Anemie emolitiche immuni
Anemie emolitiche isoimmuni
Definizione
Sono disordini dell’epoca neonatale, nei quali la riduzione
della vita media dei globuli rossi fetali o neonatali è dovuta
all’azione di anticorpi derivati dalla madre (o isoanticorpi)
Fisiopatologia
Durante la gravidanza (ma anche dopo amniocentesi, prelievo
di villi coriali, aborti, etc.), si verifica quasi sempre passaggio
di globuli rossi fetali nella circolazione materna, con
conseguente stimolazione del sistema immunitario a produrre
anticorpi contro antigeni differenti, ereditati dal padre e
presenti sulla membrana dei globuli rossi fetali.
Questi anticorpi, se di classe IgG, passano dalla madre al
feto, legandosi agli antigeni corrispondenti sulla superficie
dei globuli rossi.
Questi vengono così riconosciuti e fagocitati dai macrofagi,
soprattutto a livello splenico: si realizza così un quadro di
emolisi extravascolare.
Forme cliniche
Malattia Rh
È la forma più frequente e grave.
Essa è determinata da anticorpi diretti contro l’antigene D
del sistema Rh: in pratica si verifica in donne D (o Rh)
negative, con feti D (o Rh) positivi.
Il quadro clinico è dominato da:
• Anemia: nei casi gravi può determinare il quadro
clinico dell’idrope fetale
• Ittero: nei casi gravi può determinare il quadro clinico
del “Kernicterus”, o ittero nucleare, con danno
cerebrale severo
Incompatibilità AB0
È più rara; la malattia è limitata a madri di gruppo 0, i cui figli
sono di gruppo A o B.
A differenza della malattia Rh, essa può verificarsi con la stessa
frequenza nella prima, come nelle gravidanze successive.
In genere è più lieve da un punto di vista clinico.
Ciò è dovuto al fatto che:
1. i siti antigenici A e B sono molto meno numerosi sulla
membrana eritrocitaria fetale
2. molti di questi anticorpi sono di classe IgM e non sono
capaci pertanto di superare la placenta
3. siti antigenici A e B si ritrovano anche in altri tessuti e
secrezioni fetali
Forme rare
Molto meno frequenti sono le anemie emolitiche
isoimmuni conseguenti ad anticorpi diretti contro
antigeni del sistema Rh, diversi da D, o contro
antigeni dei sistemi Kell, Duff, Kidd e MNS.
Tra queste la più frequente e severa da un punto di
vista clinico è quella conseguente ad anticorpi antiKell: caratteristica è la bassa conta reticolocitaria
rispetto al grado dell’anemia.
Diagnosi
• caratteristica, all’osservazione dello striscio periferico, è
un’intensa eritroblastosi, nella malattia Rh, e una
sferocitosi marcata, nell’incompatibilità ABO
• positività del test di Coombs:
1. indiretto, per la ricerca di isoanticorpi, soprattutto
anti D, su siero materno
2. diretto, per la ricerca di isoanticorpi legati ai siti
antigenici della membrana dei globuli rossi fetali o
neonatali
Terapia
Si avvale di:
1. exsanguino-trasfusione
2. fototerapia
3. emotrasfusioni
Fondamentale, per la prevenzione, è la somministrazione di
anticorpi anti Rh alle donne Rh negative entro 72 ore dal parto di
un neonato Rh positivo.
È possibile in tal modo prevenire l’isoimmunizzazione materna, in
base ad un principio biologico generale, per il quale
l’immunizzazione attiva verso un antigene è prevenuta dalla
presenza di anticorpi passivi verso quell’antigene.
Anemie emolitiche autoimmuni
Sono caratterizzate da:
1. ridotta sopravvivenza eritrocitaria in vivo
2. presenza di anticorpi diretti contro determinanti antigenici dei
globuli rossi autologhi, rilevabili mediante positività del test di
Coombs diretto
Nella grande maggioranza dei casi queste anemie sono mediate da
autoanticorpi “caldi”, cioè anticorpi, che mostrano reattività
ottimale con i globuli rossi umani a 37°C.
Negli altri casi il processo morboso è dovuto ad autoanticorpi che
mostrano un’affinità maggiore per i globuli rossi a temperature
inferiori a 37°C (anticorpi freddi o crioglobuline).
A parte verrà considerata l’emoglobinuria parossistica a frigore.
Anemie emolitiche autoimmuni da
anticorpi “caldi”
Vengono classificate in:
a. forme idiopatiche o primarie
b. forme secondarie ad altro processo morboso (es.
linfomi, CLL, connettiviti, infezioni, etc.)
Tutte le età possono essere colpite. L’incidenza maggiore
è nei soggetti anziani.
Nei bambini l’esordio è per lo più acuto; prevalgono le
forme idiopatiche e la prognosi è migliore.
Fisiopatologia
Il meccanismo patogenetico fondamentale è quello
dell’emolisi extravascolare:
• i globuli rossi, ricoperti da anticorpi di classe IgG e/o
complemento, vengono fagocitati, soprattutto a livello
splenico, dai macrofagi tessutali, i quali possiedono
recettori di superficie sia per il frammento Fc delle
immunoglobuline, sia per le frazioni complementari C3 e
C4
• più rara è l’emolisi intravascolare, con emoglobinemia,
per emolisi diretta in circolo, mediata dal complemento.
