertanto Bydureon non è raccomandato nei
pazienti con malattia renale in fase terminale o con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min). L’esperienza clinica in pazienti con compromissione renale moderata è molto limitata e l’uso di Bydureon non è raccomandato. Con
exenatide sono stati riportati spontaneamente rari casi di alterazione della funzione
renale, inclusi aumento della creatininemia, deterioramento della funzione renale, peggioramento della compromissione renale cronica e compromissione renale acuta, che
talvolta hanno
richiesto
Alcuni di questi eventi si sono verificati in pazienLa d
eprlaeemodialisi.
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alterare lo stato di idratazione, inclusi nausea,
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vomitoSale/o
diarrea e/osche
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trattamento con medicinali noti per alterare lo
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vatore Alberi
co, Matteo Ba
stato di idratazione/la
renale.
I medicinali assunti contemporaneamente inclulestrie
Raffaella Mic funzione
ri, Serena
Goljevscek,
hieli, Flavio Tab
oga
Antonella Toselli dell’angiotensina,
devano gli inibitori dell’enzima
di ,conversione
gli antagonisti dell’angiotensina II, farmaci
antinfiammatori
non
steroidei e diuretici. La reversibilità dell’alteS
i
M
G
razione della funzione
renale è stata osservata con un trattamento di supporto e con
erie
ditoriale
Depositato presso
AIFA in data 13/07/2
011
ocie tà tali
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edicina enera
le
edic ina
ene rale
l’interruzione dell’assunzione degli agenti potenzialmente responsabili di questi eventi,
incluso exenatide. Patologia gastrointestinale grave. Bydureon non è stato studiato in
pazienti con gravi patologie gastrointestinali, inclusa la gastroparesi. Il suo uso è comunemente associato a reazioni avverse a livello gastrointestinale, comprendenti nausea,
vomito e diarrea. Pertanto, l’uso di Bydureon non è consigliato nei pazienti con gravi patologie gastrointestinali. Pancreatite acuta. L’uso di agonisti del recettore GLP-1 è stato
associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Sono stati riportati spontaneamente
rari casi di pancreatite acuta con Bydureon. La risoluzione della pancreatite è stata osservata con un trattamento di supporto, ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o morte. I pazienti devono essere informati del sintomo
caratteristico della pancreatite acuta: forte e persistente dolore addominale. Se esiste il
sospetto di pancreatite, Bydureon deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento con Bydureon non deve essere ripreso. Si deve esercitare cautela
nei pazienti con storia di pancreatite. Medicinali usati contemporaneamente. L’uso di
Bydureon in associazione ad insulina, derivati della D-fenilalanina (meglitinidi), inibitori
dell’alfa-glucosidasi, inibitori della dipeptidil peptidasi-4 o altri agonisti del recettore
GLP-1 non è stato studiato. L’uso di Bydureon in associazione ad exenatide due volte al
giorno (BYETTA) non è stato studiato e non è raccomandato. Ipoglicemia. Quando negli
studi clinici Bydureon è stato usato in associazione ad una sulfonilurea, il rischio di ipoglicemia è aumentato. Inoltre, negli studi clinici, i pazienti con lieve compromissione renale, sottoposti al trattamento in associazione ad una sulfonilurea, hanno avuto un aumento dell’incidenza dell’ipoglicemia rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Per
ridurre il rischio di ipoglicemia associato all’uso di una sulfonilurea, deve essere presa in
considerazione una riduzione della dose della sulfonilurea. Rapida perdita di peso.
In pazienti trattati con exenatide è stata osservata una rapida perdita di peso >1,5 kg
a settimana. Una perdita di peso di questa entità può avere conseguenze dannose, per
esempio colelitiasi. Interazioni con warfarin. Con l’uso contemporaneo di warfarin ed
exenatide sono stati riportati alcuni casi di aumentato INR (Rapporto Normalizzato
Internazionale), qualche volta associato a sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Interruzione del trattamento. Dopo l’interruzione, l’effetto di Bydureon può continuare
dal momento che i livelli plasmatici di exenatide diminuiscono nell’arco di 10 settimane.
La scelta di altri medicinali e la scelta della dose devono essere valutate di conseguenza,
poiché le reazioni avverse possono continuare e l’efficacia può persistere, almeno in
parte, fino a quando i livelli di exenatide non diminuiscono. 4.5 Interazioni con altri
medicinali ed altre forme di interazione. I risultati di uno studio che usa paracetamolo come marcatore dello svuotamento gastrico suggeriscono che l’effetto di
Bydureon sul rallentamento dello svuotamento gastrico sia minore e non si prevede
che determini delle riduzioni clinicamente significative della velocità e del grado
dell’assorbimento dei medicinali orali somministrati contemporaneamente. Pertanto,
non sono necessari aggiustamenti della dose per i medicinali sensibili al ritardato
svuotamento gastrico. Quando, dopo 14 settimane di terapia di Bydureon, sono stati
somministrati 1000 mg di paracetamolo in compresse, indipendentemente dai pasti,
non sono state osservate variazioni significative dell’AUC del paracetamolo rispetto al
periodo di controllo. La Cmax del paracetamolo è diminuita del 16% (a digiuno) e del 5%
(a stomaco pieno) e il tmax è aumentato da circa 1 ora nel periodo di controllo a 1,4 ore
(a digiuno) e 1,3 ore (a stomaco pieno). Sulfoniluree. La dose di una sulfonilurea può
richiedere un aggiustamento dovuto all’aumentato rischio di ipoglicemia associata alla
terapia con sulfonilurea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I seguenti studi di interazione
sono stati condotti usando 10 mcg di exenatide due volte al giorno ma non con exenatide una volta a settimana. Inibitori della Idrossi Metil Glutaril Coenzima A (HMG
CoA) reduttasi. L’AUC e la Cmax di lovastatina sono state diminuite rispettivamente di
circa il 40% e 28%, e il tmax è stato ritardato di circa 4 ore quando exenatide due volte
al giorno è stato somministrato in associazione ad una singola dose di lovastatina (40
mg) rispetto a lovastatina somministrata da sola. Negli studi clinici a 30 settimane,
controllati con placebo, con exenatide due volte al giorno, l’uso concomitante di exenatide con inibitori della HMG CoA reduttasi non è stato associato ad una corrispondente variazione del profilo lipidico (vedere paragrafo 5.1). Non è richiesto un aggiustamento predeterminato della dose, tuttavia i profili lipidici devono essere monitorati in
maniera appropriata. Warfarin. Quando warfarin è stato somministrato 35 minuti dopo
exenatide due volte al giorno, è stato osservato un ritardo del tmax di circa 2 ore. Non
sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla Cmax o l’AUC. È stato riportato
un aumentato valore dell’INR durante l’uso concomitante di warfarin ed exenatide due
volte al giorno. L’INR deve essere controllato all’inizio della terapia di Bydureon nei
pazienti in trattamento con warfarin e/o derivati cumarinici (vedere paragrafo 4.8).
Digossina e lisinopril. In studi di interazione dell’effetto di exenatide due volte al
giorno sulla digossina e sul lisinopril non sono stati osservati effetti clinici rilevanti
sulla Cmax o sull’AUC; tuttavia, è stato osservato un ritardo del tmax di circa 2 ore.
Etinilestradiolo e levonorgestrel. La somministrazione di un contraccettivo orale
combinato (30 mcg di etinilestradiolo più 150 mcg di levonorgestrel) un’ora prima di
exenatide due volte al giorno non ha modificato l’AUC, la Cmax o la Cmin di etinilestradiolo o levonorgestrel. La somministrazione del contraccettivo orale combinato 35 minuti
dopo exenatide non ha modificato l’AUC, ma ha determinato una riduzione del 45%
della Cmax di etinilestradiolo e una riduzione del 27-41% della Cmax di levonorgestrel ed
un ritardo di 2-4 ore del tmax dovuto allo svuotamento gastrico più lento. La riduzione
della Cmax è di limitata rilevanza clinica e non è necessario nessun aggiustamento della
dose dei contraccettivi orali. Popolazione pediatrica. Sono stati effettuati studi d’interazione con exenatide solo negli adulti. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento.
Donne potenzialmente fertili. A causa del lungo periodo di eliminazione di Bydureon,
le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo durante il trattamento
con Bydureon. Bydureon deve essere interrotto almeno 3 mesi prima della gravidanza
pianificata. Gravidanza. I dati relativi all’uso di Bydureon in donne in gravidanza non
sono adeguati. Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva
(vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Bydureon
non deve essere usato durante la gravidanza ed è raccomandato l’uso di insulina.
Allattamento. Non è noto se exenatide sia escreto nel latte materno. Bydureon non
deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità. Non sono stati effettuati studi di
fertilità sull’essere umano. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso
di macchinari. Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e
sull’uso di macchinari. Quando Bydureon viene usato in associazione ad una sulfonilurea, i pazienti devono essere informati di adottare le necessarie precauzioni per
evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando un veicolo
o usando un macchinario. 4.8 Effetti indesiderati. Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse più frequenti (incidenza ≥5% nei pazienti in trattamento
con Bydureon) sono state principalmente a livello gastrointestinale (nausea, vomito,
diarrea e costipazione). La reazione avversa riportata più frequentemente da sola è
stata la nausea che è stata associata all’inizio del trattamento ed è diminuita con il
proseguo della terapia. In aggiunta, si sono verificate reazioni a livello del sito d’iniezione (prurito, noduli, eritema), ipoglicemia (con una sulfonilurea) e mal di testa. La
maggior parte delle reazioni avverse associate con l’uso di Bydureon sono state di
intensità da lieve a moderata. La pancreatite acuta e la compromissione renale acuta sono state riportate raramente da quando exenatide due volte al giorno è commercializzato (vedere paragrafo 4.4). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse. La
frequenza delle reazioni avverse di Bydureon identificate da studi clinici e segnalazioni spontanee sono riassunte di seguito nella Tabella 1. La fonte dei dati include
due studi controllati con placebo (a 10 e 15 settimane) e 3 studi clinici che confrontano Bydureon ad exenatide due volte al giorno (a 30 settimane), a sitagliptin e pioglitazone (a 26 settimane) e a insulina glargine (a 26 settimane). Le terapie di base
comprendevano dieta ed esercizio fisico, metformina, una sulfonilurea, un tiazolidindione o una associazione di medicinali antidiabetici orali. Inoltre, la Tabella 1 comprende segnalazioni spontanee di eventi che non sono stati osservati negli studi
clinici (frequenza considerata non nota) o che sono stati osservati negli studi clinici,
usando il database degli studi clinici per stimarne la frequenza. Le reazioni sono di
seguito elencate secondo i termini stabiliti dal MedDRA sulla base della classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza assoluta. La frequenza dei pazienti è così
definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000,
<1/100), rara (≥1/10.000, <1/1000), molto rara (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun
gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1. Reazioni avverse di Bydureon identificate dagli studi clinici e dalle segnalazioni spontanee
Classificazione per
sistemi e organi/
reazione avversa
Frequenza
Non
Molto
Comune
comune
comune
Disturbi del sistema immunitario
Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipoglicemia (con una
X1,3
sulfonilurea)
Riduzione dell’appetito
X1,3
Disidratazione
Patologie del sistema nervoso
Cefalea
X1,3
Vertigini
X1,3
Disgeusia
X4
Patologie gastrointestinali
Ostruzione intestinale
X4
Pancreatite acuta
(vedere paragrafo 4.4)
Nausea
X1,3
Vomito
X1,3
Diarrea
X1,3
Dispepsia
X1,3
Dolore addominale
X1,3
Malattia da reflusso
X1,3
gastroesofageo
Distensione addominale
X1
Eruttazione
X1
1
Costipazione
X
Flatulenza
X1,3
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash maculare
e papulare
Prurito e/o orticaria
X1
Edema angioneurotico
Ascesso e cellulite al
sito di iniezione
Iperidrosi
X4
Alopecia
X4
Rara
Molto
rara
Non
nota
X2
X4
X2
X2
X2
X2
Classificazione per
sistemi e organi/
reazione avversa
Frequenza
Non
Molto
Comune
comune
comune
Rara
Molto
rara
Patologie renali e urinarie
Alterata funzione
renale comprendente
compromissione renale
acuta, peggioramento
della compromissione
renale cronica,
compromissione
della funzione renale,
aumento della
creatininemia (vedere
paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Prurito a livello
X1
del sito d’iniezione
Affaticamento
X1,3
Eritema a livello
X1
del sito di iniezione
Rash a livello
X1
del sito di iniezione
Sonnolenza
X1
Astenia
X4
Sensazione di
X4
nervosismo
Esami diagnostici
Aumento del Rapporto
Normalizzato
X4
Internazionale (vedere
paragrafo 4.4)
Non
nota
X2
1
Incidenza basata sul database degli studi clinici con Bydureon n=592 totale (pazienti
trattati con sulfonilurea n=135). 2 Incidenza basata sui dati di segnalazioni spontanee
con Bydureon. 3 Le reazioni erano della stessa classe di frequenza nel gruppo trattato
con exenatide due volte al giorno. 4 Incidenza basata sul database degli studi clinici
di Bydureon n=3111 (inclusi tutti gli studi a lungo termine completati di efficacia e di
sicurezza).
