La terapia medica della malattia
diverticolare e nuove entità
nosografiche
Savona , 14 Giugno 2008
Definizione
• Diverticolosi del colon:
mera presenza di diverticoli in assenza di
sintomatologia
• Malattia diverticolare: quadro
sintomatologico associato alla presenza dei
diverticoli.
• Diverticolite: infiammazione acuta di uno o più
diverticoli ed espressione di malattia
diverticolare complicata
Epidemiologia: distribuzione per età
Età
71-80
61-70
51-60
41-50
Uomini
Donne
31-40
21-30
II-20
%
0-10
0
20
40
60
80
PREVALENZA E TASSO DI MORTALITA’
Popolazione Totale Europea
% individui con diverticoli
347 481 775
27,3%
tasso annuale di ricoveri per malattia diverticolare 209/100 000
incidenza annuale di perforazione colica per diverticoli 16/100 000
Tasso di mortalità di pts ricoverati per malattia diverticolare
Numero di morti per malattia diverticolare /anno
3%
23 605
Diverticular disease of the colon in Europe: epidemiology, impact on citizen healthand prevention
M. Delvaux. APT 2003; 18 (suppl, 3): 71-74.
CLINICA:
SINTOMI PIU’ FREQUENTI
™ Dolore/fastidio addominale intermittente
™ Meteorismo e flatulenza
™ Alvo irregolare (feci caprine e/o
diarrea/stipsi)
™ Nausea, malessere generale, tenesmo
™ Rettorragia minore
™ Sintomi urologici (disuria, stranguria)
™ Febbricola
L’80% dei pazienti con diverticoli rimane
asintomatico
Clinica
MALATTIA DIVERTICOLARE
DIVERTICOLOSI
Asintomatica
80%
DIVERTICOLITE
<5%
Microperforazione
Flogosi Locale
Macroperforazione
Ascesso
Fistola
Ostruzione
MALATTIA DIVERTICOLARE
Sintomatica
≅ 15%
Dolore
Perforazione
Emorragia
Come trattare ???
MALATTIA DIVERTICOLARE
™ Dieta ad alto contenuto di fibre e
antimeteorici
™ Antispastici
™ Antibiotici topici
™ Fermenti lattici ad alta concentrazione
™ 5-ASA
DIVERTICOLITE
Lieve (ospedalizzazione ?)
Dieta idrica
• Riposo a letto
• Antibiotico-tp. ampio spettro
(amox+ac clav/cipro+metron)
•
Grave (ospedalizzare !)
•
•
•
•
Aspirazione naso-gastrica
NPT
Bilancio idro-elettrolitico
Antibiotico-tp
(metro/gent/aztr/cefalo)
Ruolo delle fibre nella malattia
diverticolare
• Vecchia concezione :aumentato apporto di
fibre, normale motilità intestinale, aumento
della massa fecale.( Burkitt)
• Nuova concezione: fibre non assorbibili,
effetti prebiotici e probiotici, effetto
positivo sulla motilità, sull’ alvo, e benefici sul
colon (acidi grassi a corta catena).
Risultati della supplementazione di fibre nella
malattia diverticolare non complicata
Fiber
supplementation
Trial
Pts
(n)
Daily dose
Duration
Symptom
reduction
Painter 1974
Open
62
9
Bran 12-14g
Bran 6.7g
8 weeks
89%
< 0.02*§
Brodribb 1977
RCT
9
16
Placebo 0.6 g
methylcel 1 g
12 weeks
N.S *
<0.01 *
Hodgson 1977
RCT
11
Placebo bran 7 g
12 weeks
N.S *
40%
Ornstein et al
1981
RCT
56
Ipsagula husk 9 g
placebo 2.3 g
16 weeks
41%
45%
Leahy et al
1985
Open
31
25
High fibre diet > 25g
Free diet < 25 g
10 years
81% §
56%
• * = mean symptom score variation from baseline to the end of treatment
•§ = p<0.05
L. Petruzziello, G Costamagna, Review APT 2006, vol 23,; 1379-1391
Apporto raccomandato di frutta o vegetali:
20-35 g /die per gli adulti
Marlett J. Position of the American Dietetic
Association : healt implications of dietary
fiber. J am diet assoc 20021;102: 993-100
Quali fibre??
9 Fibre insolubili ⇒ lignina
⇒ cellulosa
9 Fibre solubili ⇒ pectine
⇒ gomme
⇒ mucillagini
9 Fibre miste ⇒ crusca
⇒ inulina
⇒fruttoligossaccaridi
Prebiotici
Cos’è un prebiotico?
