Il razionale dello screening per
cancro del colon retto
Paolo Bruzzi
Dipartimento di Epidemiologia e Prevenzione
Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro
GENOVA
Argomenti
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Epidemiologia descrittiva
Fattori di rischio e prevenzione primaria
Ruolo dei fattori ereditari
Prospettive della prevenzione secondaria
(diagnosi precoce)
Epidemiologia Descrittiva
1° tumore maligno per frequenza e secondo come
causa di morte nei paesi occidentali
>36000 nuovi casi e ≈20.000 decessi ogni anno
in Italia
>220.000 nuovi casi e >110.000 decessi ogni
anno nell’Unione Europea
Nuovi casi di tumore: sedi più frequenti
Italia
Maschi
• Polmone
21%
Femmine
• Mammella
28%
• Colon-retto 12.6% • Colon-retto 13.0%
• Vescica
• Prostata
• Stomaco
10%
10%
7%
• Endometrio
• Stomaco
• Polmone
7%
6%
5%
GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide
Morti per tumore: sedi più frequenti
Italia
Femmine
Maschi
• Polmone
28%
• Mammella
17%
• Colon-retto 11.2% • Colon-retto 14.4%
• Prostata
• Stomaco
• Vescica
8%
7%
4%
• Polmone
• Stomaco
• Pancreas
8%
7%
6%
Frequenza del carcinoma colorettale per sede
Dati d’incidenza dei RT Italiani 1993-96
Epidemiologia descrittiva
• Area geografica (Razza?)
• Eta’
• Sesso
• Periodo
Area geografica e razza
Frequenza del carcinoma colorettale:
• enorme variabilita’ geografica
• nessun effetto della razza
– Stessa razza, incidenza diversa
– Modificazioni Temporali
– Studi sugli emigranti
Colorectal cancer worldwide
(asrw)
Incidence
Mortality
cases/100.000
cases/100.000
World
19.11
9.78
More developed areas
55.16
17.38
Less developed areas
7.29
5.75
GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide
Carcinoma colorettale (casi/100.000 ab. asr-w)
Incidenza
Mortalità
America Settentrionale
America Centrale
America Meridionale
40.58
9.49
15.62
15.93
4.85
7.96
Giappone
Hong Kong
Cina
43.15
35.03
13.04
17.63
15.25
7.18
Europa Orientale
Europa Settentrionale
Europa Occidentale
Europa Meridionale
30.88
34.70
42.07
32.87
18.12
18.43
20.12
16.42
Italia
35.27
16.44
GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide
Variazioni internazionali
nell’incidenza
Massimo
minimo
M/m
Maschi
Colon Hawaii: Japan. 37.2
The Gambia 0.7
53.1
Rectum Czech.,.
The Gambia 0.7
32.7
Algeria, Sétif 0.9
38.2
The Gambia 0.6
26.8
22.9
Femmine
Colon
Bermuda: Black
34.4
Rectum Israel: Born in Eur., 16.1
Eta’
L’incidenza aumenta in maniera
drammatica all’aumentare dell’eta’
Incidenza per eta’ e sesso (SEER USA)
casi/100.000 ab.
Carcinoma del colon e del retto
Incidenza per età e sesso in Liguria 93-96
400
350
300
250
200
150
100
50
0
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
fascia d'età
M-colon
M-retto
F-colon
F-retto
80
Mortalita’ per Eta’ e sesso
Mortalità per cancro colorettale
400
350
300
250
200
150
100
50
0
fascia d'età
80
+
70
75
60
65
50
55
40
45
maschi
femmine
30
35
20
25
casi/100.000
Italia 1998
Andamento Temporale
dell’Incidenza (USA)
Andamento temporale della
mortalita’ (USA)
Incidenza per ceppo razziale
Incidence SEER Data, US
Mortalita’ per sesso e razza
Sommario dei dati epidemiologici
• Malattia delle societa’ occidentali e dell’eta’
avanzata
• Incidenza stabile o in diminuzione
• Mortalita’ in diminuzione in alcuni gruppi
(razziali o sociali?)