Descrizione di selezionate reazioni avverse. Ipoglicemia. L’incidenza dell’ipoglicemia è aumentata quando Bydureon è stato usato in associazione con una sulfonilurea
(15,9% versus 2,2%) (vedere paragrafo 4.4). Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato con l’uso di una sulfonilurea, può essere considerata la riduzione della dose della
sulfonilurea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Bydureon è stato associato con un’incidenza
significativamente inferiore di episodi di ipoglicemia rispetto all’insulina glargine nei
pazienti che ricevevano anche una terapia di metformina (3% versus 19%) e anche nei
pazienti che ricevevano una terapia di metformina associata a sulfonilurea (20% versus
42%). In tutti gli studi la maggior parte degli episodi (96,8% n=32) di ipoglicemia sono
stati minori e si sono risolti con la somministrazione orale di carboidrati. Un solo paziente ha riportato un episodio di ipoglicemia maggiore poiché ha avuto un basso valore di
glicemia (2,2 mmol/l) e ha richiesto assistenza con un trattamento orale di carboidrati
che ha risolto l’evento. Nausea. La reazione avversa riportata più frequentemente è
stata la nausea. Nei pazienti trattati con Bydureon, generalmente il 20% ha riportato
almeno un episodio di nausea rispetto al 34% dei pazienti trattati con exenatide due
volte al giorno. La maggior parte degli episodi di nausea sono stati da lievi a moderati.
Con la continuazione della terapia, la frequenza si è ridotta nella maggior parte dei
pazienti che inizialmente avevano avuto la nausea. L’incidenza della sospensione della
terapia a causa degli eventi avversi durante lo studio clinico controllato a 30 settimane è
stata del 6% nei pazienti trattati con Bydureon, del 5% nei pazienti trattati con exenatide
due volte al giorno. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione
del trattamento in ciascun gruppo di trattamento sono stati la nausea e il vomito. La
sospensione a causa della nausea o del vomito è stata <1% per i pazienti trattati con
Bydureon e dell’1% nei pazienti trattati con exenatide due volte al giorno. Reazioni a livello del sito di iniezione. Durante i 6 mesi della fase controllata degli studi sono state
riportate reazioni a livello del sito di iniezione con una frequenza maggiore nei pazienti
trattati con Bydureon rispetto ai pazienti trattati con il comparatore (16% versus il range
2-7%). Queste reazioni a livello del sito di iniezione sono state generalmente lievi e
normalmente non hanno portato al ritiro dagli studi. I pazienti possono essere trattati per
alleviare i sintomi mentre continuano il trattamento. Per le iniezioni successive deve essere usato un diverso sito di iniezione ogni settimana. Nelle esperienze post-marketing,
sono stati segnalati casi di ascesso e cellulite al sito di iniezione. Negli studi clinici sono
stati osservati molto frequentemente dei piccoli noduli sottocutanei a livello del sito di
iniezione, in linea con le proprietà note delle formulazioni in microsfere del polimero poly
(D,L-lactide-co-glicolide). La maggior parte dei noduli individuali sono stati asintomatici,
non hanno interferito con la partecipazione allo studio e si sono risolti in 4-8 settimane.
Immunogenicità. In linea con la potenziale immunogenicità dei farmaci proteici e peptidici, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-exenatide a seguito del trattamento
con Bydureon. Nella maggior parte dei pazienti che sviluppano anticorpi, il titolo anticorpale diminuisce nel tempo. La presenza di anticorpi (titolo alto o basso) non è predittiva
del controllo della glicemia per un singolo paziente. Negli studi clinici di Bydureon, circa
il 45% dei pazienti ha avuto un titolo di anticorpi anti-exenatide basso alla fine dello studio. La percentuale complessiva dei pazienti con positività anticorpale è stata consistente in tutti gli studi clinici. In generale, il livello di controllo glicemico (HbA1c) è stato para-
gonabile a quello osservato nei pazienti senza risposta anticorpale. Negli studi di fase 3,
in media, il 12% dei pazienti ha avuto un titolo anticorpale più alto. In una parte di questi
la risposta glicemica a Bydureon è stata assente alla fine del periodo controllato degli
studi; il 2,6% dei pazienti non ha mostrato miglioramenti della glicemia con titoli anticorpali più alti mentre l’1,6% non ha mostrato miglioramenti con negatività anticorpale.
I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-exenatide tendono ad avere più reazioni a
livello del sito di iniezione (per esempio: arrossamento della cute e prurito), ma, d’altro
canto, manifestano eventi avversi di incidenza e tipologia simili ai pazienti che non hanno sviluppato anticorpi anti-exenatide. Per i pazienti trattati con Bydureon, l’incidenza di
reazioni potenzialmente immunogeniche a livello del sito di iniezione (più comunemente
prurito con o senza eritema) nel corso dello studio a 30 settimane e dei due studi a 26
settimane, è stata del 9%. Queste reazioni sono state osservate meno comunemente
nei pazienti con negatività anticorpale (4%) rispetto ai pazienti con positività anticorpale
(13%), con un’incidenza maggiore in quelli con un maggiore titolo di anticorpi. L’esame
di campioni anticorpo-positivi non ha evidenziato alcuna significativa reattività crociata
con peptidi endogeni simili (glucagone o GLP-1). Rapida perdita di peso. In uno studio
clinico a 30 settimane, circa il 3% dei pazienti (n=4/148) trattati con Bydureon ha
manifestato almeno un periodo di tempo di rapida perdita di peso corporeo (la perdita di
peso corporeo rilevata tra 2 visite di controllo consecutive nello studio è stata maggiore
di 1,5 kg/settimana). Aumento della frequenza cardiaca. Un incremento medio della
frequenza cardiaca (FC) di 2,6 battiti al minuto (bpm) rispetto al basale (74 bpm) è
stato osservato in studi clinici aggregati di Bydureon. Il quindici percento dei pazienti
trattati con Bydureon ha avuto incrementi medi della FC ≥10 bpm; approssimativamente dal 5% al 10% di soggetti all’interno degli altri gruppi di trattamento ha avuto
incrementi medi della FC ≥10 bpm. Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione
del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare
qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo “www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili”. 4.9 Sovradosaggio. Gli effetti del
sovradosaggio con exenatide (sulla base degli studi clinici con exenatide due volte al
giorno) includono nausea grave, vomito grave e rapida riduzione della glicemia. In caso
di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda
dei segni clinici e dei sintomi manifestati dal paziente.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria
farmacoterapeutica: Medicinali usati nel diabete, altri ipoglicemizzanti, escluse le insuline. Codice ATC: A10BX04. Meccanismo d’azione. Exenatide è un agonista del recettore del glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) che mostra numerose azioni antiiperglicemiche
del glucagon-like-peptide-1 (GLP-1). La sequenza degli aminoacidi di exenatide si sovrappone in parte a quella del GLP-1 umano. Exenatide ha mostrato in vitro di legarsi al
recettore del GLP-1 umano e di attivarlo con un meccanismo di azione mediato dall’AMP
ciclico e/o da altre vie di segnalazione intracellulare. Exenatide aumenta la secrezione
di insulina dalle cellule beta del pancreas con una modalità glucosio-dipendente. Man
mano che la glicemia diminuisce, la secrezione di insulina rallenta. Quando exenatide
è stato usato in associazione con metformina e/o tiazolidindione, non è stato osservato
nessun aumento dell’incidenza di ipoglicemia rispetto al placebo in associazione con
metformina e/o tiazolidindione, ciò può essere dovuto a questo meccanismo insulinotropico glucosio-dipendente (vedere paragrafo 4.4). Exenatide sopprime la secrezione di
glucagone che è noto essere inappropriatamente elevata nei pazienti con diabete di tipo
2. Concentrazioni più basse di glucagone determinano una riduzione dell’output epatico
di glucosio. Tuttavia, exenatide non altera la normale risposta del glucagone e le altre
risposte ormonali all’ipoglicemia. Exenatide rallenta lo svuotamento gastrico e di conseguenza riduce la velocità con cui il glucosio introdotto con il pasto compare in circolo.
È stato dimostrato che la somministrazione di exenatide riduce l’assunzione di cibo a
seguito di una riduzione dell’appetito e di un aumento del senso di sazietà. Effetti farmacodinamici. Exenatide migliora il controllo glicemico attraverso gli effetti prolungati
sulla riduzione della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete di tipo
2. A differenza del GLP-1 endogeno, Bydureon ha un profilo farmacocinetico e farmacodinamico negli uomini adeguato ad una somministrazione una volta a settimana. Uno
studio farmacodinamico con exenatide ha dimostrato nei pazienti con diabete di tipo 2
(n=13) un ripristino della prima fase della secrezione dell’insulina e un miglioramento
della seconda fase della secrezione dell’insulina in risposta alla somministrazione di un
bolo intravenoso di glucosio. Efficacia e sicurezza clinica. I risultati degli studi clinici
a lungo termine di Bydureon sono di seguito presentati; questi studi hanno coinvolto
1628 soggetti (804 trattati con Bydureon), 54% uomini e 46% donne, 281 soggetti
(141 trattati con Bydureon) avevano un’età ≥65 anni. Controllo glicemico. In due studi
Bydureon 2 mg una volta a settimana è stato confrontato con exenatide due volte al
giorno 5 mcg per 4 settimane seguito da exenatide due volte al giorno 10 mcg. Uno
studio è durato 24 settimane (n=252) e l’altro studio è durato 30 settimane (n=295) ed
è stato seguito da una fase di estensione in aperto dove tutti i pazienti sono stati trattati
con Bydureon 2 mg una volta a settimana per altre 22 settimane (n=243). In ambedue
gli studi le riduzioni dell’HbA1c sono state evidenti in entrambi i gruppi di trattamento
già alla prima misurazione dell’HbA1c (dopo 4 o 6 settimane) dopo l’inizio del trattamento. Bydureon ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell’HbA1c
rispetto ai pazienti che hanno ricevuto exenatide due volte al giorno (Tabella 2). Un
effetto clinicamente rilevante sull’HbA1c è stato osservato sia nei pazienti trattati con
Bydureon che in quelli trattati con exenatide due volte al giorno, in entrambi gli studi,
indipendentemente dalla terapia antidiabetica di base. Un numero maggiore di pazienti
trattati con Bydureon rispetto ai pazienti trattati con exenatide due volte al giorno ha ottenuto una riduzione dell’HbA1c ≤7% o <7%, in maniera statisticamente e clinicamente
significativa, in entrambi gli studi (rispettivamente, p<0,05 e p≤0,0001). Sia i pazienti
trattati con Bydureon che quelli trattati con exenatide due volte al giorno hanno ottenuto
una riduzione del peso corporeo rispetto al valore basale, sebbene le differenze tra i
due bracci di trattamento non siano state significative. Ulteriori riduzioni dell’HbA1c e una
riduzione del peso mantenuta nel tempo sono state osservate per almeno 52 settimane
nei pazienti che hanno completato sia lo studio controllato a 30 settimane sia lo studio
di estensione non controllato. I pazienti valutabili che sono passati da exenatide due
volte al giorno a Bydureon (n=121) hanno ottenuto lo stesso miglioramento dell’HbA1c
pari a –2,0%, alla fine delle 22 settimane di estensione rispetto al valore basale iniziale,
così come i pazienti trattati con Bydureon per 52 settimane.