“Ingredienti non digeribili che
stimolano la crescita e/o
l’attività di uno o più batteri
del colon favorendo il
benessere dell’ospite.”
Gibson and Roberfroid, 1995
Non tutte le fibre sono uguali
e
non tutte le fibre sono
prebiotiche.
M. Hill. The right fibre for the right disease.
ICSS -The Royal Society of Medicine1998 -
Azioni fisiologiche della fibra alimentare
Effetti fisiologici delle fibre insolubili
9 Grado di fermentabilità molto ridotto
9 Elevata proprietà igroscopica
9 Incremento della massa fecale
Effetti fisiologici delle fibre solubili
9 Grado di fermentabilità elevato
9 Fermentazione localizzata prevalentemente nel
cieco e nel colon destro
9 Incremento non significativo del volume fecale
per aumento della massa batterica
9 Rallentamento della velocità di
transito intestinale
Does ispaghula husk stimulate the
entire colon in diverticular disease?
• 7 pts con dolore
addominale
• 9 pazienti con
alterazioni dell’alvo
10 pazienti con
diverticoli del
colon sn
4 femmine
6 maschi
Ispaghula husk
7 g/die x 4 settimane
Risultati
5 /7 riduzione del dolore addominale
7/9 miglioramento dell’alvo
H A Thorburn et al. Gut, 1992, 33; 352-356
Risultati
P<0.05
P<0.05
P= NS
P= NS
Effetti della fibra ispaghula sui
tempi di transito intestinali
Effetti della fibra ispaghula
sulla pressione intracolica
The target
Ieri
“la parete”
Oggi
“il lume”
Probiotici
9 Che cos’è un probiotico ?
“Organismi vivi che,se ingeriti in
numero consistente, esercitano
effetti benefici sulla salute
indipendentemente
dall’alimentazione di base”
Schaafsma G, 1996
Integratore alimentare di
microrganismi vivi che
esercitano un effetto benefico
migliorando l’equilibrio
microbico intestinale”
Fuller - 1989
Quali probiotici
?????
Organismi con attività probiotica:
9 Lactobacilli
9 Bifidobacteria
9 Streptococci
Altri ceppi batterici:
9 Enterococchi
9 E. coli non patogeni
Organismi non batterici:
9 Yeasts (Saccharomyces boulardii)
Probiotici e malattia diverticolare.
Primo studio sull’utilizzo di probiotici nella malattia
sintomatica diverticolare non complicata
E. coli Non-patogeno
Strain Nissle (Mutaflor
cps)
Vs.
Antibiotico
dichlorchinolone
5 weeks
Probiotici mostrano un
periodo di remissione di
14,1 mesi (p = 0.001)
Fricu, Eur J Gastroenterol Hepatol 2003
EFFICACIA DIMOSTRATA DEI PROBIOTICI IN:
Post-diverticulitis stenoses of the colon
(Giaccari, 1993)
Uncomplicated acute colonic diverticulitis
(Cremonini, 2002)
La Rifaximina
A poorly Absorbed Antibiotic
La Rifaximina
Efficacia della rifaximina nel trattamento
della malattia diverticolare sintomatica non
complicata. Un trial multicentrico in
doppio-cieco con placebo.
Papi et al, APT 1995
La Rifaximina
Pz. con malattia
diverticolare non
complicata
Gruppo Rifaximina
84 pz
Gruppo Placebo
84 pz
Glucomannano 2gr/die
Rifaximina 400mg bid
per 7gg ogni mese
Placebo 2cp bid
per 7gg ogni mese
Follow-up trimestrale per 12 mesi
Papi et al, 1995
Score Globale
Gruppo Rifaximina
Gruppo Placebo
Global sym ptom score
8
7
6
5
4
3
p-<0,05
2
1
0
0
3 mesi
6 mesi
12 mesi
Papi et al, 1995
La Rifaximina
Rifaximina riduce i sintomi della
malattia diverticolare non complicata
acquisita del colon.
Latella et al, Int J colorectal Dis 2003
Disegno Studio
Score globale durante il follow-up
Rifaximina 400 mg
x 2 /die +
Glucomannano 4 g
x 7 giorni al mese
vs
Glucomannano
4 g/ die
Latella et al, Int J colorectal Dis 2003
La Rifaximina
Efficacia della somministrazione
ciclica a lungo termine della
Rifaximina della malattia diverticolare
non complicata acquisita del colon.