• Variazione internazionale non attribuibile a
fattori genetici
Rischio Cumulativo di malattia da 0 a 74
anni:
Maschi =4-5% Femmine =3-4%
Una persona ogni 25 e’ destinata a
sviluppare carcinoma colorettale
entro i 75 anni !
Guarigioni: ≈ 50%
Carcinoma colorettale: malattia
dovuta all’ambiente
•
•
•
•
Variazioni geografiche e temporali
Variazioni negli emigranti
Fattori di rischio individuali
Esperimenti animali
Fattori di Rischio/Eziologici
• Eta’!
• Attivita’ Fisica
• Farmaci ?
• Fattori Dietetici
• Storia familiare
• Geni ?
Variazione nel mondo
dell’incidenza di cancro
• Polmone, vescica, testa-collo: fumo di sigaretta (&
alcool)
• Stomaco, esofago: Asia, Sud America (Dieta
‘Monotona’)
• Cervice uterina, (Fegato) : Paesi in via di sviluppo
(fattori infettivi e/igiene)
• Mammella, Ovaio, Colon e retto, Prostata,
Endometrio: Paesi Occidentali (dieta?)
• EMIGRANTI
Dieta e Carcinoma Colorettale
Fattori Sospettati:
Protezione
- Fibre
- Vitamine
- Micronutrienti-calcio, selenio
Aumento di rischio
- Grassi
- Proteine
- Calorie
}
}
Frutta,
Verdura,
Cereali non
raffinati
Carne,
grassi
animali
Dieta e carcinoma colorettale
• La dieta occidentale e’ responsabile di piu’ del 6570% del CCR nei paesi occidenatli
• E’ difficile riconoscere quali singoli fattori dietetici
sono responsabili di questo effetto
• Un pattern dietetico ‘prudente’ e’ ricco di frutta e
verdura e povero di carne, grassi, cibi ‘raffinati’ e
calorie
• I potenziali effetti preventivi si manifestano pero’
solo a lungo termine (decenni?)
• La stessa dieta prudente e’ utile nella prevenzione di
molte malattie tumorali e cardiovascolari
Carcinoma colorettale:
malattia dei geni
• Osservazioni su cellule cancerose
• Modelli di laboratorio
• Studi sui meccanismi
• Tumori ereditari
Rischio Familiare
1. Parenti di 1° o 2° grado affetti da
CCR
2. Famiglie a elevato rischio
EREDITARIO di Carcinoma
Colorettale
Rischio familiare di CCR
Common familial risk (15-20%)
Uno o più casi di tumore colorettale o di adenoma
con caratteristiche avanzate tra i consanguinei di
primo e/o secondo grado
- casualità
- condivisione di abitudini di vita
- mutazioni in geni non noti, frequenti e
a bassa penetranza
aumento del rischio di 2-3 volte di CCR
Sindromi ereditarie
• FAP
• HNPCC
•
•
•
•
S. di Turcot
S. di Muir-Torre
S. di Peutz-Jegers
Others
Sindromi ereditarie autosomiche dominanti
Poliposi Adenomatosa Familiare-FAP
e sue varianti: 1% dei CCR
CCR ereditario non poliposico - HNPCC
2-3% dei CCR
FAP – Poliposi Adenomatosa
Familiare (1% dei CRC)
• Malattia ereditaria dominante (rara)
• Dopo la puberta’, nel colon si sviluppano
progressivamente centinaia/migliaia di polipi
• Se non trattata con la colectomia, CCR nel 100%
dei casi prima dei 40(50) anni
• Secondi tumori in altre sedi
• Test genetico per scoprire i portatori della
mutazione nel gene APC
• Consulenza genetica
Ca. colorettale ereditario non poliposico
HNPCC (2-3% dei CCR)
CCR ad esordio precoce: età media 44 anni
Mutazioni nei geni del riparo del DNA
portatori di mutazione: 50-80% sviluppano CCR
consulenza genetica → Test genetico
Ambiente o geni?