Tabella 2. Risultati di due studi di Bydureon versus exenatide due volte al giorno in associazione solo a dieta ed esercizio fisico, a metformina e/o sulfonilurea e a metformina
e/o tiazolidindione (campione di pazienti “intent to treat”)
Bydureon
2 mg
Exenatide
10 mcg due volte
al giorno
Studio a 24 settimane
N
129
123
HbA1c media (%)
Basale
8,5
8,4
Variazione dal basale (±ES)
–1,6 (±0,1)**
–0,9 (±0,1)
Differenza media della variazione
–0,67 (–0,94; –0,39)**
dal basale tra i trattamenti (IC del 95%)
Pazienti (%) che hanno ottenuto
58
30
un HbA1c <7%
Variazione della glicemia a digiuno
–1,4 (±0,2)
–0,3 (±0,2)
(mmol/l) (±ES)
Peso corporeo medio (kg)
Basale
97
94
Variazione dal basale (±ES)
–2,3 (±0,4)
–1,4 (±0,4)
Differenza media della variazione
–0,95 (–1,91; 0,01)
dal basale tra i trattamenti (IC del 95%)
Studio a 30 settimane
N
148
147
HbA1c media (%)
Basale
8,3
8,3
Variazione dal basale (±ES)
–1,9 (±0,1)*
–1,5 (±0,1)
Differenza media della variazione
–0,33 (–0,54; –0,12)*
dal basale tra i trattamenti (IC del 95%)
Pazienti (%) che hanno ottenuto
73
57
un HbA1c ≤7%
Variazione della glicemia a digiuno
–2,3 (±0,2)
–1,4 (±0,2)
(mmol/l) (±ES)
Peso corporeo medio (kg)
Basale
102
102
Variazione dal basale (±ES)
–3,7 (±0,5)
–3,6 (±0,5)
Differenza media della variazione
–0,08 (–1,29; 1,12)
dal basale tra i trattamenti (IC del 95%)
ES = errore standard, IC = intervallo di confidenza, * p<0,05, ** p<0,0001
È stato condotto uno studio di 26 settimane in cui Bydureon 2 mg è stato confrontato
con insulina glargine una volta al giorno. Bydureon ha dimostrato una maggiore variazione dell’HbA1c rispetto all’insulina glargine. Rispetto al trattamento con insulina glargine, il
trattamento con Bydureon ha significativamente ridotto il peso corporeo medio ed è stato
associato con un minor numero di eventi di ipoglicemia (Tabella 3).
Tabella 3. Risultati di uno studio a 26 settimane di Bydureon versus insulina glargine in
associazione a metformina da sola o metformina e sulfonilurea (campione di pazienti
“intent to treat”)
N
HbA1c media (%)
Basale
Variazione dal basale (±ES)
Differenza media della variazione
dal basale tra i trattamenti (IC del 95%)
Pazienti (%) che hanno ottenuto
un HbA1c ≤7%
Variazione della glicemia a digiuno
(mmol/l) (±ES)
Peso corporeo medio (kg)
Basale
Variazione dal basale (±ES)
Differenza media della variazione
dal basale tra i trattamenti (IC del 95%)
Bydureon
2 mg
233
8,3
–1,5 (±0,1)*
Insulina glargine1
223
8,3
–1,3 (±0,1)*
–0,16 (–0,29; –0,03)*
62
54
–2,1 (±0,2)
–2,8 (±0,2)
91
–2,6 (±0,2)
91
+1,4 (±0,2)
–4,05 (–4,57; –3,52)*
ES = errore standard, IC = intervallo di confidenza, * p<0,05.
L’insulina glargine è stata dosata al target della concentrazione di glucosio pari a 4,05,5 mmol/l (72-100 mg/dl). La dose media di insulina glargine all’inizio del trattamento
è stata pari a 10,1 UI/die con aumenti fino a 31,1 UI/die per i pazienti trattati con
insulina glargine.
1
I risultati alla settimana 156 erano compatibili con quelli precedentemente riportati nel report ad interim alla settimana 26. Il trattamento con Bydureon migliorava persistentemente
e significativamente il controllo glicemico e il controllo del peso, rispetto al trattamento
con insulina glargine. I risultati relativi alla sicurezza dopo 156 settimane erano compatibili
con quelli riportati a 26 settimane. In uno studio a 26 settimane in doppio cieco Bydureon
è stato confrontato alle massime dosi giornaliere di sitagliptin e pioglitazone in soggetti
che stavano assumendo anche metformina. Tutti i gruppi di trattamento hanno avuto una
riduzione significativa dell’HbA1c rispetto al valore basale. Bydureon ha dimostrato una superiorità in termini di variazione dell’HbA1c dal valore basale rispetto sia a sitagliptin che a
pioglitazone. Bydureon ha dimostrato una riduzione del peso corporeo significativamente
maggiore rispetto a sitagliptin. I pazienti trattati con pioglitazone hanno avuto un aumento
del peso corporeo (Tabella 4).
Tabella 4. Risultati di uno studio a 26 settimane di Bydureon versus sitagliptin e versus
pioglitazone in associazione a metformina (campione di pazienti “intent to treat”)
Bydureon
2 mg
160
Sitagliptin
100 mg
166
Pioglitazone
45 mg
165
N
HbA1c media (%)
Basale
8,6
8,5
8,5
Variazione dal basale (±ES)
–1,6 (±0,1)*
–0,9 (±0,1)*
–1,2 (±0,1)*
Differenza media della
variazione dal basale tra
–0,63 (–0,89; –0,37)**
i trattamenti (IC del 95%)
versus sitagliptin
Differenza media della
variazione dal basale tra
–0,32 (–0,57; –0,06)*
i trattamenti (IC del 95%)
versus pioglitazone
Pazienti (%) che hanno
62
36
49
ottenuto un HbA1c ≤7%
Variazione della glicemia
–1,8 (±0,2)
–0,9 (±0,2)
–1,5 (±0,2)
a digiuno (mmol/l) (±ES)
Peso corporeo medio (kg)
Basale
89
87
88
Variazione dal basale (±ES)
–2,3 (±0,3)
–0,8 (±0,3)
+2,8 (±0,3)
Differenza media della
variazione dal basale tra
–1,54 (–2,35; –0,72)*
i trattamenti (IC del 95%)
versus sitagliptin
Differenza media della
variazione dal basale tra
–5,10 (–5,91; –4,28)**
i trattamenti (IC del 95%)
versus pioglitazone
ES = errore standard, IC = intervallo di confidenza, * p<0,05, ** p<0,0001
Peso corporeo. Una riduzione del peso corporeo rispetto al basale è stata osservata in tutti
gli studi con Bydureon. Questa riduzione del peso corporeo è stata osservata nei pazienti
trattati con Bydureon indipendentemente dal fatto che si sia verificata la nausea sebbene
la riduzione sia stata maggiore nel gruppo con la nausea (riduzione media da –2,9 kg a
–5,2 kg in presenza di nausea rispetto ad una riduzione media da –2,2 kg a –2,9 kg con
assenza di nausea). La proporzione di pazienti che ha avuto sia una riduzione del peso
corporeo che dell’HbA1c varia dal 70 al 79% (la proporzione di pazienti che ha avuto una riduzione dell’HbA1c varia dall’88% al 96%). Glicemia plasmatica/sierica. Il trattamento con
Bydureon ha determinato riduzioni significative della glicemia plasmatica/sierica a digiuno,
queste riduzioni sono state osservate già dopo 4 settimane. Ulteriori riduzioni sono state osservate nelle concentrazioni postprandiali. Il miglioramento della glicemia plasmatica/sierica a digiuno è stato mantenuto per 52 settimane. Funzione beta-cellulare. Gli studi clinici
con Bydureon hanno indicato un miglioramento della funzione beta-cellulare, usando metodi di misurazione come “l’homeostasis model assessment” (HOMA-B). La durata dell’effetto
sulla funzione beta-cellulare è stata mantenuta per 52 settimane. Pressione del sangue.
Negli studi con Bydureon è stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica
(da 2,9 mmHg a 4,7 mmHg). In uno studio di confronto con exenatide due volte al giorno
a 30 settimane sia Bydureon che exenatide due volte al giorno hanno ridotto in maniera
significativa la pressione del sangue sistolica dal valore basale (4,7±1,1 mmHg e 3,4±1,1
mmHg rispettivamente) e la differenza tra i trattamenti non è stata significativa. Il miglioramento della pressione sanguigna è stato mantenuto per 52 settimane. Lipidi a digiuno.
Bydureon non ha mostrato effetti avversi sui parametri dei lipidi. Popolazione pediatrica.
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con
Bydureon in uno o più sottogruppi della popolazione in età pediatrica con diabete mellito di
tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso in età pediatrica). 5.2 Proprietà farmacocinetiche. Le caratteristiche di assorbimento di exenatide riflettono le caratteristiche
del rilascio prolungato proprie della formulazione di Bydureon. Una volta assorbito in circolo,
exenatide viene distribuito ed eliminato secondo le proprietà farmacocinetiche sistemiche
conosciute (come descritte in questo paragrafo). Assorbimento. Dopo la somministrazione
settimanale di Bydureon 2 mg, le concentrazioni medie di exenatide hanno superato le
concentrazioni minime efficaci (~50 pg/ml) in 2 settimane con un aumento graduale della
concentrazione plasmatica media di exenatide in 6-7 settimane. Successivamente sono
state mantenute delle concentrazioni di exenatide di circa 300 pg/ml indicando che è stato
raggiunto lo steady-state. Le concentrazioni di exenatide allo steady-state sono mantenute
nell’intervallo di tempo di una settimana tra i dosaggi con minima fluttuazione (di picchi
e depressioni) da questa concentrazione terapeutica media. Distribuzione. Il volume apparente medio di distribuzione di exenatide dopo somministrazione sottocutanea di una
singola dose di exenatide è 28 l. Biotrasformazione ed eliminazione. Studi non-clinici
hanno mostrato che exenatide è eliminato principalmente per filtrazione glomerulare con
successiva degradazione proteolitica. La clearance apparente media di exenatide è 9 l/h.
Queste caratteristiche farmacocinetiche di exenatide sono indipendenti dalla dose. Circa 10
settimane dopo la sospensione della terapia con Bydureon, le concentrazioni plasmatiche
di exenatide sono scese sotto le concentrazioni minime rilevabili. Popolazioni particolari. Pazienti con compromissione renale. L’analisi farmacocinetica della popolazione
dei pazienti con compromissione renale che hanno ricevuto 2 mg di Bydureon indica che
ci può essere un aumento dell’esposizione sistemica di circa il 74% e il 23% (previsione mediana in ciascun gruppo), rispettivamente nei pazienti con compromissione renale
moderata (N=10) e lieve (N=56) rispetto ai pazienti con funzione renale normale (N=84).
Pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica non
sono stati condotti studi di farmacocinetica. Exenatide è eliminato principalmente per via
renale; pertanto, non è atteso che una disfunzione epatica alteri le concentrazioni plasmatiche di exenatide. Sesso, razza e peso corporeo. Sesso, razza e peso corporeo non hanno
un’influenza clinicamente rilevante sulle proprietà farmacocinetiche di exenatide. Pazienti
anziani. I dati nei pazienti anziani sono limitati, ma non suggeriscono alcuna variazione
marcata nell’esposizione ad exenatide con l’aumento dell’età fino a circa 75 anni. In uno
studio di farmacocinetica con exenatide due volte al giorno in pazienti con diabete di tipo 2,
la somministrazione di exenatide (10 mcg) ha determinato un aumento medio dell’AUC di
exenatide del 36% in 15 soggetti anziani di età compresa tra 75 e 85 anni rispetto a 15
soggetti di età tra 45 e 65 anni probabilmente in relazione alla ridotta funzionalità renale
nel gruppo di età maggiore (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica. In uno studio
di farmacocinetica con exenatide due volte al giorno su 13 pazienti con diabete di tipo 2 di
età compresa tra i 12 e 16 anni, la somministrazione di exenatide (5 mcg) in dose singola
ha determinato valori leggermente inferiori dell’AUC media (16% inferiore) e della Cmax (25%
inferiore) rispetto a quelli osservati in pazienti adulti. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con Bydureon nella popolazione pediatrica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di
sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità condotti con exenatide due
volte al giorno o Bydureon. In uno studio di cancerogenicità di 104 settimane con Bydureon
è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori a cellule
C tiroidee (adenoma e/o carcinoma) nei ratti a tutte le dosi (da 1,4 a 26 volte l’esposizione
clinica nell’uomo con Bydureon). Non è attualmente nota la rilevanza di questi risultati per
l’uomo. Gli studi su animali con exenatide non hanno indicato effetti dannosi diretti sulla
fertilità; alte dosi di exenatide hanno causato effetti sullo scheletro e ridotto lo sviluppo
fetale e neonatale.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti. Polvere: poly (D,Llactide-co-glicolide), saccarosio. Solvente: croscaramellosa sodica, sodio cloruro, polisorbato 20, fosfato sodico diidrogeno monoidrato, fosfato disodico eptaidrato, acqua per preparazioni iniettabili, idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH). 6.2 Incompatibilità.