World J Gastroenterol 2007 14; 13(2): 264-269
Metodi
307 pazienti assegnati at random a: Rifaximina (400 mg x 2 / die x 7 gg
ogni mese) + supplementazione di fibre (almeno 20 gr/die) e sola
supplementazione di fibre
Risultati
La somministrazione ciclica di Rifaximina in aggiunta alla supplementazione di fibre con la
dieta è più efficace nel ridurre i sintomi e la frequenza delle complicanze rispetto alla sola
supplementazione di fibre.
Interazione tra Rifaximina e fibre in
pazienti con malattia diverticolare
Studio in
doppio cieco
Fibre (20 g/die) +
Rifaximina 1.2g/die per
15 giorni
Score sintomatico globale
64 pazienti con
malattia
diverticolare non
complicata
4.48
crossover
Fibre (20 g/die) + placebo
p=ns
7.12
6.00
Dopo 30
giorni
Rifaximina:
-Costipazione: p<0.02
- Dolore addominale: p<0.05
p<0.05
- Gonfiore: p<0.01
-Dyspepsia: p=ns
3.36
- Tenesmo: p=ns
2.24
1.12
Placebo: p =ns per tutti i sintomi
0.00
rifaximina+ fibre
Baseline
fibre+ placebo
Endpoint
D’Incà et al.Aliment Pharmacol Ther. 2007
Apr 1;25(7):771-9
9INFIAMMAZIONE DIVERTICOLARE
EssudatO, erItema, edema e tessuto di granulazione peridiverticolare
In a fragment from a
diverticular orifice, there is a
surface exudate of fibrin and
neutrophilis, with underlying
granulation tissue.
S.Ghorai, AJG, 2003, Vol.
98, N° 4.
Diverticular disease-associated segmental colitis
Lamps LW, Knapple WL.
Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Jan;5(1):27-31.
SPETTRO DI MALATTIA
Gatroenterite
eosinofila
Coliti microscopiche
Melanosis coli
Colite da catartici
IBS
M. diverticolare
Enteriti
infettive
Enterite attinica
Colite da
diversione
Ulcere solitarie
del retto
Pouchite
IBD
La Mesalazina
Trattamento a lungo termine con mesalazina e rifaximina Vs
rifaximina da sola per i pazienti con ricorrenti attacchi di
diverticolite acuta del colon
Gruppo Mesalazina + Rfx
109 pz
Pz. ricoverati per
diverticolite
Gruppo Rfx
109 pz
7gg di:
Rifaximina 400mg bid +
5-ASA 800mg tid
Rifaximina 400mg bid
A seguire….
Rifaximina 400mg bid + Mesalazina 800mg bid
7gg ogni mese
Rifaximina 400mg bid
7gg ogni mese
Follow-up trimestrale per 12 mesi + colonscopia a 3,6,12 mesi
Tursi et al., Dig Liv Dis 2002
Recidive di diverticoliti durante il follow-up
rifaximina+ mesalazina
rifaximina
20
15
%
10
P<0.01
5
Tursi et al., Dig Liv Dis 2002
12
°
m
es
e
se
9°
me
se
me
6°
me
3°
pr
e-
tr
at
ta
me
nt
o
se
0
MESALAZINA:SOMMINISTRAZIONE CONTINUA
VS CICLICA
40 PZ con recente
GRUPPO A:18 pz
mesalazina 1.6
g/die
Pazienti senza sintomi
attacco (<3 mesi) di
malattia diverticolare
non complicata
GRUPPO B: 16 pz
mesalazina 1.6 g/die
per 10 giorni al mese
* p<0.05
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
*
Gruppo A
Gruppo B
0
mesi
6
mesi
12
mesi
18
mesi
24
mesi
Tursi at al, Dig
Dis Sci. 2007
Mar; 52(3):
671-4.
