Le Anemie Emolitiche
Mauro Girotto
SC Medicina Trasfusionale ed Ematologia
ASL 9 Ivrea
Torino 2007
Le Anemie Emolitiche
Gruppo eterogeneo di
patologie caratterizzate da
una ridotta sopravvivenza dei
globuli rossi con una
insufficiente risposta
midollare nella produzione di
eritrociti.
Le Anemie Emolitiche Congenite
•Emoglobinopatie
–
–
–
Talassemie
Anemia falciforme
Altre emoglobinopatie
•
•
•
•
Hb
Hb
Hb
Hb
C
D
E
instabili
•Anomalie delle membrana o del citoscheletro
–
–
–
–
Sferocitosi
Ellissocitosi
Altre anomalie congenite
Sindrome emolitica da Rh Null
–
–
–
–
Favismo
Piruvato kinasi
Alterazioni di enzimi della glicolisi
Carenza di pirimidina-5’-nucleosidasi
•Anemie da carenze enzimatiche
Le Anemie Emolitiche Acquisite
•Anemie emolitiche immunomediate
–
–
–
Anemie da autoanticorpi caldi
Anemie da autoanticorpi freddi
Anemie emolitiche da farmaci
–
Microangiopatie
–
–
–
–
Vasculiti
Protesi valvolare
Stenosi aortica
Anemia emolitica da esercizio fisico
–
–
da batteri
da parassiti
•Emoglobinuria parossistica notturna
•Anemie emolitiche da frammentazione
• TTP
• Tumori
•Anemie da agenti fisici o chimici
•Anemie emolitiche infettive
Epidemiologia delle AEA
•
•
•
•
L’incidenza di AEA è stimata 1 caso
80.000/anno
Il 70% sono AEA da autoanticorpi
caldi
Circa la metà dei casi è costituita da
forme secondarie
Colpisce più frequentemente le donne
(rapporto uomo/donna 1:1.5)
Meccanismi dell’emolisi
• emolisi intravascolare
da anticorpi IgM con attivazione del C’
• emolisi extravascolare epatica
da anticorpi IgM con attivazione parziale
del C’. Emolisi nel SRE del fegato dove il
flusso ematico è 6 volte superiore a quello
splenico
• emolisi extravascolare splenica
da anticorpi IgG con scarsa attivazione
del C’. I GR vengono intrappolati nei
sinusoidi e rimossi dai macrofagi mediante
il recettore per il frammento Fc.
Recettori Fcγ
• I FcγR sono responsabili della endocitosi,
fagocitosi, liberazione di granuli, liberazione
di mediatori, dell’attivazione cellulare della
citotossicità.
• FcγRI viene up-regolato da INFγ, TNFα, GCSF,
• Infezioni virali, terapia con G-CSF con una
up-regulazione di FcγRI possono facilitare la
comparsa o aggravare una AEA
• I recettori Fcγ possono trasmettere segnali
attivatori (ITAM) o segnali inibitori (ITIM)
Recettori Fcγ
FcγRI
FcγRIIa
FcγRIIb
D2
FcγRIIIa
FcγRIIIb
D1
PI An
ITIM
ITAM
ITAM – Immunoreceptor Tyrosine Activation Motis
ITIM – Immunoreceptor Tyrosine Inibitory Motis
Recettori Fcγ
SRC
SRC
P
IP3
P
SYK
P
P
SYK
PLC
Ca++
SYK
Ca++
Meccanismi dell’emolisi
Attivazione
complemento
ed emolisi
fagocitosi
frammentazione
ADCC
Eziologia
A. Forme primitive
B. Forme secondarie ad altre patologie:
Malattie linfoproliferative
(LNH, MH, MW, LLC, MM)
Collagenopatie (LES, AR, CM)
Neoplasie
Malattie infettive (CMV, EBV,
Parotite, Epatite virale, Parvovirus)
Trapianto allogenico
C. Forme secondarie all'uso di farmaci
Sintomi
Ittero, astenia, urine scure o
francamente ematiche, di feci
ipercromiche, epatosplenomegalia,
cefalea, febbre.