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con
altri medicinali. 6.3 Periodo di validità. 3 anni. Dopo la ricostituzione. La sospensione
deve essere iniettata immediatamente dopo avere miscelato la polvere e il solvente. 6.4
Precauzioni particolari per la conservazione. Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).
Non congelare. Prima dell’uso, le penne possono essere tenute fino a 4 settimane a una
temperatura inferiore a 30 °C. Dopo questo periodo Bydureon deve essere usato o gettato
via. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Ogni penna a doppia camera contiene exenatide in polvere e solvente in una cartuccia di vetro di Tipo 1 sigillata a un’estremità con un
disco di gomma clorobutilica e una ghiera di alluminio e all’altra estremità con un pistone di
gomma clorobutilica. Le due camere sono separate da un secondo pistone di gomma clorobutilica. Per ogni penna è fornito un ago. Ogni confezione contiene anche un ago di riserva.
Usare soltanto gli aghi forniti con la penna. Confezione da 4 penne preriempite monodose e
una confezione multipla contenente 12 (3 confezioni da 4) penne preriempite monodose. È
possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari
per lo smaltimento e la manipolazione. Penna preriempita monouso. La polvere contenuta in una camera deve essere miscelata con il solvente nell’altra camera della penna
preriempita. Il solvente deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso. Il solvente deve
essere usato solo se è limpido e privo di particelle. Dopo la ricostituzione, la miscela deve
essere usata solo se appare da bianca a bianca sporca e torbida. Per ulteriori informazioni
sulla sospensione e sulla somministrazione, vedere il foglio illustrativo e le “Istruzioni per
l’utilizzatore”. Usare soltanto gli aghi su misura forniti con la penna. Bydureon deve essere
iniettato per via sottocutanea immediatamente dopo la miscelazione della polvere con il
solvente. Bydureon non deve essere usato se è stato congelato. Il paziente deve essere
istruito a gettare via la penna in modo sicuro, con l’ago ancora inserito, dopo ogni iniezione.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in
conformità alla normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Svezia
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/11/696/003-004
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
17 giugno 2011
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Gennaio 2015
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web
della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu
Bydureon 2 mg penna preriempita € 148,48* – Classe A (PT/PHT)
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione
di centri ospedalieri o di specialisti (RRL)
* Prezzo al pubblico € 164,52, temporaneamente ridotto a € 148,48 come da Determinazione
AIFA del 3 luglio 2006, Supplemento ordinario della GU n. 156 del 7 luglio 2006, e successiva
Determinazione AIFA del 27 settembre, GU n. 227 del 29 settembre 2006
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE
DI PRODOTTO
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli
operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa
sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Forxiga 10 mg compresse rivestite con film.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene dapagliflozin propanediolo monoidrato
equivalente a 10 mg di dapagliflozin. Eccipiente con effetto noto:
Ogni compressa contiene 50 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film (compressa). Gialla, biconvessa, a forma
di diamante con diagonale approssimativamente di 1,1 x 0,8 cm, con
impresso “10” su un lato e “1428” sull’altro.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche. Forxiga è indicato in pazienti adulti, a
partire dai 18 anni di età, con diabete mellito di tipo 2 per migliorare
il controllo glicemico come: Monoterapia. Quando la dieta e l’esercizio fisico non forniscono da soli un controllo adeguato della glicemia
nei pazienti nei quali l’impiego di metformina è ritenuto inappropriato a causa di intolleranza. Terapia di associazione aggiuntiva (add-on).
In associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti inclusa l’insulina,
quando questi insieme a dieta e esercizio fisico, non forniscono un controllo adeguato della glicemia (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati
disponibili sulle diverse associazioni).
4.2 Posologia e modo di somministrazione. Posologia. Monoterapia e terapia di associazione aggiuntiva (add-on). La dose raccomandata è di 10 mg di dapagliflozin una volta al giorno come monoterapia e come terapia di associazione aggiuntiva con altri medicinali
ipoglicemizzanti inclusa l’insulina. Quando dapagliflozin è utilizzato in
associazione con insulina o un medicinale insulino secretagogo, come
una sulfanilurea, per ridurre il rischio di ipoglicemia si può considerare
la somministrazione di una dose più bassa di insulina o del medicinale
insulino secretagogo (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Popolazioni speciali.
Compromissione renale. L’efficacia di dapagliflozin dipende dalla funzione renale e l’efficacia è ridotta in pazienti che hanno una compromissione renale moderata, e praticamente assente in pazienti con una
compromissione renale grave. Forxiga non è raccomandato per l’uso
in pazienti con compromissione renale da moderata a grave (pazienti
con clearance della creatinina [CrCl] <60 ml/min o velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2, vedere paragrafi
4.4, 4.8, 5.1 e 5.2). Non è indicato alcun aggiustamento della dose
in pazienti con compromissione renale lieve. Compromissione epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con
compromissione epatica lieve o moderata. In pazienti con compromissione epatica grave, è raccomandata una dose di partenza di 5 mg. Se
ben tollerata, la dose può essere aumentata a 10 mg (vedere paragrafi
4.4 e 5.2). Anziani (≥65 anni). In generale, non è raccomandato alcun
aggiustamento della dose in base all’età. La funzione renale e il rischio
di deplezione di volume devono essere tenuti in considerazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Considerata la limitata esperienza terapeutica
in pazienti con 75 anni di età ed oltre, non è raccomandato iniziare la
terapia con dapagliflozin. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di dapagliflozin nei bambini di età compresa tra 0 e <18 anni
non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di
somministrazione. Forxiga può essere assunto per via orale una volta
al giorno indipendentemente dai pasti in ogni momento della giornata. Le compresse vanno deglutite intere.
4.3 Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno
qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Descrizione generale. Forxiga non deve essere usato in pazienti con diabete mellito
di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Impiego
in pazienti con compromissione renale. L’efficacia di dapagliflozin
dipende dalla funzione renale, e l’efficacia è ridotta in pazienti che
hanno una compromissione renale moderata, e praticamente assente
in pazienti con una compromissione renale grave (vedere paragrafo
4.2). In soggetti con compromissione renale moderata (pazienti con
CrCl <60 ml/min oppure eGFR <60 ml/min/1,73 m2), una maggiore
proporzione di soggetti trattati con dapagliflozin ha avuto reazioni
avverse di aumento di creatinina, fosforo, ormone paratiroideo (PTH)
e ipotensione, rispetto al placebo. Forxiga non è raccomandato per
l’uso in pazienti con compromissione renale da moderata a grave (pazienti con CrCl <60 ml/min o eGFR <60 ml/min/1,73 m2). Forxiga non è
stato studiato nella compromissione renale grave (CrCl <30 ml/min o
eGFR <30 ml/min/1,73 m2) o nella malattia renale allo stadio terminale
(ESRD). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato come
segue: • Prima di iniziare dapagliflozin e almeno una volta all’anno
successivamente (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2). • Prima di iniziare
medicinali concomitanti che possono ridurre la funzione renale e poi
periodicamente. • Per una funzione renale prossima alla compromissione renale moderata, almeno da 2 a 4 volte all’anno. Se la funzione
renale scende sotto una CrCl<60 ml/min o eGFR <60 ml/min/1,73 m2
il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto. Uso in pazienti
con compromissione epatica. C’è un’esperienza limitata in studi clinici
in pazienti con compromissione epatica. L’esposizione a dapagliflozin
è aumentata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere
paragrafi 4.2 e 5.2). Impiego nei pazienti a rischio di deplezione di
volume, ipotensione e/o sbilanciamento elettrolitico. Grazie al suo
meccanismo d’azione, dapagliflozin aumenta la diuresi associata ad
una modesta riduzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo
5.1), che può essere più pronunciata in pazienti con concentrazioni
molto elevate di glucosio nel sangue. Dapagliflozin non è raccomandato per l’uso in pazienti che ricevono diuretici dell’ansa (vedere paragrafo 4.5) o con deplezione di volume, ad esempio, per una malattia
acuta (come patologie gastrointestinali). Deve essere usata cautela
nei pazienti per i quali un calo della pressione sanguigna indotto da
dapagliflozin potrebbe rappresentare un rischio, come pazienti con
malattie cardiovascolari note, pazienti in terapia anti-ipertensiva con
una storia di ipotensione o pazienti anziani. Per pazienti che assumono
dapagliflozin, in caso di condizioni intercorrenti che possono portare a
deplezione di volume, è raccomandato un attento monitoraggio dello
stato di volume (ad esempio visita medica, misurazioni della pressione
sanguigna, esami di laboratorio che includono l’ematocrito) e degli
elettroliti. È raccomandata la temporanea interruzione del trattamento
con dapagliflozin per i pazienti che sviluppano deplezione di volume
finché la deplezione non viene corretta (vedere paragrafo 4.8). Infezioni
delle vie urinarie. È stata segnalata una più frequente insorgenza di
infezioni delle vie urinarie per dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo in un’analisi combinata fino a 24 settimane (vedere paragrafo 4.8).
La pielonefrite è stata non comune e si è verificata con una frequenza
simile al controllo. L’escrezione urinaria di glucosio può essere associata ad un aumentato rischio di infezione delle vie urinarie; pertanto, si
deve considerare la temporanea interruzione di dapagliflozin durante
il trattamento della pielonefrite o della sepsi urinaria. Pazienti anziani. I
pazienti anziani hanno più probabilità di avere una funzione renale ridotta e/o di essere trattati con medicinali antipertensivi che possono
causare modifiche della funzione renale come gli inibitori dell’enzima
di conversione dell’angiotensina (ACE-I) ed i bloccanti del recettore dell’angiotensina II tipo 1 (ARB). Le stesse raccomandazioni per la
funzione renale valgono per i pazienti anziani come per tutti i pazienti
(vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1). Nei soggetti di età ≥65 anni, una
percentuale più alta di soggetti trattati con dapagliflozin in confronto al
placebo ha manifestato reazioni avverse associate al danno o alla compromissione renale. La reazione avversa correlata alla funzione renale
più comunemente segnalata è stata incrementi della creatinina sierica,
nella maggior parte dei casi transitori e reversibili (vedere paragrafo
4.8).I pazienti anziani possono essere a rischio più elevato di deplezione
di volume e hanno più probabilità di essere trattati con diuretici. Nei
soggetti di età ≥65 anni, una percentuale più alta di soggetti trattati
con dapagliflozin ha avuto reazioni avverse associate a deplezione di
volume (vedere paragrafo 4.8). L’esperienza terapeutica in pazienti di
75 anni di età ed oltre è limitata. L’inizio della terapia con dapagliflozin
in questa popolazione non è raccomandata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Insufficienza cardiaca. L’esperienza nelle classi NYHA I-II è limitata e
non c’è esperienza in studi clinici con dapagliflozin nelle classi NYHA
III-IV. Uso in pazienti trattati con pioglitazone. Mentre non è probabile
una relazione di casualità tra dapagliflozin e cancro alla vescica (vedere
paragrafi 4.8 e 5.3), in misura precauzionale, dapagliflozin non è raccomandato per l’uso in pazienti trattati in concomitanza con pioglitazone. I dati epidemiologici disponibili per pioglitazone suggeriscono un
leggero aumento del rischio di cancro alla vescica in pazienti diabetici
trattati con pioglitazone. Elevati livelli di ematocrito. In seguito a trattamento con dapagliflozin è stato osservato un aumento dell’ematocrito
(vedere paragrafo 4.8); pertanto, si deve prestare attenzione nei pazienti che hanno già valori elevati di ematocrito. Associazioni non studiate. Dapagliflozin non è stato studiato in associazione con analoghi del
peptide-1 simil-glucagone (GLP-1). Esami delle urine. A causa del suo
meccanismo d’azione, i pazienti che assumono Forxiga, risulteranno
positivi al test del glucosio nelle urine. Lattosio. Le compresse contengono lattosio anidro. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di
glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Interazioni farmacodinamiche. Diuretici. Dapagliflozin può aumentare
l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dell’ansa e può incrementare il
rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Insulina
ed insulino secretagoghi. Insulina e medicinali insulino secretagoghi,
come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Pertanto, può essere richiesta una dose più bassa di insulina o di un medicinale insulino secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia quando vengono utilizzati in
associazione con dapagliflozin (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Interazioni
farmacocinetiche. Dapagliflozin viene metabolizzato principalmente
attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9). In studi in vitro, dapagliflozin non
ha inibito né il citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, né ha indotto il CYP1A2, CYP2B6
o CYP3A4. Pertanto, non ci si aspetta che dapagliflozin alteri la clearance metabolica di medicinali co-somministrati che sono metabolizzati da
questi enzimi. Effetto di altri medicinali su dapagliflozin. Studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno
a dose singola, suggeriscono che il profilo farmacocinetico di dapagliflozin non è alterato da metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina.