Visione tradizionale
• Proportione del CRC dovuta all’ambiente o
all’ereditarieta’
inherited
familial ?
sporadic
Ambiente E Geni!
E
r
e
d
i
t
a
r
i
F
a
m
i
l
i
Environment
a
r
i Inheritance
Rischio di cancro attribuibile all’ambiente e
all’ereditarieta’
Prospettive offerte dalla genetica:
1. Identificazione dei rari individui a elevato
rischio ereditario di cancro: OK
2. Identificazione dei soggetti suscettibili ?!?
3. PREDIZIONE DEL RISCHIO
INDIVIDUALE ?!?
Distribution of susceptibility to a
specific cancer in the general
population
High
Low
Susceptibility
Predizione del rischio individuale
• Utile ?
• Desiderabile?
• Possibile?
Complessita’ delle interazioni geniambiente
Equazioni Non-lineari: esiti imprevedibili!
Genetica: conclusioni
La genetica non ci permette oggi di
identificare soggetti a rischio cosi’ basso di
CCR da non meritare ‘attenzione’ a scopo
preventivo
Storia naturale del ca. colorettale
La sequenza adenoma - carcinoma
La sequenza adenoma - carcinoma
Hill M. Lancet 1978
Adenoma Colorettale
•
•
•
•
Precursore quasi obbligato (>90%) del CRC
Epidemiologia e fattori di rischio ≈ CRC
Frequenza elevata (25% degli individui >60 anni)
Passaggio a CRC
- dimensioni, istologia (sede?)
• Problemi di diagnosi e classificazione
• Tempo per lo sviluppo di CRC
– Da un adenoma preesistente ?
– Dopo toilette del colon ?
Rischio di cancro in un adenoma non
rimosso
Probabilità di CCR
0,3
24%
0,25
0,2
0,15
8%
0,1
0,05
2.5%
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
anni di follow up
Stryker SJ, 1987
Caratteristiche degli adenomi e rischio di CCR
Sede: segmenti distali
Numero: ≥ 3
Caratteristiche istopatologiche:
adenomi avanzati
- diametro ≥ 10 mm
- istotipo: tubulo-villoso o villoso
- displasia: alto grado
Frequenza del carcinoma colorettale per sede
5.3%
2.4%
12.8%
7%
9.8%
7.2%
28.5%
26.9%
Dati d’incidenza dei RT Italiani 1993-96
La rimozione degli adenomi colorettali
riduce significativamente il rischio di
sviluppare carcinoma.
Cumulative Incidence of Colorectal Cancer in the
National Polyp Study Cohort
Winawer SJ. N Engl J Med 329:1977; 1993
In relazione alle caratteristiche biologiche e alla
storia naturale, il cancro del colon retto è uno
dei maggiori canditati a beneficiare di procedure
di diagnosi precoce/screening.
Diagnosi Precoce
Applicazione di test diagnostici in assenza di
sintomi
Scopi: Diagnosticare e rimuovere lesioni
precancerose e cancerose prima che diano
sintomi
Effetti: Riduzione della mortalita’ e
dell’incidenza
Razionale per lo screening per
CRC
• Elevata mortalita’
• Lunga storia naturale delle lesioni
precancerose (decenni) e cancerose precoci
• Diagnosticabilita’ delle fasi precoci
• Test diagnostici di media/alta accuratezza
ma di bassa accettabilita’
• Possibilita’ di INTERROMPERE la storia
naturale della malattia
Test di screening per CCR
A. Rettoscopia, CDC: Sconsigliati
B. Test per la ricerca del sangue occulto fecale
¾ Bassa performance, alta accettabilita: test annuale
C. Colonscopia totale/Rettosigmoidoscopia
¾ Altissima Perform. scarsa accettabilita’, costi
OGNI 10-15-20 ANNI?
D. Colonscopia virtuale
¾ Sperimentale: accettabilita’?