Si ha una estrema variabilità dei
sintomi e della loro associazione
(più marcati nelle forme ad
andamento acuto).
Forme cliniche di AEA
• Sindromi emolitiche a decorso acuto
• Sindromi emolitiche a decorso
cronico
• Emoglobinuria parossistica a frigore
(tipo Donath Landsteiner)
AEA da autoanticorpi caldi
• Definizione etiologica
• Idiopatica o generalmente secondaria a
infezione virale (Micoplasma, EBV…) o a
somministrazione
di
farmaci
(α
α
Metildopa).
• Clinica
• Acuta: grave e improvvisa anemizzazione,
dolore lombare, febbre, astenia intensa,
ittero, urine scure, epatospenomegalia
• Cronica: quadro clinico subdolo con
riacutizzazioni che si manifestano come le
forme acute. Emolisi cronica, calcolosi
bilirubinica, possibili crisi aplastiche da
esaurimento midollare
• Laboratorio
• DAT positivo IgG e/o C’
AEA da autoanticorpi freddi
• Spesso è idiopatica (soggetti anziani maschi)
• IgM policlonali o monoclonali
• Concomitante malattie linfoproliferative
• L’intensità dell’emolisi è in relazione alla
perfrigerazione
• stagionalità dei sintomi
• si manifesta anche una cianosi delle parti
distali (dita, naso, lobi delle orecchie)
• se prolungata esposizione al freddo si può
avere necrosi
• Laboratorio
•
•
•
•
L’agglutinazione in provetta (prelievi a caldo)
DAT positivo C’
Specificità Anti-I o Anti-i
Titolo elevato (1/1000 – 1/250.000)
AEA Parossistica a Frigore
Emoglobinuria parossistica a frigore
• AEA acuta in soggetti giovani
• spesso associata a sifilide terziaria o infezioni
virali da CMV, Varicella, Parotite, Rosolia
• IgG che si legano a basse
temperature con attivazione del C’
quando i GR circolano negli organi
interni
• Brividi, malessere generale, dolori addominali
violenti, febbre, urine rosse o scure (assente
l’emosideruria presente invece nella PNH)
• Laboratorio
• DAT positivo C’ e raramente anche per IgG
• Test di Donath Landsteiner
• Specificità anti-P
Test di laboratorio alterati
• Emocromo
• Anemia
• Macrocitosi e/o sferocitosi
• Acantocitosi
• Leucocitosi nelle forme acute
• Reticolociti • Bilirubina totale e indiretta • LDH • Aptoglobulina Test immunoematologici
Test di Coombs diretto
•
•
•
•
AEA da Ac. Caldi
AEA da Ac. Freddi
AEA da farmaci
Emog. a frigore
IgG (e C3d)
C3d (e/o IgM)
C3d (e/o IgG)
C3d (e/o IgG)
Test immunoematologici
• AEA da Ac. Caldi
Eluizione
Identificazione specificità
• AEA da Ac. Freddi
Titolo
Identificazione specificità
• AEA da farmaci
Test con GR trattati con il farmaco
• Emog. a frigore
Test di Donath Landsteiner
AEA da auto anticorpi caldi
• IgG policlonali (IgG1, IgG3,
raramente IgG2 e IgG4)
•
•
•
•
IgG
IgG e C’
C’
DAT negativo
≈60%
≈30%
≈10%
≈2%
• Optimum termico a +37°C
• Specificità antigenica
frequentemente diretta verso
strutture del sistema Rh
• Emolisi extravascolare
Specificità degli autoanticorpi
• Frequenti:
Band 3
strutture del sistema Rh
Auto anticorpi
ccDEE
D--
Rhnull
Anti-e
(Rh5)
+
-
-
-
Anti-nl
(Rh18)
+
+
-
-
Anti-pdl
(Rh17)
+
+
+
-
Anti-dl
(Rh29)
+
+
+
+
+
+
+
+
Anti-Band 3
• Rare:
•
•
•
•
ccee
anti-U
Anti-LW
Anti-Ena
Anti-Ge
Anemie Emolitiche da Farmaci
Meccanismo d'azione
1.Farmaci che inducono la formazione
di auto anticorpi
2.Farmaci
che
si
legano
alla
membrana dei GR e stimolano la
produzione di anticorpi come apteni
3.Immunocomplessi Ig-Farmaco
4.Farmaci
che
determinano
un
assorbimento non immunologico di
anticorpi
Meccanismo d'azione dei farmaci
1. Farmaci che inducono la
formazione di auto anticorpi
(α
α Metildopa)
• Interferisce con la funzionalità
dei T-suppressor
con iper
produzione di autoanticorpi da
parte dei linfociti B
• Gli anticorpi eluiti riconoscono
antigeni sui GR test
• Pazienti trattati con analoghi
purinici (Fludarabina, Cladribina).