In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un
induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi che metabolizzano
medicinali) è stata osservata una riduzione del 22% nell’esposizione
sistemica di dapagliflozin (AUC), ma senza alcun effetto clinicamente
significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto
clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital). In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore del UGT1A9), è stato osservato
un incremento del 55% nell’esposizione sistemica di dapagliflozin, ma
senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di
glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della
dose. Effetto di dapagliflozin su altri medicinali. In studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a
dose singola, dapagliflozin non ha alterato i profili farmacocinetici di
metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide,
bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della P-gp) o warfarina
(S-warfarina, un substrato del CYP2C9) né gli effetti anticoagulanti di
warfarina misurati attraverso l’INR. L’associazione di una dose singola di
dapagliflozin 20 mg e simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento del 19% dell’AUC di simvastatina e un incremento
del 31% dell’AUC di simvastatina acida. L’aumento delle esposizioni a
simvastatina e simvastatina acida non è considerato clinicamente rilevante. Altre interazioni. Non sono stati studiati gli effetti del fumo di
sigaretta, della dieta, dei medicinali di origine vegetale e del consumo
di alcol sul profilo farmacocinetico di dapagliflozin. Popolazione pediatrica. Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento. Gravidanza. Non ci sono dati
sull’uso di dapagliflozin in donne in gravidanza. Studi su ratti hanno
mostrato tossicità durante la fase di sviluppo dei reni che corrisponde
al secondo e al terzo trimestre di gravidanza nell’essere umano (vedere
paragrafo 5.3). Di conseguenza, l’uso di dapagliflozin non è raccomandato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Quando la
gravidanza è accertata, il trattamento con dapagliflozin deve essere
interrotto. Allattamento. Non è noto se dapagliflozin e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di dapagliflozin/
metaboliti nel latte, nonché effetti farmacologicamente mediati nella
progenie allattata (vedere paragrafo 5.3). Non si può escludere un rischio per i neonati/bambini. Dapagliflozin non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità. L’effetto di dapagliflozin sulla fertilità non
è stato studiato nell’uomo. In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non
ha mostrato effetti sulla fertilità a qualsiasi dose testata.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Forxiga non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare
veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di ipoglicemia quando dapagliflozin è usato in associazione con
una sulfanilurea o l’insulina.
4.8 Effetti indesiderati. Riassunto del profilo di sicurezza. In un’analisi combinata predefinita di 13 studi controllati con placebo, 2.360
soggetti sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.295 sono stati
trattati con placebo. La reazione avversa più frequentemente segnalata
è stata ipoglicemia che dipendeva dal tipo di terapia di base utilizzata
in ogni studio. La frequenza di episodi minori di ipoglicemia è risultata
simile tra i gruppi di trattamento, placebo compreso, con le eccezioni
di studi di terapie di associazione aggiuntiva con sulfanilurea (SU) e di
associazione aggiuntiva con insulina. Terapie di associazione con sulfanilurea e di associazione aggiuntiva (add-on) con insulina hanno avuto
una più alta incidenza di ipoglicemia (vedere Ipoglicemia sotto). Elenco
delle reazioni avverse in forma tabellare. Le seguenti reazioni avverse
sono state identificate in studi clinici controllati con placebo. Nessuna
è risultata correlata alla dose. Le reazioni avverse segnalate di seguito
sono elencate secondo la frequenza e la classificazione per organi e
sistemi (SOC). Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10),
non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro
(<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base
dei dati disponibili).
Tabella 1. Reazioni avverse osservate in studi clinici controllati con placeboa
Classificazione per
organi e sistemi
Infezioni
ed infestazioni
Molto comune
Comune*
Vulvovaginite,
balanite e
infezioni genitali
correlate*,b,c
Infezione delle
vie urinarie*,b,d
Non comune**
Infezione fungina**
Disturbi del
metabolismo e
della nutrizione
Patologie del
sistema nervoso
Deplezione di
volumeb,e
Sete**
Ipoglicemia
(quando usato
con SU o
insulina)b
Capogiri
Costipazione**
Bocca secca**
Patologie
gastrointestinali
Patologie
del sistema
muscoloscheletrico
e del tessuto
connettivo
Mal di schiena*
Patologie renali
e urinarie
Disuria
Poliuria*,f
Nicturia**
Compromissione
renale**,b
Prurito
vulvovaginale**
Prurito genitale**
Aumento
dell’ematocritog
Riduzione della
clearance
renale della
creatininab
Dislipidemiah
Aumento del
livello ematico di
creatinina**,b
Aumento del
livello ematico di
urea**
Riduzione del
peso corporeo**
Patologie
dell’apparato
riproduttivo e della
mammella
Esami diagnostici
La tabella contiene i dati raccolti fino a 24 settimane (a breve termine) a prescindere della terapia di salvataggio glicemica. b Per maggiori informazioni vedere
la sottosezione corrispondente riportata di seguito. c Vulvovaginite, balanite e le
infezioni genitali correlate include, ad es. i termini predefiniti preferiti: infezione
micotica vulvovaginale, infezione vaginale, balanite, infezione genitale fungina,
candidosi vulvovaginale, vulvovaginite, balanite da candida, candidosi genitale, infezione genitale, infezione genitale maschile, infezione del pene, vulvite,
vaginite batterica, ascesso vulvare. d Le infezioni del tratto urinario includono
i seguenti termini preferiti elencati secondo la frequenza riportata: infezioni
del tratto urinario, cistite, infezioni del tratto urinario da Escherichia, infezioni
del tratto genitourinario, pielonefrite, trigonite, uretrite, infezioni renali e prostatite. e La deplezione di volume include, ad es. i termini predefiniti preferiti:
disidratazione, ipovolemia, ipotensione. f La poliuria include i termini preferiti:
pollachiuria, poliuria, aumento dell’escrezione urinaria. g Le variazioni medie dal
basale dell’ematocrito sono state 2,30% per dapagliflozin 10 mg vs –0,33% per
il placebo. Valori dell’ematocrito >55% sono stati riportati nel 1,3% dei soggetti
trattati con dapagliflozin 10 mg vs 0,4% dei soggetti trattati con placebo. h La
variazione percentuale media dal basale per dapagliflozin 10 mg vs placebo, è
stata rispettivamente: colesterolo totale 2,5% vs 0,0%; colesterolo HDL 6,0% vs
2,7%; colesterolo LDL 2,9% vs –1,0%; trigliceridi –2,7% vs –0,7%. * Segnalata nel
≥2% dei soggetti e ≥1% e più e in almeno 3 e più soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo. ** Segnalata dallo sperimentatore come possibilmente correlata, probabilmente correlata o correlata al trattamento in studio
e riportata in ≥0,2% dei soggetti e ≥0,1% e più ed in almeno 3 e più soggetti
trattati con 10 mg di dapagliflozin rispetto al placebo.
a
Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Ipoglicemia. La frequenza di ipoglicemia dipendeva dal tipo di terapia di base impiegata
nel singolo studio clinico. Negli studi di dapagliflozin in monoterapia,
come associazione aggiuntiva a metformina o come associazione aggiuntiva a sitagliptin (con o senza metformina), la frequenza degli episodi minori di ipoglicemia è stata simile (<5%) tra i gruppi di trattamento, compreso il placebo fino a 102 settimane di trattamento. In tutti
gli studi, gli eventi maggiori di ipoglicemia sono stati non comuni e
comparabili tra i gruppi trattati con dapagliflozin o placebo. Studi sulle
terapie aggiuntive con sulfanilurea e insulina hanno riscontrato tassi più
alti di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.5). In uno studio di associazione
aggiuntiva alla glimepiride, alle settimane 24 e 48 sono stati segnalati
episodi minori di ipoglicemia più frequentemente nel gruppo trattato
con dapagliflozin 10 mg più glimepiride (6,0% e 7,9%, rispettivamente),
rispetto al gruppo trattato con placebo più glimepiride (2,1% e 2,1%,
rispettivamente). In uno studio di associazione aggiuntiva all’insulina,
sono stati segnalati episodi di ipoglicemia maggiore nello 0,5% e 1,0%
dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina rispettivamente alle settimane 24 e 104, e nello 0,5% dei soggetti del gruppo trattato
con placebo più insulina alle settimane 24 e 104. Sono stati segnalati
episodi di ipoglicemia minore alle settimane 24 e 104, rispettivamen-
te nel 40,3% e 53,1% dei soggetti che avevano ricevuto dapagliflozin
10 mg più insulina e nel 34,0% e 41,6% dei soggetti che avevano ricevuto placebo più insulina. In uno studio di associazione aggiuntiva
alla metformina e a una sulfanilurea fino a 24 settimane, non sono stati
segnalati episodi di ipoglicemia maggiore. Episodi di ipoglicemia minore sono stati riportati nel 12,8% dei soggetti che avevano ricevuto
dapagliflozin 10 mg più metformina e una sulfanilurea e nel 3,7% dei
soggetti che avevano ricevuto placebo più metformina e una sulfanilurea. Deplezione di volume. Sono state segnalate reazioni correlate
alla deplezione di volume (inclusi casi di disidratazione, ipovolemia o
ipotensione) nello 1,1 e 0,7% dei soggetti trattati rispettivamente con
dapagliflozin 10 mg e placebo. Si sono verificate reazioni gravi nel
<0,2% dei soggetti bilanciate tra dapagliflozin 10 mg e placebo (vedere paragrafo 4.4). Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate.
Sono stati segnalati casi di vulvovaginite, balanite e infezioni genitali
correlate nel 5,5% e nello 0,6% dei soggetti trattati rispettivamente con
dapagliflozin 10 mg e placebo. Nella maggior parte dei casi, le infezioni sono state da lievi a moderate, e i soggetti hanno risposto a un
ciclo iniziale di trattamento standard e raramente si sono risolte con
l’interruzione del trattamento con dapagliflozin. Queste infezioni sono
state più frequenti nelle donne (8,4% e 1,2% per dapagliflozin e placebo rispettivamente), e i soggetti con una storia pregressa avevano più
probabilità di avere un’infezione ricorrente. Infezioni delle vie urinarie.
Sono state segnalate più frequentemente infezioni delle vie urinarie per
dapagliflozin 10 mg in confronto al placebo (rispettivamente, 4,7% vs
3,5%; vedere paragrafo 4.4). La maggior parte delle infezioni sono state
da lievi a moderate ed i soggetti hanno risposto ad un ciclo iniziale
di trattamento standard, e raramente si sono risolte con l’interruzione
del trattamento con dapagliflozin. Tali infezioni sono state segnalate
più frequentemente nelle donne e i soggetti con una storia pregressa
avevano più probabilità di avere un’infezione ricorrente. Aumento della
creatinina. Reazioni avverse al farmaco correlate all’aumento della creatinina sono state raggruppate (ad es. ridotta clearance renale della creatinina, compromissione renale, aumento della creatinina plasmatica e
ridotta filtrazione glomerulare). Questo gruppo di reazioni è stato riportato nel 3,2% e nel 1,8% dei pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin
10 mg e placebo, rispettivamente. Nei pazienti con funzionalità renale
normale o compromissione renale moderata (eGFR al basale ≥60 ml/
min/1,73m2) questo gruppo di reazioni è stato riportato nel 1,3% e nello
0,8% dei pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo,
rispettivamente. Queste reazioni sono state più comuni nei pazienti con
eGFR al basale ≥30 e <60 ml/min/1,73 m2 (18,5% nei pazienti trattati con
dapagliflozin 10 mg e 9,3% in quelli trattati con placebo). Un’ulteriore
valutazione dei pazienti che avevano avuto reazioni avverse correlate ai
reni ha mostrato che la maggior parte ha avuto cambiamenti nei livelli
di creatinina nel siero di ≤ 0,5 mg/dl dal basale. Gli aumenti nei livelli
di creatinina sono stati generalmente transitori durante il trattamento
continuo o reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Ormone
paratiroideo (PTH). Sono stati osservati dei leggeri aumenti dei livelli
di PTH sierico con aumenti più marcati in soggetti con concentrazioni
basali di PTH più alte. Le misurazioni della densità minerale ossea in pazienti con funzionalità renale normale o con moderata compromissione
della funzionalità renale non hanno indicato una riduzione della densità
ossea nel periodo di trattamento di due anni. Tumori maligni. Durante
gli studi clinici, la percentuale totale dei soggetti con tumori maligni o
non specificati è stata simile tra quelli trattati con dapagliflozin (1,50%)
e quelli con placebo/medicinale di confronto (1,50%), e non c’è stato
alcun segnale di carcinogenicità o mutagenicità nei dati sugli animali
(vedere paragrafo 5.3). Quando si considerano i casi di tumori che si
verificano nei diversi sistemi d’organo, il rischio relativo associato a dapagliflozin era sopra 1 per alcuni tumori (vescica, prostata, mammella)
e sotto 1 per altri (ad esempio ematico e linfatico, ovaio, tratto renale),
non risultante in un rischio complessivo aumentato di tumore associato
a dapagliflozin. Il rischio aumentato/ridotto non era statisticamente significativo in nessuno dei sistemi d’organo. Considerando l’assenza di
riscontro di tumori negli studi non clinici così come la breve latenza tra
la prima esposizione al farmaco e la diagnosi di tumore, una relazione
causale è ritenuta improbabile. Poiché lo squilibrio numerico dei tumori
della mammella, della vescica e della prostata deve essere considerato con cautela, sarà ulteriormente analizzato in studi post-marketing.