Quadro clinico e laboratoristico
L’inizio è per lo più insidioso.
Sono presenti i segni e i sintomi dello stato anemico
e, nelle forme secondarie, della malattia di base.
Da un punto di vista laboratoristico, saranno positivi
tutti gli esami miranti a valutare l’emolisi.
Caratteristica è l’intensa sferocitosi all’osservazione
dello striscio periferico.
Può raramente essere associata una severa
trombocitopenia immune (sindrome di Evans).
Diagnosi
La diagnosi si avvale della positività del test di
Coombs diretto, che consente di dimostrare la
presenza di anticorpi e/o complemento adesi ai
globuli rossi.
È possibile ricercare la presenza di anticorpi liberi
nel siero, mediante il test di Coombs indiretto.
È possibile inoltre studiare le caratteristiche di questi
anticorpi: essi sono in genere diretti contro
determinanti antigenici “pubblici”, cioè presenti su
tutti i globuli rossi, in particolare del sistema Rh.
Terapia
• nei casi severi emotrasfusioni, con sangue “meno
incompatibile”
• prednisone
• splenectomia, nei casi non responsivi
• nelle forme refrattarie sono state utilizzate le IVIg
endovena,
immunosoppressori
(ciclosporina,
azatioprina,
ciclofosfamide)
e,
del
tutto
recentemente, l’anticorpo monoclonale anti-CD20
(Rituximab)
Anemie emolitiche correlate a
crioglobuline
L’elemento caratterizzante è la presenza di anticorpi o
agglutinine fredde, in genere IgM, che aderiscono alla
membrana dei globuli rossi, a temperature inferiori a
37°C, diretti per lo più contro gli antigeni oligosaccaridici
(I o i).
Anche queste forme vengono classificate in:
- idiopatiche o primarie
- secondarie ed altre malattie (in genere processi
linfoproliferativi cronici)
Nei bambini la malattia ha per lo più un decorso
acuto, autolimitante, in genere associato ad infezioni
da Mycoplasma pneumoniae o a mononucleosi
infettiva.
Negli adulti la malattia ha in genere un decorso
cronico; per la presenza di una agglutinina fredda
IgM monoclonale può essere considerata una forma
speciale di gammopatia monoclonale, che col tempo
può evolvere in un vero e proprio processo
linfoproliferativo.
L’emolisi avviene per lo più con meccanismo
extravascolare, e, solo più raramente, intravascolare
con emoglobinemia e emoglobinuria.
L’aggregazione dei globuli rossi nei vasi superficiali
delle estremità, con il conseguente ostacolo alla
circolazione ematica, è responsabile di un altro
sintomo importante, e cioè l’acrocianosi.
La diagnosi si avvale della positività del test di Coombs
diretto; vanno utilizzati reagenti anticomplementari,
poiché le agglutinine fredde si dissociano facilmente dai
globuli rossi.
Terapia:
• i pazienti vanno tenuti al caldo
• emotrasfusioni, in casi severi
• clorambucil o ciclofosfamide (inefficace il
prednisone)
• recentemente Rituximab
Emoglobinuria parossitica “a frigore”
È caratterizzata da crisi ricorrenti di emoglobinuria,
scatenate dal freddo.
Frequente nei bambini in corso di infezioni virali, è
piùttosto rara negli adulti.
Fisiopatologia
Responsabile delle crisi è un anticorpo, l’emolisina
bifasica di Donath-Landsteiner: è una IgG, con
specificità anti-P che si lega ai globuli rossi, a
temperature < 4°C, per provocarne poi la lisi a 37°C.
L’emolisi è intravascolare con emoglobinemia e
emoglobinuria.
La diagnosi si basa sulla dimostrazione sierologica
dell’emolisina: si mette a contatto il siero del paziente
con globuli rossi compatibili, a 0°C, per 30 minuti, in
presenza di complemento; successivamente la miscela
viene portata a 37°C e si osserva la presenza o meno di
emolisi.
Anemie emolitiche da cause fisiche,
chimiche, biologiche
Piombo
L’intossicazione da piombo provoca anemia, in
genere lieve negli adulti, più severa nei bambini.
Caratteristica è la punteggiatura basofila dei
globuli rossi.
L’anemia dipende solo in parte da una
condizione di emolisi, molto di più da
un’alterata sintesi dell’eme.
Rame
L’anemia emolitica può essere sintomo di
esordio della malattia di Wilson.
La patogenesi viene attribuita all’ossidazione
del glutatione ridotto, dell’emoglobina e
NADPH e alla inibizione del G-6-PD, da parte
dei livelli elevati di rame.
Anemia emolitica da protesi vascolare
I portatori di protesi valvolari cardiache possono
presentare i segni e i sintomi di un’anemia emolitica.
Questa è dovuta al danno meccanico e alla
frammentazione dei globuli rossi, che si scontrano ad
elevata velocità su una superficie estranea.
In genere questi pazienti presentano solo i segni di
una emolisi compensata.
Caratteristica è la presenza , all’osservazione dello
striscio periferico, di globuli rossi triangolari, ad
elmetto, o variamente frammentati.