RECETTORI ad ATTIVITA’ TIROSINCHINASICA Recettori per le citochine Interleuchine, Fattori di crescita, Interferoni, Insulina, ecc. Bloccanti dei recettori Imatinib, erlotinib, gefitinib (bloccanti delle chinasi) Anticorpi monoclonali* Contro fattori di crescita, contro Ag cellulari, contro interleuchine, integrine, ecc. (bevacizumab, infliximab, natalizumab, rituximab, ustekinumab, trastuzumab, etanercept, ecc.) * Somministrabili per via e.v., in genere ottenuti con tecnica DNA ricombinante). Farmaci che interferiscono con le citochine formano complessi IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporina-ciclofillina A Tacrolimus-FKPB inibizione dell’attività fosfatasica della calcineurina inibizione attivazione del fattore di trascrizione inibizione migrazione nel nucleo inibizione della produzione IL2 Farmaci che interferiscono con le citochine formano complessi IMMUNOSOPPRESSORI Sirolimus / Everolimus – FKPB lega e inibisce attivazione mTOR inibizione varie chinasi inibizione della proliferazione linfociti T in risposta a IL2 Farmaci che interferiscono con le citochine Immunosoppressori Micofenolato (tramite metabolita attivo acido micofenolico) inosina monofosfato deidrogenasi sintesi de novo purine proliferazione linfociti T e B Farmaci che interferiscono con le citochine Immunosoppressori Azatioprina (antipurinico) diminuzione della proliferazione dei linfociti T e B Farmaci che interferiscono con le citochine Immunosoppressori Glicocorticoidi (azione antinfiammatoria, inibizione produzione citochine, ecc.) Antimetaboliti Immunosoppressori Azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina) sintesi de novo delle purine proliferazione linfociti T e B Leflunomide (profarmaco della malonitrilamide) * sintesi de novo delle pirimidine proliferazione linfociti T e B * Interferisce pure con i recettori per citochine e fattori di crescita Recettori intracellulari, agonisti ed antagonisti Tipo Sito Estrogenici nucleo estradiolo tamoxifene Androgenici nucleo testosterone ciproterone Progestinici citoplasma progesterone mefepristone Ormoni tiroidei nucleo tiroxina Vitamina D nucleo Acido retinoico nucleo Mineralcorticoidi citoplasma aldosterone Glicocorticoidi citoplasma cortisolo nucleo tiazolidinedioni PPAR Agonista Antagonista spironolattone Recettori intracellulari continua Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR)* Tipo a Sito nucleo (fegato, muscolo, grasso bruno) g Funzione nucleo (grasso bianco) 2 metabolismo lipidico e lipoproteico Ligando endogeno acidi grassi differenziazione acidi grassi cellulare, adipogenesi, funzione dell’insulina Agonista fibrati 1, tesaglitazar tiazolidinedioni 2 (rosiglitazone pioglitazone tesaglitazar) *tre isoforme (a,b,g) a diversa distribuzione cellulare; 1 >lipoproteinlipasi, < trigliceridi, > HDL; < FFA circolanti, < citochine infiammatorie, < insulino-resistenza, Diffusione semplice secondo gradiente di concentrazione ed elettrochimico Pompe e trasportatori Diffusione facilitata secondo gradiente di concentrazione mediante proteine trasportatrici Trasporto attivo contro gradiente con consumo di energia UNIPORTO SINPORTO ANTIPORTO Na+/K+ATPasi Ubiquitaria (a livello renale ed intestinale; distribuzione asimmetrica: membrana basale dell’epitelio) Funzione antiporto Bersaglio dei glicosidi cardioattivi Aldosterone (aumenta la trascrizione del gene che codifica per questa pompa a livello renale) Funzione Regola il contenuto di acqua e il trasporto dei soluti Mantiene i gradienti ionici Lega 3 ioni e ATP sul versante interno. La fosforilazione induce rotazione verso l’esterno ed espulsione del sodio che viene scambiato con 2 ioni potassio. La defosforilazione riporta la pompa nella posizione iniziale con recupero di potassio CA2+ATPasi • Membrana cellulare e reticolo sarcoplasmatico Funzione Estrusione di 1 ione calcio per 1 mole di ATP Trasporto di 1 ione calcio per 2 moli di ATP (sarcoplasma) Scambiatori Na+/CA2+ • E’ presente in tutti i tessuti eccitabili Funzione Scambia (in entrambe le direzioni) 3 ioni sodio con 1 di calcio modulando così la - liberazione di neurotrasmettitori - la contrazione del miocardio - il tono e la contrattilità dei vasi H+/K+ATPasi (pompa protonica gastrica) Membrana apicale cellule parietali (all’interno di strutture tubulovescicolari) Bersaglio dell’omeprazolo (blocco previo legame con i gruppi sulfidrilici della pompa) Funzione Responsabile della secrezione cida (lo stimolo secretorio comporta fusione degli organuli intracellulari e contatto con il potassio extracellulare) Scambia H+ con K+ e Cl- con HCO3 - (direzione internoesterno, regolata dal ciclo fosforilazione-defosforilazione). Antiporto Cl-/HCO3• Eritrociti Funzione Catalizza lo scambio di 1 ione cloro con uno bicarbonato - circolo sistemico: entra Cl- esce HCO3- circolo polmonare: entra HCO3- ed esce ClFondamentale per la eliminazione di CO2 prodotta dai tessuti che l’anidrasi carbonica * trasforma in HCO3- * Importanti sedi in cui opera l’anidrasi carbonica : eritrociti, rene (tubulo prossimale), occhio (corpo ciliare), cervello (plessi corioidei, glia), stomaco, pancreas. Cotrasporto Na+/K+/Cl- continua Presente in molte cellule Ghiandole esocrine (controllo del volume cellulare, della secrezione di liquidi e sali) Epitelio renale (tratto spesso dell’ansa: bilancio idrosalino) Funzione Ingresso di Na+, K+ e Cl- (contro gradiente chimico ed elettrico) sfruttando quello elettrochimico per Na+, creato dall’ATPasi Na+/ K+ attiva sul versante basolaterale (rapporto stechiometrico 1 K+:1 Na+:2 Cl-). Retrodiffusione nel tubulo dell’eccesso di K+ con conseguente riassorbimento di Ca++e Mg++. Bersaglio di Diuretici dell’ansa perdita di sodio, potassio, cloro, calcio e magnesio Cotrasporto Na+/ClEpitelio renale (tubulo contorto distale) Funzione Ingresso di ioni potassio e cloro E’ attiva una ATP asi Na+/K+ Manca la retrodiffusione di K+ e conseguente riassorbimento di Ca++e Mg++ (Ca++ viene riassorbito attraverso canali specifici e tramite scambiatore Na+/Ca++) Bersaglio di Tiazidici e clortalidone perdita di sodio e potassio P-glicoproteina • Espressa in zone normalmente deputate all’eliminazione di xenobiotici Membrana biliare degli epatociti Orletto a spazzola del tubulo renale prossimale Mucosa ileale e digiunale Midollare del surrene Funzione Trasporto di farmaci Responsabile (almeno in parte) della “multi drug resistance” (MRD) E’ inibita da amiodarone, atorvastatina, ciclosporina, chinidina, claritromicina, verapamile