Popolazioni speciali. Pazienti anziani (≥65 anni). Nei soggetti di età
≥65 anni, sono state segnalate reazioni avverse associate al danno o alla
compromissione renale nel 7,7% dei soggetti trattati con dapagliflozin
e nel 3,8% dei soggetti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). La
reazione avversa, associata alla funzione renale, più comunemente segnalata è stata l’incremento della creatinina sierica. La maggior parte
di queste reazioni è stata transitoria e reversibile. Nei soggetti di età
≥65 anni, reazioni avverse di deplezione di volume, più comunemente segnalate come ipotensione, sono state segnalate nel 1,7% e 0,8%
dei soggetti trattati con dapagliflozin e con placebo, rispettivamente
(vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo
l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un
monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato
nell’Allegato V.
4.9 Sovradosaggio. Dapagliflozin somministrato a dosi orali singole
fino a 500 mg (50 volte la dose massima raccomandata nell’uomo) non
ha mostrato alcuna forma di tossicità in soggetti sani. Questi soggetti
avevano livelli rilevabili di glucosio nelle urine per un periodo di tempo dose correlato (almeno 5 giorni per 500 mg di dose), senza casi di
disidratazione, ipotensione o squilibrio elettrolitico, e senza un effetto
clinicamente rilevante sull’intervallo QTc. L’incidenza di ipoglicemia è
risultata simile al placebo. Negli studi clinici in cui sono state somministrate singole dosi giornaliere fino a 100 mg (10 volte la dose massima
raccomandata nell’uomo) per 2 settimane in soggetti sani e con diabete mellito di tipo 2, l’incidenza dell’ipoglicemia è risultata leggermente
superiore al placebo e non era dose correlata. I tassi di frequenza degli
eventi avversi inclusa la disidratazione o l’ipotensione sono risultati simili al placebo, e non ci sono state alterazioni dose correlate clinicamente rilevanti dei parametri di laboratorio, inclusi i livelli sierici degli
elettroliti e i marcatori di funzionalità renale. In caso di sovradosaggio,
si deve attuare un trattamento appropriato di sostegno secondo quanto richiesto dalle condizioni cliniche del paziente. L’eliminazione di dapagliflozin attraverso l’emodialisi non è stata studiata.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica:
Farmaci usati nel diabete, altri ipoglicemizzanti, escluse le insuline, codice ATC: A10BX09. Meccanismo d’azione. Dapagliflozin è un inibitore
molto potente (Ki: 0,55 nM), selettivo e reversibile del co-trasportatore
sodio-glucosio 2 (SGLT2). L’SGLT2 è espresso selettivamente nel rene
senza nessuna espressione rilevata in più di 70 altri tessuti inclusi fegato, muscolo scheletrico, tessuto adiposo, mammella, vescica e cervello. L’SGLT2 rappresenta il trasportatore predominante responsabile
del riassorbimento di glucosio dal filtrato glomerulare alla circolazione
ematica. Nonostante la presenza di iperglicemia nel diabete tipo 2, il
riassorbimento del glucosio filtrato continua. Dapagliflozin migliora sia
la glicemia a digiuno sia postprandiale riducendo il riassorbimento di
glucosio renale che porta all’escrezione urinaria di glucosio. Tale escrezione di glucosio (effetto glicosurico) è osservata dopo la prima dose,
è continua per un intervallo di somministrazione di 24 ore ed è mantenuta per la durata del trattamento. La quantità di glucosio rimossa
dal rene attraverso questo meccanismo dipende dalla concentrazione ematica di glucosio e dal GFR. Dapagliflozin non compromette la
produzione endogena normale di glucosio in risposta all’ipoglicemia.
Dapagliflozin agisce indipendentemente dalla secrezione di insulina e
dall’azione dell’insulina. In studi clinici con Forxiga, è stato osservato
un miglioramento nel modello di valutazione dell’omeostasi della funzionalità delle cellule beta (HOMA beta-cell). L’escrezione urinaria di
glucosio (glicosuria) indotta da dapagliflozin è associata alla riduzione
calorica e al calo ponderale. L’inibizione del co-trasporto di glucosio
e sodio indotta da dapagliflozin è associata anche a moderata diuresi
e natriuresi transitoria. Dapagliflozin non inibisce altri trasportatori del
glucosio importanti per il trasporto del glucosio nei tessuti periferici ed
è >1.400 volte più selettivo per SGLT2 rispetto a SGLT1, il trasportatore principale nell’intestino responsabile dell’assorbimento di glucosio.
Effetti farmacodinamici. Sono stati osservati incrementi della quantità
di glucosio escreto nelle urine di soggetti sani e con diabete mellito di
tipo 2 in seguito alla somministrazione di dapagliflozin. All’incirca 70 g
di glucosio al giorno sono stati escreti nelle urine (corrispondenti a 280
kcal/giorno) a una dose di dapagliflozin pari a 10 mg/die in soggetti
con diabete mellito di tipo 2 per 12 settimane. Sono emerse evidenze
a conferma di un’escrezione prolungata di glucosio nei soggetti con
diabete mellito di tipo 2 che hanno ricevuto una dose di 10 mg/die
di dapagliflozin fino a 2 anni. Questa escrezione urinaria di glucosio,
indotta da dapagliflozin, determina anche una diuresi osmotica e incrementi del volume urinario in soggetti con diabete mellito di tipo 2.
Gli aumenti del volume urinario in soggetti con diabete mellito di tipo
2 trattati con 10 mg di dapagliflozin sono perdurati fino a 12 settimane
e corrispondevano approssimativamente a 375 ml/giorno. L’incremento
del volume urinario è stato correlato a un aumento esiguo e transitorio
dell’escrezione urinaria di sodio, che non è stato associato ad alterazioni
delle concentrazioni sieriche di sodio. Anche l’escrezione urinaria di acido urico è aumentata temporaneamente (per 3-7 giorni) ed era associata
a una diminuzione prolungata della concentrazione sierica di acido urico.
A 24 settimane, le riduzioni delle concentrazioni sieriche di acido urico
variavano da –48,3 a –18,3 micromoli/l (da –0,87 a –0,33 mg/dl). Efficacia
e sicurezza clinica. Sono stati condotti tredici studi clinici randomizzati,
controllati, in doppio cieco, su 6.362 soggetti con diabete mellito di tipo
2 per valutare l’efficacia e la sicurezza di Forxiga; in questi studi 4.273
soggetti sono stati trattati con dapagliflozin. Dodici studi prevedevano
un periodo di trattamento di 24 settimane, 8 studi avevano fasi di estensione a lungo termine da 24 a 80 settimane (fino a una durata massima
totale dello studio di 104 settimane) e uno studio aveva una durata pari
a 52 settimane con estensione a lungo termine di 52 e 104 settimane
(durata totale dello studio di 208 settimane). La durata media del diabete andava da 1,4 a 16,9 anni. Il cinquantadue percento (52%) dei soggetti soffriva di compromissione renale lieve ed l’11% di compromissione renale moderata. Il cinquantuno percento (51%) dei soggetti era di
sesso maschile, l’84% era di Razza Bianca, il 9% era Asiatico, il 3% era di
Razza Nera e il 4% apparteneva ad altri gruppi razziali. L’ottanta percento (80%) dei soggetti aveva un indice di massa corporea (BMI)≥27. Due
studi di 12 settimane controllati verso placebo sono inoltre stati condotti in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e
ipertensione. Controllo glicemico. Monoterapia. È stato realizzato uno
studio clinico in doppio cieco, controllato vs placebo, della durata di 24
settimane (con un periodo di estensione supplementare) per valutare
la sicurezza e l’efficacia della monoterapia con Forxiga in soggetti con
diabete mellito di tipo 2 inadeguatamente controllato. Il trattamento
giornaliero con dapagliflozin ha prodotto riduzioni statisticamente significative (p<0,0001) di HbA1c rispetto al placebo (Tabella 2).Nella fase
di estensione, le riduzioni di HbA1c sono perdurate fino alla settimana
102 (una variazione media aggiustata dal basale pari rispettivamente a
–0,61% e –0,17% con dapagliflozin 10 mg e con placebo).
Tabella 2. Risultati rilevati alla Settimana 24 (LOCFa) in uno studio
clinico con dapagliflozin in monoterapia controllato con placebo
Monoterapia
Nb
HbA1c (%)
Basale (media)
Variazione rispetto al basalec
Differenza rispetto al placebo c
(IC 95%)
Soggetti (%) che hanno
ottenuto:
HbA1c <7%
Aggiustato dal basale
Peso corporeo (kg)
Basale (medio)
Variazione rispetto al basalec
Differenza rispetto al placeboc
(IC 95%)
Dapagliflozin 10 mg
Placebo
70
75
8,01
–0,89
–0,66*
(–0,96; –0,36)
7,79
–0,23
50,8§
31,6
94,13
–3,16
–0,97
(–2,20; 0,25)
88,77
–2,19
a
LOCF: Ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio
per i pazienti sottoposti a tale trattamento). b Tutti i soggetti randomizzati che
hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco c Metodo dei minimi quadrati
aggiustato dal basale. * Valore di p<0,0001 rispetto al placebo. § Non valutati in
termini di significatività statistica come risultato della procedura di test sequenziale per gli endpoint secondari.
Terapia di associazione. In uno studio di non inferiorità con controllo attivo, della durata di 52 settimane (con periodi di estensione di 52
e 104 settimane), Forxiga è stato valutato come terapia aggiuntiva a
metformina in confronto a una sulfanilurea (glipizide) come terapia aggiuntiva a metformina, in soggetti con un controllo glicemico inadeguato (HbA1c >6,5% e ≤ 10%). I risultati hanno mostrato una riduzione
media simile di HbA1c dal basale alla Settimana 52, rispetto a glipizide, dimostrando così la non inferiorità del trattamento (Tabella 3). Alla
settimana 104, la variazione rispetto al basale della media di HbA1c era
–0,32% per dapagliflozin e –0,14% per glipizide. Alla settimana 208, la
variazione rispetto al basale della media di HbA1c era –0,10% per dapagliflozin e 0,20% per glipizide. Alle settimane 52, 104 e 208, una percentuale significativamente più bassa di soggetti nel gruppo trattato
con dapagliflozin (3,5%, 4,3% e 5,0% rispettivamente) ha manifestato
almeno un evento ipoglicemico rispetto al gruppo trattato con glipizide (40,8%, 47,0% e 50,0% rispettivamente). La percentuale dei soggetti
presenti nello studio alla settimana 104 e alla settimana 208 era 56,2%
e 39,7% per il gruppo trattato con dapagliflozin e 50,0% e 34,6% per il
gruppo trattato con glipizide.
Tabella 3. Risultati rilevati alla Settimana 52 (LOCFa) in uno studio con
controllo attivo che ha confrontato dapagliflozin rispetto glipizide come
terapia aggiuntiva alla metformina
Parametro
Nb
HbA1c (%)
Basale (media)
Variazione rispetto al basalec
Differenza rispetto a glipizide
+ metforminac
(IC 95%)
Peso corporeo (kg)
Basale (medio)
Variazione rispetto al basalec
Differenza rispetto a glipizide
+ metforminac
(IC 95%)
Dapagliflozin
+ metformina
Glipizide
+ metformina
400
401
7,69
–0,52
7,74
–0,52
0,00d
(–0,11; 0,11)
88,44
–3,22
87,60
1,44
–4,65*
(–5,14; –4,17)
a
LOCF: Ultima osservazione portata avanti. b Soggetti randomizzati e trattati
con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 successiva al basale.
c
Metodo dei minimi quadrati aggiustato dal basale. d Non inferiore a glipizide
+ metformina * Valore di p<0,0001.