In alcune casistiche sviluppano
una AEA nel 20-30% dei casi.
AEA da farmaci:
induzione di anticorpi
Meccanismo d'azione dei farmaci
2. Farmaci che si legano alla
membrana dei GR e stimolano
la produzione di anticorpi
come apteni (es. penicillina)
• Gli anticorpi anti farmaco si legano
ai GR, attivano il C’ e provocano
l’emolisi
• Gli anticorpi eluiti reagiscono solo
con GR trattati con il farmaco
AEA da farmaci:
Ac verso farmaci sui GR
Meccanismo d'azione dei farmaci
3. Immunocomplessi
IgFarmaco che si legano ai
GR a bassa affinità (es.
Chinidina e Fenacetina)
• Reazione da immunocomplessi
• Gli anticorpi eluiti
non
reagiscono con GR test
AEA da farmaci:
immunocomplessi
Meccanismo d'azione dei farmaci
4. Farmaci che determinano un
assorbimento non immunologico
di proteine plasmatiche e
anticorpi (es. Cefalotina, cisPlatino)
• Gli anticorpi eluiti non reagiscono
con GR test
AEA da farmaci:
Ac. adsorbiti sui GR
Terapia
• Corticosteroidi (down-regolazione del FcγRI)
• Ig ad alte dosi (risposta nel 40%)
• Anti-idiotipo
• Legame a bassa affinità delle IgG a FcγR attivano meccanismi
di down-regolazione
• Possibile presenza di IgG dimeriche attivano meccanismi di
down-regolazione
• Up-regolano FcγRIIb con attività ITIM che inibisce la
fagocitosi
• Aumenta la eliminazione delle IgG
• Immunosoppressori (Ciclofosfamide)
• Rituximab
• Altri farmaci: mofetil mycophenolate, Ciclosporina,
Danazolo
• Splenectomia
• Trattamento della malattia di base
• Sostituzione del farmaco responsabile
AEA e terapia trasfusionale
• AEA da auto anticorpi caldi
• Problemi nella determinazione Rh e altri fenotipi
• Eluire gli auto anticorpi per determinare Rh e
fenotipo
• Evitare le trasfusioni
• La vita media dei GR trasfusi è inferiore (in media
2-10 giorni) a quella dei GR autologhi
• L’attivazione del sistema immunitario stimola
maggiormente la formazione di alloanticorpi
• Le prove di compatibilità sono spesso positive e si
deve trasfondere unità non compatibili
• Possono verificarsi reazioni trasfusionali con
maggior frequenza
• AEA da autoanticorpi freddi
• Problemi nell’esecuzione del gruppo ABO e Rh
• Eseguire il test a +37°C
• Evitare le trasfusioni
• Eseguire le prove di compatibilità a +37°C
• Trasfondere solo se anemia grave e sintomatica
• Preriscaldare i GR durante la trasfusione