EFFICACY OF MESALAZINE VERSUS RIFAXIMIN IN THE
TREATMENT OF SYMPTOMATIC DIVERTICULAR DISEASE
Gruppo M1: (42 pts)
mesalazina 400 mg bid
Gruppo R1: (41 pts)
rifaximina 200 mg bid
170 pazienti con diagnosi di malattia
diverticolare sintomatica non complicata
trattati per 10 giorni ogni mese
Gruppo M2:(42 pts)
mesalazina 800 mg bid
Follow-up: 3 mesi
Group R1
12
10
8
6
Group R1
P=ns
Group R2
Group M1
4
P<0.03
2
0
0 months
3 months
Group M2
Frequency of symptoms (%)
Global symptomatic score
Gruppo R2: (45 pts)
rifaximina 400 mg bid
Group R2
Group M1
Group M2
80
70
60
50
40
30
20
10
0
lower abdominal pain
tenesmus
diarrhoea
Di Mario, Franzè et al, Dig Dis Sci 50: 581-86; 2005
… A 12 MESI DI FOLLOW-UP
Group M1: (67 pts)
mesalazine 400 mg bid
Group R1: (66 pts)
rifaximin 200 mg bid
268 pazienti con diagnosi di malattia
diverticolare sintomatica non complicata
trattati per 10 giorni ogni mese
Group M2:(66 pts)
mesalazine 800 mg bid
Group R2: (69 pts)
Rifaximin 400 mg bid
Group R1
Group R2
Group M1
Group M2
50
45
rate of symptoms (%)
rate of symptoms (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Abdominal
lower pain
Tenesmus
Bloating
Diarrhoea
0
febbre
nausea
well-being
Dysuria
Bleeding
Di Mario, Franzè et al, Dig Dis Sci 2007; 52(11): 2934- 41
Global symptomatic score
Group R1
Group R2
Group M1
Group M2
12
10
8
6
4
2
0
baseline
T0
baseline
3 months
T1
3
months
7.78±4.4
9
T1 vs T0
6 months
T2
6
months
7.07±4.1
7
T2 vs T0
9 months
T3
9
months
6.89±3.4
9
T3 vs T0
12 months
T4
12month
s
8.18±4.4
3
T4 vs T0
Group R1
mean±SD
8.67±4.20
Group R2
mean±SD
9.46±4.69
6.49±4.1
6
P<0.000
1
6.72±6.3
2
P0.001
5.86±4.5
5
P<0.000
1
5.64±3.3
1
P<0.0001
Gruppo M1
mean±SD
10.18±5.05
6.4±4.12
P<0.000
1
4.87±3.4
1
P<0.000
1
3.77±2.8
9
P<0.000
1
3.67±1.9
1
P<0.0001
Gruppo M2
mean±SD
9.48±4.58
5.17±3.7
5
P<0.000
1
3.15±2.9
2
P<0.000
1
3.31±2.7
0
P<0.000
1
2.44±1.6
3
P<0.0001
P=NS
P=NS
P=NS
P=NS
Risultati
Global symptom score
rifaxim in group
m esalazine group
12
P=ns
10
8
P=0,02
P<0,001
P<0,001
P<0,0001
6
4
2
0
baseline
3 months
6 months
9 months
12 months
GSS-T0
Baseline
mean±SD
*P
T2 vs T0
GSS-T2
6 months
mean±SD
*P
T4 vs T0
GSS-T4
12 months
mean±SD
Rifaximin group
(Group R1 + R2)
9.08±4.46
P=0.001
6.88±5.40
P<0.0001
6.87±4.07
Mesalazine group
(Group M1 + M2)
9.82±4.81
P<0.0001
3.90±3.09
P<0.0001
3.00±1.86
QUALITY OF LIFE IN UNCOMPLICATED
DIVERTICULAR DISEASE: IS IT ANOTHER GOOD
REASON FOR THE TREATMENT?
95
85
75
65
55
45
PF
RP
BP
GH
VT
SF
RE
MH
diverticulosis group T0
diverticulosis group T1
Italian normative group
Comparato G, Franzè A, Di Mario F Dig Dis. 2007;25(3):252-9.
QUALITY OF LIFE IN UNCOMPLICATED DIVERTICULAR DISEASE:
IS IT ANOTHER GOOD REASON FOR THE TREATMENT?
Comparato G, Franzè A, Di Mario F Dig Dis. 2007;25(3):252-9.
80
75
70
65
60
55
50
45
PF
RP
BP
GH
rifaximin group
VT
SF
RE
MH
mesalazine group
90
85
80
75
70
65
60
55
PF
RP
BP
GH
rifaximin group
VT
SF
RE
MH
mesalazine group
Malassorbimento di lattosio in pazienti affetti da
malattia diverticolare non complicata
90 pts con malattia diverticolare
Lattulosio breath test e lattosio breath test all’arruolamento e dopo 8
settimane di trattamento.
OCTT (orocecal transit time)
SIBO
Malassorbimento di lattosio
Trattati ognuno con : Rifaximina 800mg/die + mesalazina 2.4 g /die per 10 gg seguito
da mesalazina 1.6 g per 8 settimane.