Dapagliflozin in aggiunta a metformina, glimepiride, metformina e una
sulfanilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha prodotto riduzioni statisticamente significative di HbA1c alla settimana 24, in
confronto a quanto osservato nei soggetti che hanno ricevuto il placebo (p<0,0001; Tabelle 4, 5 e 6). Le riduzioni di HbA1c rilevate alla
Settimana 24 permanevano negli studi sulla terapia di associazione (glimepiride e insulina) in base ai dati alla settimana 48 (glimepiride) e fino
alla settimana 104 (insulina). Alla settimana 48, quando aggiunto a sitagliptin (con o senza metformina), le variazioni medie aggiustate rispetto
al basale per dapagliflozin 10 mg e per il placebo erano rispettivamente
–0,30% e 0,38%. Secondo lo studio sulla terapia aggiuntiva a metformina, le riduzioni di HbA1c si sono mantenute fino alla Settimana 102 (variazione media aggiustata dal basale, pari rispettivamente a –0,78% e
0,02% per 10 mg e placebo). Alla settimana 104 per insulina (con o senza l’associazione di ipoglicemizzanti orali), le riduzioni medie di HbA1c
rispetto al basale erano –0,71% e –0,06% rispettivamente per dapagliflozin 10 mg e placebo. Alle settimane 48 e 104 la dose di insulina è
rimasta stabile rispetto al basale in soggetti trattati con dapagliflozin 10
mg ad una dose media di 76 UI/die. Nel gruppo con placebo c’era un
incremento medio dal basale rispettivamente di 10,5 UI/die e 18,3 UI/
die (media della dose media di 84 e 92 UI/die) alle settimane 48 e 104.
La percentuale di soggetti presenti nello studio alla settimana 104 era
del 72,4% per il gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg e del 54,8%
per il gruppo placebo.
Tabella 4. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa) degli studi clinici di dapagliflozin controllati con placebo in terapia di associazione
con metformina o sitagliptin (con o senza metformina)
Terapia di associazione aggiuntiva
Metformina1
Nb
Dapagliflozin
10 mg
Placebo
Dapagliflozin
10 mg
Placebo
135
137
223
224
7,92
8,11
7,90
7,97
–0,84
–0,30
–0,45
0,04
HbA1c (%)
Basale (media)
Variazione
rispetto al
basalec
Differenza
rispetto al
placeboc
(IC 95%)
–0,54*
(–0,74; –0,34)
Soggetti (%)
che hanno
ottenuto:
HbA1c <7%
Aggiustato dal
basale
40,6**
25,9
86,28
87,74
91,02
89,23
–2,86
–0,89
–2,14
–0,26
Peso corporeo
(kg)
Basale (medio)
Variazione
rispetto al
basalec
Differenza
rispetto al
placeboc
(IC 95%)
–0,48*
(–0,62; –0,34)
–1,97*
(–2,63; –1,31)
–1,89*
(–2,37; –1,40)
Metformina≥1500 mg/die; 2sitagliptin 100 mg/die. a LOCF: Ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a
tale trattamento). b Tutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una
dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine. c Metodo dei minimi quadrati aggiustato dal basale. * Valore di p<0,0001
vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale. ** Valore di p<0,05 vs placebo
+ medicinale ipoglicemizzante orale.
1
Tabella 5. Risultati rilevati alla Settimana 24 in uno studio clinico controllato con placebo riguardante l’impiego di dapagliflozin in associazione con sulfanilurea (glimepiride) o metformina e una sulfanilurea
Terapia di associazione aggiuntiva
Sulfanilurea
(glimepiride1)
Na
Sulfanilurea
+ Metformina2
Dapagliflozin
10 mg
Placebo
Dapagliflozin
10 mg
Placebo
151
145
108
108
8,07
8,15
8,08
8,24
–0,82
–0,13
–0,86
–0,17
HbA1c (%)b
Basale (media)
Variazione
rispetto al
basalec
Differenza
rispetto al
placeboc
(IC 95%)
–0,68*
(–0,86; –0,51)
Soggetti (%)
che hanno
ottenuto:
HbA1c
<7%(LOCF)d
Aggiustato dal
basale
31,7*
−0,69*
(−0,89; −0,49)
13,0
31,8*
11,1
Peso corporeo
(kg)
(LOCF)d
Basale (medio)
Variazione
rispetto al
basalec
Differenza
rispetto al
placeboc
(IC 95%)
80,56
80,94
88,57
90,07
–2,26
–0,72
–2,65
–0,58
–1,54*
(–2,17; –0,92)
−2,07*
(−2,79; −1,35)
Glimepiride 4 mg/die. 2 Metformina (formulazioni a rilascio immediate o prolungato) ≥1500 mg/die più massima dose tollerata di sulfanilurea, che deve essere
almeno la metà della dose massima, per almeno 8 settimane prima dell’arruolamento. a Soggetti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 successiva al basale. b Colonne 1 e 2, HbA1c analizzato usando
LOCF (vedere nota d); Colonne 3 e 4, HbA1c analizzato usando LRM (vedere
nota e). c Metodo dei minimi quadrati aggiustato dal basale. d LOCF: Ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento). e LRM: Analisi longitudinali di misure ripetute. * Valore
di p<0,0001 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale.
1
Tabella 6. Risultati rilevati alla Settimana 24 (LOCFa) in uno studio clinico controllato con placebo riguardante l’impiego di dapagliflozin in
associazione con l’insulina (da sola o con farmaci ipoglicemizzanti orali)
Parametro
Nb
HbA1c (%)
Basale (media)
Variazione rispetto
al basalec
Differenza rispetto
al placeboc
(IC 95%)
Peso corporeo (kg)
Basale (medio)
Variazione rispetto
al basalec
Differenza rispetto
al placeboc
(IC 95%)
Dose giornaliera
media di insulina (UI)1
Basale (media)
Variazione rispetto
al basalec
Differenza rispetto
al placeboc
(IC 95%)
Soggetti con riduzione
della dose giornaliera
media di insulina
almeno del 10% (%)
Dapagliflozin 10 mg
+ insulina ± farmaci
ipoglicemizzanti orali2
Placebo
+ insulina ± farmaci
ipoglicemizzanti
orali2
194
193
8,58
8,46
–0,90
–0,30
–0,60*
(–0,74; –0,45)
94,63
94,21
–1,67
0,02
–1,68*
(–2,19; –1,18)
77,96
73,96
–1,16
5,08
–6,23*
(–8,84; –3,63)
19,7**
11,0
LOCF: Ultima osservazione portata avanti (prima o alla data del primo incremento della dose di insulina mediante titolazione, se necessario). b Tutti
i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale
in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco.
c
Metodo dei minimi quadrati aggiustato dal basale e la presenza di un medicinale ipoglicemizzante orale. * Valore di p<0,0001 vs placebo + insulina ±
medicinale ipoglicemizzante orale. ** Valore di p<0,05 vs placebo + insulina ±
medicinale ipoglicemizzante orale. 1 L’aumento dei regimi di dosaggio mediante titolazione dell’insulina (fra cui insulina a breve durata d’azione, intermedia e basale) era consentito soltanto se i soggetti erano conformi ai criteri
predefiniti per la glicemia a digiuno (FPG). 2 Il 50% dei soggetti era sottoposto
alla monoterapia con insulina alla visita basale; il 50% assumeva 1 o 2 farmaci
ipoglicemizzanti orali in aggiunta all’insulina: di quest’ultimo gruppo, l’80%
dei soggetti era con metformina da sola, il 12% era in terapia con metformina
+ sulfanilurea e la percentuale restante dei soggetti assumeva altri farmaci
ipoglicemizzanti orali.
a
Glicemia a digiuno. Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come monoterapia o come terapia aggiuntiva a metformina, glimepiride, metformina e una sulfanilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha prodotto riduzioni statisticamente significative della glicemia a
digiuno (da –1,90 a –1,20 mmol/l [da –34,2 a –21,7 mg/dl]) rispetto al
placebo (da –0,33 a 0,21 mmol/l [da –6,0 a 3,8 mg/dl]). Questo effetto
è stato osservato alla Settimana 1 di trattamento ed è persistito negli
studi di estensione alla Settimana 104. Glicemia postprandiale. Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia di associazione aggiuntiva
a glimepiride ha prodotto alla Settimana 24 riduzioni statisticamente
significative della glicemia postprandiale misurata a distanza di 2 ore,
che sono persistite fino alla Settimana 48. Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia di associazione aggiuntiva a sitagliptin (con
o senza metformina) ha prodotto alla settimana 24 riduzioni della glicemia postprandiale misurata a distanza di 2 ore, che sono persistite fino
alla Settimana 48. Peso corporeo. Dapagliflozin 10 mg come terapia di
associazione aggiuntiva a metformina, glimepiride, metformina e una
sulfanilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha prodotto una diminuzione statisticamente significativa del peso corporeo alla
Settimana 24 (p<0,0001, Tabelle 4 e 5). Questi effetti erano persistenti
negli studi clinici a lungo termine. A 48 settimane la differenza per dapagliflozin in associazione a sitagliptin (con o senza metformina) rispetto al placebo era –2,22 kg. A 102 settimane la differenza per dapagliflozin in associazione a metformina rispetto al placebo, o in associazione
a insulina rispetto al placebo era rispettivamente di –2,14 e –2,88 kg.
Come terapia aggiuntiva a metformina in uno studio di non inferiorità
con controllo attivo, dapagliflozin ha prodotto una diminuzione statisticamente significativa del peso corporeo rispetto a glipizide di –4,65 kg
alla settimana 52 (p<0,0001, Tabella 3) che persisteva alle settimane 104
e 208 (–5,06 kg e –4,38kg, rispettivamente). Uno studio clinico a 24 settimane in 182 soggetti diabetici utilizzando l’assorbimetria a raggi X a
doppia energia (DXA) per valutare la composizione della massa corporea ha mostrato una riduzione con dapagliflozin 10 mg più metformina
in confronto al placebo più metformina, in relazione rispettivamente
al peso corporeo e alla massa grassa corporea, secondo quanto misurato mediante DXA, piuttosto che alla massa magra o alla perdita
di liquidi. Il trattamento con Forxiga più metformina ha prodotto una
riduzione numerica nel tessuto adiposo viscerale rispetto al placebo
più metformina in un sottostudio mediante risonanza magnetica per
immagini. Pressione sanguigna. In un’analisi combinata predefinita di
13 studi controllati con placebo, il trattamento con dapagliflozin 10 mg
ha prodotto una variazione dal basale della pressione arteriosa sistolica
di 3,7 mmHg e della pressione arteriosa diastolica di –1,8 mmHg vs –0,5
mmHg (pressione arteriosa sistolica) e –0,5 mmHg (pressione arteriosa
diastolica) per il gruppo con placebo alla Settimana 24. Riduzioni simili
sono state osservate fino alla Settimana 104. In due studi di 12 settimane controllati verso placebo, un totale di 1.062 pazienti con diabete
di tipo 2 non adeguatamente controllato e ipertensione (nonostante il
preesistente trattamento stabile con ACE-I o ARB in uno studio e ACE-I
o ARB più un altro trattamento antipertensivo nell’altro studio) sono
stati trattati con dapagliflozin 10 mg o placebo. Alla Settimana 12 in
entrambi gli studi, dapagliflozin 10 mg più un trattamento antidiabetico
usuale ha prodotto un miglioramento di HbA1c e ha ridotto la pressione
sanguigna sistolica corretta per il placebo in media di 3,1 e 4,3 mmHg,
rispettivamente. Sicurezza cardiovascolare. È stata condotta una metanalisi degli eventi cardiovascolari registrati nell’ambito del programma
clinico. Nel programma clinico, al basale il 34,4% dei soggetti aveva
un’anamnesi positiva per malattia cardiovascolare (esclusa l’ipertensione) e il 67,9% soffriva di ipertensione. Gli episodi cardiovascolari sono
stati valutati da un comitato indipendente di valutazione. L’endpoint
primario era il tempo trascorso fino alla comparsa del primo evento di
uno dei seguenti esiti: morte cardiovascolare, ictus, infarto miocardico
(IM) o ricovero ospedaliero per angina instabile. Sono stati registrati
episodi primari ad un tasso di 1,62% per paziente-anno nei soggetti
trattati con dapagliflozin e a 2,06% per paziente-anno nei soggetti sottoposti al trattamento con un farmaco di confronto. L’hazard ratio tra
dapagliflozin e il farmaco di confronto era di 0,79 (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 0,58, 1,07), che ha indicato che in questa analisi il trattamento con Forxiga non è stato associato ad un aumento del rischio
cardiovascolare nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Morte cardiovascolare, IM e ictus sono stati osservati con un hazard ratio di 0,77 (IC
95%: 0,54, 1,10). Pazienti con compromissione renale. Compromissione
renale moderata (eGFR da ≥30 a <60 ml/min/1,73 m2). L’efficacia di
dapagliflozin è stata valutata anche separatamente nell’ambito di uno
studio dedicato condotto in soggetti diabetici con compromissione
renale moderata (252 soggetti con un valore medio di eGFR di 45 ml/
min/1,73 m2). La variazione media di HbA1c dal basale alla settimana 24 è stata di –0,44% e –0,33% per dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Pazienti con HbA1c al basale ≥9%. In un’analisi
predefinita di soggetti con HbA1c al basale ≥9,0% il trattamento con
dapagliflozin 10 mg come monoterapia ha portato a riduzioni statisticamente significative di HbA1c alla Settimana 24 in monoterapia (variazione media aggiustata dal basale: –2,04% e 0,19% per dapagliflozin
10 mg e placebo, rispettivamente) e in associazione aggiuntiva alla
metformina (variazione media aggiustata dal basale: –1,32% e –0,53%
per dapagliflozin e placebo rispettivamente). Popolazione pediatrica.