Frequenza del carcinoma colorettale per sede
>75%
Dati d’incidenza dei RT Italiani 1993-96
Storia naturale del c. colorettale
(senza terapia)
1000
Individui
250
Adenomi
50 carcinomi
colorettali
50 (100%)
decessi
Storia del c. colorettale
fino al 1950
(chirugia dei casi sintomatici)
1000
Individui
250
Adenomi
50 carcinomi
colorettali
Chirugia
40 (80%)
decessi
Storia del c. colorettale
fino al 1980 (CDC, rettoscopia,
Hemoccult, fibre ottiche)
Diagnosi
tempestiva
1000
Individui
250
Adenomi
50 carcinomi
colorettali
Chirugia
30 (60%)
decessi
Storia del c. colorettale
dopo il 1990 (chemioterapia)
Diagnosi
tempestiva
1000
Individui
250
Adenomi
50 carcinomi
colorettali
25 (50%)
decessi
Chirugia Chemioterapia
Scenario ideale nel c. colorettale
Diagnosi
Precoce
1000
Individui
250
Adenomi
0 carcinomi
colorettali
Chirugia
Rimozione endoscopica
0
decessi
Limiti della diagnosi precoce
•
•
•
•
Esami falsamente negativi
Neoplasie intercorrenti
Errori terapeutici
Danni iatrogeni (es. perforazioni)
• COSTI
• PARTECIPAZIONE DELLA
POPOLAZIONE
Storia possibile del c. colorettale
1000
Individui
Non idonei
RIFIUTI
Esame Diagnostico
Negativo
Adenoma
Falsi Negativi
Recidive
Cancro
Decessi per CCR
Storia possibile del c. colorettale
Diagnosi
Precoce
1000
Individui
250
Adenomi
20-30 carcinomi
colorettali
Chirugia
Rimozione endoscopica
<10
decessi
Chemioterapia
Scenario ipotetico
Situazione attuale in Italia
>36000 nuovi casi e >19.000 decessi
Situazione possibile
<20000 nuovi casi e <8000 decessi
ogni anno
Diagnosi precoce individuale vs
screening organizzato
Diagnosi precoce
Individuale
• Decisione del paziente
di eseguire un test
diagnostico specifico a
scopo preventivo
• COSTI?
• GARANZIE?
Screening organizzato
• Programma preventivo
di sanita’ pubblica
• COSTI/BENEFICI!
• EFFICIENZA!
• GARANZIE!
• Protocolli rigidi ma
disumanizzati
Esempio: screening
mammografico
• Mammografia con due proiezioni eseguita
ogni 2 anni a partire dai 50 anni
• Convocazione individuale/appuntamento
• Esame eseguito da tecnici/lettura successiva
• Enfasi sulla riduzione dei falsi positivi
• Minima comunicazione con i partecipanti
Modello: vaccinazione
Probabilita’ cumulativa di un
individuo di 55 aa di morire per
qualsiasi causa o per CRC a varie eta’
70
Mort.
60
Mortalita' per CRC
50
Mortalita' per tutte le
altre cause
40
Cum.
30
%
20
10
0
55
60
65
70
75
80
85
Conseguenze
- Sul piano individuale, il CRC e’ una neoplasia
che tende a colpire in eta’ avanzata, con effetti
modesti sull’attesa di vita dei candidati allo
screening
- Di conseguenza la scelta individuale di
sottoporsi o meno a screening, e sul tipo di test
(inclusa la Total Colonoscopy) non puo’ che
essere interamente soggettiva e deve essere
rispettata e favorita - SULLA BASE DI
UN’INFORMAZIONE APPROFONDITA E
OBIETTIVA-
The best screening test for
colorectal cancer
– a personal choice . Woolf SH.
N Engl J Med 2000;343:1641-3.
Eccezioni
• Sindromi ereditarie
– Protocolli specifici
• Soggetti con precedente adenoma
– Follow-up colonoscopico
• Soggetti con storia di CRC in familiari 1°
– Anticipazione di 10 anni delle raccomandazioni