Risultati
OCTT ritardato in 67/90
Intolleranza al lattosio in 59/90
74.44%
65,55%
49/59 (71,74%)
affetti anche da
SIBO e ritardato
OCTT
Associazione tra malassorbimento di
lattosio e SIBO : p<0.001
3/59 (5,09%) con
ritardato OCTT
SIBO in 53/90
58.88%
7/59 (11,86%) senza
SIBO o ritardato
OCTT
Tursi et al . Dig Dis Sci 2006; 51:461-465
Dopo 8 settimane di trattamento
prima del trattamento
dopo trattamento
60
50
40
30
20
P<0.02
10
0
P<0.02
paz con LM
paz. Con
ritardato
OCTT
ML+ SIBO+
OCTT
normale
ritardato
OCTT
La maggior parte dei pazienti con malattia diverticolare non complicata ha un
malassorbimento di lattosio. Il trattamento della patologia colica porta ad una
riduzione dello stesso.
Tursi et al . Dig Dis Sci 2006; 51:461-465
SIBO
Mesalazina e probiotici
Mesalazina e/o Lactobacillus casei nella prevenzione delle ricorrenze di
malattia diverticolare sintomatica non complicata
90 pazienti con malattia diverticolare precedentemente trattati con
Rifaximina 800 mg / die
+
mesalazina 2,4 g / die
per 10 giorni
seguito
Mesalazina 1.6 g/ die
per 8 settimane
Assegnati at random a 3 trattamenti
Mesalazina 1.6 g / die
27 pts
Per 12 mesi
L. Casei DG 750 mg / die per
15 giorni al mese
29 pts
Mesalazina 1.6 g /die +
L. casei per 15 giorni al mese
29 pts
Tursi et al . J Clin Gastroenterol 2006; 40:312-316
Risultati
Gruppo Mesalazina:
Asintomatici
23/27
Gruppo Mesalazina +
L.casei
Asintomatici
23/29
76,7 %
sintomatici
Gruppo L. casei DG:
Asintomatici
29/29
100%
76,7 %
asintomatici
sintomatici
Sintomi indagati : 1) stipsi, 2)
diarrea, 3) dolore addominale,
4) rettorragia, 5) muco nelle
feci
score
asintomatici
sintomatici
asintomatici
0= assente
6-7 = moderato
1-2= molto lieve
8-10 = severo
3-5= lieve
Tursi et al . J Clin Gastroenterol 2006; 40:312-316
Triveneto Centers
From 2000
Interdisciplinary Group
for Ulcer Study
(founded 1987)
Parma
Efficacy of Mesalamine and the association of
Mesalamine and probiotics versus Rifaximin in the
treatment of Symptomatic Diverticular Disease
Curlo M. (1), Fanigliulo L. (1), Cavallaro L.G. (2), Altavilla N.(3), Aragona G.(4) Bacchin P. (5),
Comparato G. (4), Dal Bò N. (6), De Bastiani R. (5), Fedrizzi F. (7), Marcon V.(8), Marin R. (9),
Tafner G.(10), Franzè A. (2), Di Mario F. (1) and G.I.S.U ( Interdisciplinary group for ulcer disease)
(1) Section of Gastroenterology, Department of Clinical Sciences, University of Parma, Italy(2) Hospital of Parma,
Gastroenterology Unit;(3) Hospital of Albano Laziale, Gastroenterology Unit;(4) Hospital of Piacenza, Gastroenterology
Unit; (5) Hospital of Feltre, Gastroenterology Unit;(6) Hospital of Treviso, Gastroenterology Unit;
(7) Hospital of Mezzo Corona, Gastroenterology Unit; (8) Hospital of Agordo, Gastroenterology Unit;
(9) Hospital of Dolo, Gastroenterology Unit; (10) Hospital of Trento, Gastroenterology Unit.
Disegno dello studio
Gruppo R: (86 pz)
Rifaximina 400 mg bid
243 pazienti consecutivi con malattia
diverticolare sintomatica non complicata
TRATTATI PER 10 GIORNI AL MESE,
OGNI MESE
Gruppo M+L.casei DG: (82 pz)
Mesalazina 400 mg bid +
L. Casei DG 300 mg bid
Gruppo M: (75 pts)
Mesalazina 800 mg bid
Confronto tra terapie ad ogni step
Score Sintomatico Globale
Rifaximin
Mesalamine
Mesalamine+L.casei DG
10
8
6
4
2
0
T0
T1
T2
T3
vs Rifaximin
Kruskal-Wallis test for indipendents samples
T1
T2
T3
Mesalamine
P<0,05
P<0.05
P<0.05
Mesalamine+
L.casei
P<0,05
P<0,05
P<0,05
NOTES
CONCLUSIONI
9Prebiotici : ruolo della stipsi
9Probiotici: prevalenza della SIBO
9Rifaximina: quale
dosaggio ?
terapia combinata ?
9Mesalazina: terapia ciclica o continuativa ?
associazioni ?