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare
i risultati degli studi con dapagliflozin in uno o più sottogruppi della
popolazione pediatrica per il trattamento del diabete tipo 2 (vedere
paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).
5.2 Proprietà farmacocinetiche. Assorbimento. Dapagliflozin è assorbito in modo rapido ed efficace dopo somministrazione orale. Le
concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di dapagliflozin vengono
raggiunte generalmente entro 2 ore dalla somministrazione in condizioni di digiuno. La media geometrica dei valori di Cmax e AUCτ
di dapagliflozin allo stato stazionario, rilevati in seguito alla somministrazione in singola dose giornaliera di dapagliflozin 10 mg, sono
rispettivamente di 158 ng/ml e di 628 ng ora/ml. La biodisponibilità
orale assoluta di dapagliflozin in seguito alla somministrazione di una
dose di 10 mg è di 78%. La somministrazione in concomitanza con un
pasto ad alto contenuto di grassi ha ridotto la Cmax di dapagliflozin
fino ad un massimo del 50% e ha prolungato il Tmax di circa 1 ora, ma
non ha alterato l’AUC in confronto a quanto osservato in condizioni di
digiuno. Queste variazioni non sono considerate clinicamente significative. Pertanto, Forxiga può essere assunto in concomitanza o meno
dei pasti. Distribuzione. Dapagliflozin è legato alle proteine per circa
il 91%. Il legame con le proteine non è stato alterato in presenza di
vari stati di malattia (es. compromissione renale o epatica). Il volume
medio di distribuzione di dapagliflozin allo stato stazionario è risultato pari a 118 l. Biotrasformazione. Dapagliflozin viene ampiamente
metabolizzato, principalmente a dapagliflozin 3-O-glucuronide, che è
un metabolita inattivo. Dapagliflozin 3-O-glucuronide o gli altri metaboliti non contribuiscono a produrre gli effetti ipoglicemizzanti. La
formazione di dapagliflozin 3-O-glucuronide è mediata da UGT1A9,
un enzima presente nel fegato e nel rene, e il processo metabolico mediato da CYP rappresentava una via secondaria di clearance
nell’uomo. Eliminazione. L’emivita plasmatica terminale media (t1/2) di
dapagliflozin è stata di 12,9 ore in seguito alla somministrazione di una
dose orale singola di dapagliflozin 10 mg in soggetti sani. La clearance
sistemica media totale di dapagliflozin, somministrato per via endovenosa, era pari a 207 ml/min. Dapagliflozin e i relativi metaboliti sono
eliminati principalmente attraverso l’escrezione urinaria, con meno del
2% come dapagliflozin in forma immodificata. Dopo la somministrazione di una dose di [14C]-dapagliflozin 50 mg, è stato recuperato il
96%, il 75% nelle urine e il 21% nelle feci. Nelle feci, il 15% circa della
dose è stata escreta sotto forma di farmaco progenitore. Linearità.
L’esposizione a dapagliflozin è aumentata in modo proporzionale rispetto all’incremento della dose di dapagliflozin nell’intervallo di 0,1500 mg e il suo profilo farmacocinetico non è mutato nel tempo in
seguito a somministrazioni giornaliere ripetute fino a un massimo di
24 settimane. Popolazioni speciali. Compromissione renale. Allo stato
stazionario (20 mg di dapagliflozin somministrati una volta al giorno
per 7 giorni), i soggetti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione
renale lieve, moderata o grave (secondo quanto stabilito in base alla
clearance plasmatica dello ioexolo) evidenziavano esposizioni sistemiche medie a dapagliflozin rispettivamente del 32%, del 60% e più
dell’87%, rispetto a quelle dei pazienti con diabete mellito di tipo 2
e una funzione renale normale. L’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore allo stato stazionario è risultata altamente dipendente dalla funzione renale e nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 e una
funzione renale normale o compromissione renale lieve, moderata o
grave sono stati escreti rispettivamente 85, 52, 18 e 11 g di glucosio/
giorno. Non è noto l’impatto dell’emodialisi sull’esposizione a dapagliflozin. Compromissione epatica. Nei soggetti con compromissione
epatica lieve o moderata (classi Child-Pugh A e B), valori medi di Cmax e
AUC di dapagliflozin erano rispettivamente fino al 12% e 36% maggio-
ri, in confronto a quelli rilevati nei soggetti sani di controllo appaiati.
Queste differenze non sono state considerate clinicamente significative. Nei pazienti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh
C), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente
del 40% e del 67% superiori rispetto ai controlli sani appaiati. Pazienti
anziani (≥65 anni). Non si mostra alcun incremento clinicamente rilevante nell’esposizione in base unicamente all’età nei soggetti fino a 70
anni. Tuttavia, si può prevedere un aumento dell’esposizione dovuto
a una diminuzione della funzione renale correlata all’età. Non sono
disponibili dati sufficienti per poter trarre conclusioni in merito all’esposizione nei pazienti di età >70 anni. Popolazione pediatrica. Il profilo farmacocinetico non è stato studiato nei pazienti pediatrici. Sesso.
L’AUCss media di dapagliflozin nelle donne è stata stimata superiore
del 22% circa rispetto a quella rilevata negli uomini. Razza. Non sono
state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nelle esposizioni sistemiche tra i soggetti di Razza Bianca, Nera o Asiatica. Peso corporeo. È stato riscontrato che l’esposizione a dapagliflozin diminuisce
con l’aumentare del peso corporeo. Di conseguenza, i pazienti con un
peso corporeo ridotto possono avere talvolta un’esposizione aumentata e i soggetti con un peso corporeo elevato possono avere talvolta
un’esposizione ridotta. Tuttavia, le differenze relative all’esposizione
non sono state considerate clinicamente significative.
5.3 Dati preclinici di sicurezza. I dati preclinici non rivelano rischi
particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità. Dapagliflozin non induce tumori nei topi o nei ratti
a qualsiasi delle dosi valutate in studi di carcinogenicità a due anni.
Tossicità riproduttiva e dello sviluppo. La somministrazione diretta di
dapagliflozin in ratti giovani appena svezzati e l’esposizione indiretta
nel corso dell’ultima fase della gravidanza (periodi di tempo corrispondenti al secondo e al terzo trimestre di gravidanza rispetto allo sviluppo
renale nell’uomo) e durante l’allattamento sono associate ciascuna a
un aumento dell’incidenza e/o della gravità delle dilatazioni tubulari
e pelviche renali nella progenie. Nell’ambito di uno studio di tossicità
condotto su animali giovani, quando dapagliflozin è stato somministrato direttamente a ratti giovani a partire dal 21° giorno fino al 90° giorno
successivo alla nascita, sono state rilevate dilatazioni tubulari e pelviche renali a tutti i livelli di dose; le esposizioni dei cuccioli alla dose più
bassa testata erano ≥15 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Questi risultati sono stati associati ad incrementi dose-correlati
del peso del rene e all’ingrossamento macroscopico del rene rilevato
a tutti i dosaggi. Le dilatazioni della pelvi renale e tubulari, osservate
negli animali giovani, non sono completamente scomparse entro il periodo approssimativo di recupero pari a 1 mese. In uno studio isolato
sullo sviluppo prenatale e postnatale, alcune madri di ratti sono state
trattate a partire dal 6° giorno di gestazione fino al 21° giorno dopo
la nascita, mentre la progenie è stata esposta indirettamente in utero
e durante l’intero periodo di allattamento (è stato condotto uno studio satellite per valutare le esposizioni a dapagliflozin nel latte e nella
progenie). È stato osservato un aumento dell’incidenza o della gravità
della dilatazione della pelvi renale nella progenie adulta delle madri
trattate, benché soltanto alla dose massima testata (le esposizioni delle
madri associate e della progenie a dapagliflozin erano rispettivamente
1.415 volte e 137 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima
raccomandata). L’ulteriore tossicità inerente allo sviluppo era limitata
alle riduzioni dose-correlata del peso corporeo della progenie ed è stata osservata soltanto a dosaggi ≥15 mg/kg/die (associati ad esposizioni
della progenie che sono ≥29 volte i valori osservati nell’uomo alla dose
massima raccomandata). La tossicità nelle madri è risultata evidente
soltanto alla dose massima testata, ed era limitata a riduzioni transitorie del peso corporeo e del consumo di cibo alla somministrazione della dose. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per la tossicità
sullo sviluppo, alla dose minima testata, è associato a un’esposizione
sistemica materna multipla che è circa 19 volte il valore umano alla
dose massima raccomandata nell’uomo. In ulteriori studi sullo sviluppo
feto-embrionale condotti su ratti e conigli, dapagliflozin è stato somministrato ad intervalli coincidenti con le fasi più importanti dell’organogenesi in ogni specie. Non è stata osservata nei conigli alcuna forma di
tossicità nelle madri o nello sviluppo a qualsiasi dose testata; il dosaggio massimo testato è associato a un’esposizione sistemica multipla di
circa 1.191 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Nei ratti,
dapagliflozin non è risultato embrioletale né teratogeno ad esposizioni
fino a 1.441 volte la dose massima raccomandata nell’uomo.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti. Nucleo della compressa. Cellulosa microcristallina (E460i), Lattosio anidro, Crospovidone (E1201), Silicio
biossido (E551), Magnesio stearato (E470b). Film di rivestimento.
Alcool polivinilico (E1203), Titanio biossido (E171), Macrogol 3350,
Talco (E553b), Ferro ossido giallo (E172).
6.2 Incompatibilità. Non pertinente.
6.3 Periodo di validità. 3 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Questo farmaco
non richiede condizioni particolari di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore. Blister Alluminio/Alluminio.
Confezione da 14, 28 e 98 compresse rivestite con film in blister calendarizzati non perforati. Confezione da 30x1 e 90x1 compresse rivestite
con film in blister perforati per dose unitaria. È possibile che non tutte
le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento. Nessuna istruzione
particolare.
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE
IN COMMERCIO
EU/1/12/795/006 14 compresse rivestite con film
EU/1/12/795/007 28 compresse rivestite con film
EU/1/12/795/008 98 compresse rivestite con film
EU/1/12/795/009 30 x 1 (dose unitaria) compresse rivestite con film
EU/1/12/795/010 90 x 1 (dose unitaria) compresse rivestite con film
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
DELL’AUTORIZZAZIONE
12 novembre 2012
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
3 ottobre 2014
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE
IN COMMERCIO
AstraZeneca AB – SE-151 85 Södertälje – Svezia
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu
Forxiga 28 cpr riv 10 mg – Classe A (PT/PHT)
Prezzo al Pubblico € 53,30*
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti – Internista –
Endocrinologo – Geriatra (RRL).
Depositato presso AIFA in data 02/04/2015 – Cod. IT000509
* Prezzo al pubblico € 59,05 temporaneamente ridotto a € 53,30 come da Determinazione AIFA del 3 luglio 2006, Supplemento ordinario della G.U. n° 156
del 7 luglio 2006 e Legge n° 147 del 27 dicembre 2013, G.U. n° 302 del 27 dicembre 2013.
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Bibliografia
1. Wysham CH, et al. Mayo Clin Proc. 2015;90(3):356-65.
2. Buse JB, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(2):145-51.
3. LaRue S, Malloy J. J Diabetes Sci Technol. 2015 Mar 9. pii: 1932296815576186.
© AstraZeneca – Depositato presso AIFA in data 05/08/2015
Cod. IT002583 – Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto in allegato.